CC BY
29
II. ХИРУРГИЯ
УДК 615.21/26
ЛИМФОСТИМУЛИРУЮЩИЙ И ПРОТИВОЛИМФОСВЕРТЫВАЮЩИЙ ЭФФЕКТ МЕКСИДОЛА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Гусейнова Ш.М.
Азербайджанский медицинский университет, кафедра патологической физиологии, г. Баку
Ключевые слова
лимфа, свертываемость, сахарный диабет, лимфатический дренаж сердце, мексидол.
Keywords
lymph, coagulability, diabetes mellitus, lymphatic drainage of heart.
Аннотация
Целью настоящего исследования явилось изучение влияние мексидола на свертываемость лимфы и лимфатический дренаж сердце при аллоксановом диабете у кроликов. Опыты проводились под наркозом, на 27 кроликах, обоего пола, породы «Шиншилла». Результаты исследования показали, что введение мексидола (50 мг/кг) кроликам с моделью аллоксанового диабета способствовало весьма заметному снижению коагуляционного потенциала лимфы. Это выражалось в увеличении таких показателей свертываемости лимфы, как КВ, КфВ, АЧТВ, ПВ и ТВ, наиболее выражено на 25 сутки исследования, соответственно на 38,8%, 22,1%, 33,8%, 36,6% и на 52,9% (р<0,01-0,001). При этом значительно усиливалось лимфатический дренаж сердца, о чем свидетельствует заметное сокращение времени как I-, так и 11-*этапов выведения лимфотропного красителя из сердца. В этот период исследования возрастала и антикоагулянтная активность лимфы. В последующем, изученные показатели стремились к соответствующему исходному уровню, к 45 суткам исследования в основном нормализовались, а затем до конца исследования не подвергались к существенным изменениям, были в пределах нормы. Однако лимфатический дренаж сердце до конца исследования не нормализовался, времени как I-, так и 11-этапов выведения лимфотропного красителя из сердца были ниже соответствующего исходного значения (р<0,001). Сравнивая полученные данные с литературными, можно заключить, что действие мексидола связано с подавлением перекисного окисления липидов, так как продукты липопероксидации усиливают агрегаци-онные свойства форменных элементов и свертываемости крови и лимфы.
Эксперименталды кант диабет кезшде мексидолдыщ лимфаерштетш жэне лимфада^ кан уюына карсы эсер1
Гусейнова Ш.М.
Эзербайжан медицина университет!, патологиялык, физиология кафедрасы, Баку к,. Ацдатпа
Осы зерттеуд\н максаты уй кояндарынын аллоксанды диабетке шалдыккан кез\нде журект\ лимфалык дренаждауга жэне лимфанын кан уюына мексидолдын эсер\н зерделеу болып табылды. «Шиншилла» тукымыныц ек\жынысынын 27 уй коянында наркозбен сынамалар жург\з\лд\. Зерттеуд\н нэтижелер\ бойынша аллоксанды диабет.\ модел\ндег\ уй кояндарына мексидолды (50 мг/кг) енг\зу\нен лимфанын коагуляциялык элеует'1 айтарлыктай темендег\нд\г\н кврсетт\. КВ, КфВ, АЧТВ, ПВ жэне ТВ сиякты лимфаларында кан уюынын керсетк\штер\ кебею\н керсетт\, эс\ресе, зерттеуд\н 25 тэул\г\нде 38,8%, 22,1%, 33,8%, 36,6% жэне 52,9% (р<0,01-0,001) пайызга улгаюымен ерекшеленд\. Сондай- акжурект'щлимфалыкдренаждауы кушейген, ейткен\ журектен лимфотроптык бояуышты калай да 1-ш\ кезенде, солай да 11-ш\ кезец\нде оны шыгаруында уакытты кыскартуын дэлелдейд\. Зерттеуд\н осы мерз\м\нде лимфанын антикоагулянтты белсенд\л\г\ ест\. Эр\ карай, зерделенген керсетк\штер бастапкы шыккан денгей\не талпында, зерттеуд\н 45 тэул\г\не карай аталмыш керсетк\штер б\р калыпты болды, ал кей\н зерттеудн аягына дей\н айтарлыктай езгертулерге сокттырмады, б\р калыпты шенбер\нде болды. Дегенмен, журект'н лимфалык дренаждауы зерттеудн аягына дей\н калыпты жагдайына келмед\, калай да 1-ш\ кезенде, солай да 11-ш\ кезен/нде оны шыгаруындагы уакыты бастапкы шыгуга ти\ст\ денгей\не (р<0,001) темен болды. Алынган деректерд\ усынылатын эдебиет\ндег\с\мен салыстырганда, липидтерд\ тотык кышкылдауын басуымен мексидолдын эсер\ байланысты, ейткен\ липопероксидация ен\мдер\ кан мен лимфанын нысанды элементтер\н\н агрегациялык касиеттер\ мен кан уюын кушейтед\.
lymph-stimulated and anti-lymph clotting effect of mexidol in experimental diabetes mellitus
Huseynova. Sh.M.
Azerbaijan Medical University, Department of pathological physiology, Baku
Abstract
Purpose of this research is studying action of mexidol on coagulability of lymph and lymphatic drainage of the heart in alloxan diabetes mellitus in rabbits. Experiments were under narcoses on 27 rabbits, both sexes, breed of"Chinchilla". Results of investigations showed, that injection of mexidol (50mg/kg) to rabbits with alloxan modeling diabetes mellitus supported significance decreasing of coagulation potential of lymph. This manifest it selves in increasing indices coagulation of lymph, as KT, KfT, PATT, PT, TT, more significance in 25 days of investigations, respectively 38,2%,22,1%,33,8%,36,6% and 52,9% (p<0,01-0,001). In this case significance accelerate lymphatic drainage of the heart, as evidenced noticeable reduction the time as I and II stages excretion of lymphotropic dye from the heart. In this period of investigations increases also anticoagulant activity of lymph. Subsequently studied indices sought to corresponding initial level, to 45 days of investigations become normal, then to the end of investigations have not been to significant changes, were within normal limits. But lymphatic drainage of heart to the end of investigations not normalized, time as I, as II stages excretion of lymphotropic dye from the heart were below corresponding initial significance (p<0,001). Comparison of the results with literature, we can conclude, that influence of mexidol is connected with decreasing of peroxide oxidation of lipids, inasmuch products of lipoperoxidation accelerate the aggregation and clotting properties of blood and lymph.
Keywords
lymph, coagulability, diabetes mellitus, lymphatic drainage of the heart, mexidol.
В последние годы практически во всех странах отмечается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом [8, 21]. Медико-социальная значимость исследуемой проблемы во многом обусловлена значительным уровнем инвалидности и смертности в связи с сосудистыми, в том числе кардиоваскулярными осложнениями диабета [5, 17]. По данным большинства авторов, сердечно-сосудистая патология лидирует среди осложнений сахарного диабета (СД) практически во всех странах мира [12, 18, 19]. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении больных СД, кардиоваскулярные осложнения и ныне остаются наиболее частой причиной смерти пациентов этой категории. Большое значение в патогенезе кардиоваскулярных осложнений отводится изменениям системы гемостаза и реологическим нарушениям [4, 6, 11, 20]. Известно, что состояние гемостаза тесно сопряжено с уровнем перекисного окисление липидов, есть также основания предполагать патогенетическую роль повреждающего действия дислипидемии, процессов липопероксидации и гиперкоагуляции [7, 9]. Нарушения липопротеинового спектра крови в комплексе с провоспалительной иммунологической перестройкой при сахарном диабете способствуют атерогенезу и тромбообразованию в коронарных сосудах с последующим развитием ишемических поражений миокарда [2, 3, 13, 14, 15]. Учитывая все это, ряд авторы в комплексном лечении СД применяли антиоксиданты, в том числе мексидола, которые оказывали благопри-
ятное действие на изученные показатели окислительного стресса и гемостаза [12]. В тоже время, ранее нами установлено, что моделирование СД у кроликов сопровождается с активацией внутри-сосудистого свертывания не только крови, но и лимфы на фоне нарушения лимфатического дренажа тканей, в частности сердце, которые играют важную роль в патогенезе кардиоваскулярных осложнений. Однако до настоящего времени влияние мексидола на свертываемость лимфы и лимфатического дренажа сердца при СД оставалось не исследованными, что явилось поводом для проведения настоящего исследования.
Материал и методы исследования
Опыты проводились на 27 кроликах, обоего пола, породы «Шиншилла», весом 2,2-3,0 кг, которые содержались на стандартном рационе вивария. Для моделирования СД животным внутривенно вводили 5% водный раствор аллокса-на (Mol Weight: 244. 13), в дозе 150 мг/кг, при этом накануне в течение ночи (корм за 14 час) животные не получали пищи [19, 20]. Регулярный динамический контроль за развитием сахарного диабета проводили, определяя уровень глюкозы крови натощак при помощи глюкометра (SensoLite Nova, Budapest-Hungary) на 15, 20, 25, 30 и 60-е сут. после введения аллоксана. Продолжительной гипергликемии (уровень глюкозы превышал исходный уровень более чем в 2 раза) наблюдали через 2 недели после инъекции аллоксана, что считали состоявшийся модели-
Таблица 1
Влияние мексидо-ла на свертываемость лимфы и лимфатического дренажа сердце при моделировании аллокса-ного сахарного диабета у кроликов. (М±т; п=33)
рования СД. Мексидола вводили внутривенно в дозе 50мг/кг, ежедневно, в течение 15 суток.
Для анализов, лимфу получали из дренированного грудного протока по методу A.A. Корниенко и др. (1977) с модификацией М.Х. Алиева и В.К. Мамедова (1990). При этом в качестве наркозных средств использовали растворы калипсола (8 мг/ кг) и димедрола (0,15 мг/ кг-1 %-го раствора), которые вводили в ушную вену ухо кролика. Скорость лимфооттока (СЛО) определяли по объему лимфы, оттекающей из дренированного грудного протока в единицу времени. Состояние системы свертывания, антисвертывания и фибринолиза (САФ) лимфы оценивали по комплексу общепринятых пробирочных тестов таких, как каолиновое время (КВ), кефалиновое время (КфВ), активизированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), про-тромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена (КцФ), растворимые фибрин мономерные комплексы (РФМК), продукты деградации фибриногена (ПДФ), антитромбина-lll (А Т- III) и фибринолитической активности (ФА). Изученные показатели свертываемости лимфы определяли на полуавтоматическом коагулометре «Хумаклот-Дуо» (Германия) с помощью готовых наборов реактивов фирмы «Хуман» (Германия) и «Коагулотест» (Россия).
Состояния дренажной функции лимфатической системы сердца изучали по методу Feola (1977) в модификации A.A. Кедика (1982). Лимфотроп-ный краситель - 0,25% раствор синего Эванса (Т-1824) из расчета 0,1мг на 100г массы сердца - инъецировали тонкой туберкулиновой иглой субэпикардиально в заднебоковую стенку левого желудочка в области верхушки. Определение скорости выведения лимфотропного красителя производили на уровне «надсердечного» лимфатического ствола, в районе, примыкающем к сердечному лимфоузлу. При этом регистрировали время от момента инъекции до появления красителя в лимфе, протекающей по «надсердечному» лимфатическому стволу (I- этап выведение), а также - время полного очищения лимфотропного красителя из сердца (II- этап выведения).
При статистической обработке результатов эксперимента применяли непараметрические и параметрические методы анализа; данные обрабатывались при помощи пакетов программ EXCEL и Statistika по Стьюденту-Фишеру и методом Вилкоксона.
Результаты и их обсуждение
Как видно из представленных данных (таблица) внутривенное введение мексидола у кроликов с моделью аллоксанового диабета при-
Показатели Исходный фон Сахарный диабет Периоды исследования (сутки)
20 25 30 45 60
N 5 5 6 4 5 5 5
КВ(с) 71,6 ±3,4 70,7±4,1 79,4±4,2* 99,4±4,4*** 87,4±3,2*** 80,4±4,2* 65,9±3,1*
КфВ (с) 84,7±4,2 82,6±4,7 90,6±4,3* 103,4±4,1** 96,7±4,4** 91,7±3,9* 80,7±3,6
АЧТВ(с) 55,2±2,5 56,4±3,4 61,7±3,4* 73,9±3,2** 61,4±4,2* 50,9±3,1 51,4±3,7
ПВ(с) 34,7±1,8 32,7±1,7 39,7±1,3 47,4±2,2** 57,4±2,9** 42,4±2,1* 31,4±1,7
ТВ (с) 27,4±1,3 29,6±1,8 34,7±1,7** 43,7±2,7*** 39,7±2,1** 26,9±1,1 22,4±1,1*
КФ(г/л) 2,7±0,01 2,8±0,02 2,5±0,01 2,4±0,02* 2,3±0,02* 2,7±0,02 2,6±0,01
РКФМ(+-) - - - - - - +
ПДФ(+-) - - - - - +
АТ-Ш(с) 137,6 ±5,2 139,8±5,6 157,4±5,5* 166,4±6,1** 147,4±4,7 130,9±4,4 135,6±4,3
ФА(мин) 16,9±1,1 17,6±1,2 19,6±1,1* 16,7±1,0 14,9±0,9* 15,4±1,0 16,7±1,1
СЛО (мл.кг/ми) 0,20±0,02 0,24±0,02* 0,31 ±0,03*** 0,35±0,02*** 0,26±0,01 ** 0,22±0,02 0,16±0,01**
ЛДС (мин) I 3,3±0,6 3,9±0,6 2,8±0,4* 2,0±0,5** 2,2±0,3*** 2,3±0,5*** 2,8±0,2**
II 16,7±1,1 14,1 ±1,4* 10,4±1,1* 8,4±0,6*** 9,2±0,7** 10,9±0,6*** 12,6±0,9***
Примечание: статистически значимая разница с исходными показателями: * -р<0,05**-р<0,01;***-р<0,001
водит к значительным изменениям изученных показателей свертываемости лимфы и лимфатического дренажа тканей, в частности сердце. Явные признаки гипокоагуляционных изменений в лимфе обнаружили 25 сутки исследования. Это выражалось в удлинении КВ, КфВ, АЧТВ, ПВ и ТВ по сравнению с исходными показателями, соответственно на 38,8%, 22,1%, 33,8%, 36,6% и на 58,9% (р >0,05-0,001) на фоне активации А Т -III (превышала исходный уровень на 20,9%). Гипокоауляционные изменения в лимфе сохранялись и в последующем периоде исследования, хотя наблюдались некоторые уменьшения указанных показателей. Исключение составляло ПВ лимфы, которое в этот период исследования наоборот ещё больше удлинялось, превышая исходный уровень на 65,4% (р<0,001). В дальнейшем все показатели (начиная с 45 сутки исследования) нормализовались, кроме ТВ лимфы, которое заметно (до 76,0% от исходного) уменьшалось (р<0,01). Значительно улучшалась и дренажная функция лимфатической системы. О чем свидетельствует заметное увеличение СЛО из грудного протока (превышала исходный уровень на 20,0%) через сутки после введения мексидола (р<0,01). В течение последующих 25 суток СЛО из грудного протока неуклонно возрастала до своего максимального значения, превышая исходный уровень на 75,0% (р<0,001). В дальнейшем она постепенно уменьшалась до субнормальных цифр. Для настоящего исследование большое значение имеет полученные
Литература
1. Алиев М.Х., Мамедов В.К. Способ получения лимфы в хроническом эксперименте. Удостоверение на рац. предложение № 264, от 10 мая 1990 года, 6с.
2. Алиев С.Д., Алиев М.Х., Мамедзаде А.Я. Нарушения лимфодренажа сердца и свертываемость крови и лимфы в постреанимационном периоде / Мат. юбилейной конф., посв. 80 летию проф. М.С. Абдуллаева. Баку, 2004, с.35-43
3. Алиев М.Х., Мамедов Я.Д., Мусаев И.Г. и др. Роль нарушений лимфатического дренажа в патогенезе по-стишемической недостаточности функций миокарда/ Мат. первого российского конгр. по патофизиологии. М., 1996, с.280
4. Аминева Н.В., Сальцева М.Т., Занозина О.В. и др. Коагуляционные маркеры эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией// Проблемы эндокринологии,2002, т.48, №4, с.27-30.
5. Балаболкин М.И. Патогенез и механизм развития ангиопатий при сахарном диабете//Кардиология, 2000, №10, с.74-87.
6. Датиева Ф. С., Дзугкоев С. Г. Особенности изменений в системах гемос таза и микроциркуляции при
данные при исследовании влияние мексидола на лимфатический дренаж сердца. Так, начиная с первой сутки (15 сутки исследования) после введения мексидола лимфатический дренаж сердца улучшался, наиболее заметно это фиксровали 20 и 25 сутки исследования. Указанные периоды исследования значительно сократились времени как 1-го (соответственно на 15,2% и на 39,4%), так и 11-го (соответственно на 37,7% и на 49,7%) этапов выведения лимфотропного красителя из сердца (р< 0,01-0,001). В дальнейшем обе показателя постепенно возрастали, однако до конца исследования не достигали до соответствующего исходного уровня, то есть лимфостимулирую-щий эффект мексидола наблюдали в течение 2-х месяцев исследования.
Таким образом результаты настоящего исследования показали, что внутривенное введение мексидола кроликам с моделью аллоксанового диабета способствует не только уменьшению и стабилизации свертывающего потенциала лимфы, но и оказывало весьма выраженной и продолжительной лимфостимулирующий эффект. Весьма значительной стимуляции лимфодрена-жа сердца фиксировались в течение всего опыта. Сопоставляя данные настоящего исследования с литературными [9, 11, 12], можно заключить, что действие мексидола связано с подавлением перекисного окисления липидов, так как продукты липопероксидации усиливают агрегационные свойства форменных элементов и свертываемости крови и лимфы.
экспериментальном сахарном диабете // Материалы конференции молодых ученых СОГМА, 2007, с.45-48
7. Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Хетагурова Л.Г. Изменения гемодинамики, перекисного окисления липидов и системы гемостаза при экспериментальном сахарном диабете// Фундаментальные исследования, 2008, №8, с.105-106
8. Дроздова, Е.А. Эпидемиология сахарного диабета сегодня и в будущем /Матер. IV Регион. научно-практ. конф. Благовещенск, 2003. с. 212.
9. Занозина О.В. Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2-го типа. Возможности анти-оксидантной терапии// Международный эндокринологический журнал, 2010, 7 (31), р.67-70
10.Кедик А.А. Стимуляция дренажной функции лимфатической системы сердце при острой очаговой ишемии миокарда. Автореферат канд. м. н., М., 1984, 20с
11. Ключерева Н.И., Колесниченко Л.Р., Хамаева Ц.Б. Коагуляционный гемостаз при сахарном диабете первого типа// Забайкальский мед. вестн., Чита, 2004, №4, с.44-47
12.Колядич М.И. Предикторная информативность депрессивной симптоматики при сахарном диабете и кардиоваскулярные последствия ее коррекции с помощью мексидола и альфалипоевой кислоты. Автореф. дисс. к.м.н., Челябинск, 2011, 23с.
13. Левин Ю.М. Практическая лимфология. Баку, «Ма-ариф», 1982, 302с.
14. Мамедов Я.Д. Инфаркт миокарда. Лимфатическая система сердца. Патофизиология и патогенетические основы лечения. М.: Медицина, 1989. 224с.
15.Свиридкина Л.П. Лимфатический дренаж сердца и его стимуляция в условиях моделирования инфаркта миокарда у кроликов. / Мат. второй Российской конференции. «Клиническая лимфология и эндоэ-кология». Москва-Анапа, 1999, с 102-104
16.Северина А.С., Шестакова М.В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом// Сахарный диабет, 2004, №1, c.62-67
References
1. Aliyev M.Kh., Mamedov V.K. A method for producing a lymph chronic experiment. ID Card. on rac. Prop. Number 264, dated May 10, 1990, 6 p. (in Russ.).
2. Aliyev S.D., Aliyev M.Kh., Mammadzade A.Ya. Violation of lymphatic drainage of the heart and blood clotting and lymph in the postoperative period. Mat. anniversaries. Conf. dedicated to 80th anniversary of prof. M.S. Abdullayev. Baku, 2004, p.35-43. (in Russ.).
3. Aliyev M.Kh., Mammedov Ya.D., Musayev I.G. et al. The role of the lymphatic drainage disorders in the pathogenesis of post-ischemic myocardial function failure. Mat. Roth first. Congreve. on pathophysiology. M., 1996, p.280. (in Russ.).
4. Amineva N.V., Saltseva M.T., Zanozina O.V. et al. Coagulation markers of endothelial stress in patients with type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension. Problems of Endocrinology, 2002, V.48, №4, p.27-30. (in Russ.).
5. Balabolkin M.I. Pathogenesis and mechanism of development of angiopathy in diabetes. Cardiology, 2000, №10, p.74-87. (in Russ.).
6. Datieva F.S., Dzugkoev S.G. Especially changes in the systems Gemos pelvis and microcirculation in experimental diabetes mellitus. Proceedings of the conference of young scientists SOGMA 2007, p.45-48. (in Russ.).
7. Dzugkoeva F.S., Dzugkoev S.G., Khetagurova L.G. Hemodynamic changes, lipid peroxidation and the hemo-static system in experimental diabetes mellitus. Fundamental Research, 2008, №8, p.105-106. (in Russ.).
8. Drozdov E.A. Epidemiology of diabetes today and in the future. Mater. IV regional scientific-practical conference "Youth of the XXI century - a step into the future." Blagoveshchensk, 2003, p. 212. (in Russ.).
9. Zanozina O.V. The role of oxidative stress in the development and progression of late complications of type 2 diabetes. The possibility of antioxidant therapy. International Journal of Endocrinology, 2010, 7 (31), p.67-70. (in Russ.).
10. Kedik A.A. Stimulation of the drainage function of the lymphatic system of the heart during acute focal ischemia. Author. a. m. Sc., M., 1984, 20 p. (in Russ.).
17. Солун M.H., Киричук В.Ф., Дихт Н.И. Особенности микроциркуляторного гемостаза при сахарном диабете// Фундаментальные исследования, 2008, № 6, с. 67-69
18.Hink U., Tsilimingas N., Wendt M. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus: therapeutic implications. // Endocrinol. 2003; 2:293-304.
19.Mahgoub M.A., Abd-Elfattah A.S. Diabetes mellitus and cardiac function// Mol. Cell. Biochem., 1998, 180 (1-2): 59-64
20.Vagua P., Juhan-Vagua I. Fibrinigen, fi brinolisis and diabetes mellitus: a comment, Diabetologiya, 1997, 40(6), 738-740.
21.Zimmet P.Z. Diabetes epidemiology asa tool to trigger dibetes research and care. Diabetologia, 1999, 42, pp.499-518.
11. Klyuchereva N.I., Kolesnichenko L.R., Khamaeva C.B. Coagulation homeostasis in diabetes first type. Zabai-kalskii Medical Gazette, Chita, 2004, №4, p.44-47. (in Russ.).
12. Kolyadich M.I. informative predictor of depressive symptoms in diabetes and cardiovascular consequences of its correction with mexidol and alpha lipoic acid. Abstract. diss.can.med., Chelyabinsk, 2011, 23 p. (in Russ.).
13. Levin Yu.M. Practical lymphology. Baku, "Maarif", 1982, 302 p. (in Russ.).
14. Mamedov Yu.D. Myocardial infarction. The lymphatic system of the heart. Pathophysiology and treatment of pathogenetic bases. M.: Medicine, 1989. 224p. (in Russ.).
15. Sviridkina L.P. Lymphatic drainage of the heart and its stimulation in a simulation of myocardial infarction in rabbits. Mat. second Rus. Conf., "Clinical Lymphology and endoecology." Moscow-Anapa, 1999, p.102-104. (in Russ.).
16.Solun M.N., Kirichuk V.F., Diht N.I. Features micro-circulatory hemostasis in diabetes. Fundamental Research, 2008, № 6, p. 67-69. (in Russ.).
17. Mahgoub M.A., Abd-Elfattah A.S. Diabetes mellitus and cardiac function. Mol. Cell. Biochem., 1998, 180 (1-2): 59-64.
18.Hink U., Tsilimingas N., Wendt M. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus: therapeutic implications. // Endocrinol. 2003; 2:293-304.
19.Vagua P., Juhan-Vagua I. Fibrinigen, fi brinolisis and diabetes mellitus: a comment, Diabetology, 1997, 40(6), 738-740.
20.Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care, 2004, v.27, p. 10471053.
21.Zimmet P.Z. Diabetes epidemiology as a tool to trigger diabetes research and care. Diabetologia, 1999, 42, pp.499-518.
