CC BY
34
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10024
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Экспериментальное изучение фармакокинетики цефотаксима при совместном введении с препаратами, обладающими гиалуронидазной активностью
М. В. ЖУРАВЛЕВА12, *Г. В. КУКУШКИН3, Л. П. СВИРИДКИНА, Д. Е. ЮРОВ3, Т. Р. КАМЕНЕВА4
1 ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва
2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва
3 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва
4 ГБУ здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница им. М. П. Кончаловского Департамента здравоохранения города Москвы», Москва
Experimental Study of the Pharmacokinetics of Cefotaxime with Joint Administration of Drugs with Hyaluronidase Activity
M. V. ZHURAVLEVA12, *G. V. KUKUSHKIN3, L. P. SVIRIDKINA, D. E. YUROV3, T. R. KAMENEVA4
1 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
2 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
3 N. I. Pirogov Russian National Research Medical University Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
4 M. P. Konchalovsky City clinical hospital of Department of Health of Moscow, Moscow
Показано, что предварительное введение препаратов, способствующих поступлению антибиотиков в лимфатическую систему, повышает клиническую эффективность лечения. В настоящее время существует потребность в экспериментальном обосновании такого подхода к антибактериальной терапии. В данном исследовании изучено влияние препаратов с гиалуронидазной активностью на скорость лимфатического дренажа тканей и фармакокинетику цефотаксима. В работе определены время удаления лимфотропного красителя синий Эванса из брыжейки мышей при его введении на фоне гиалуронидазы и бовгиалуронидазы азоксимера, концентрация цефотаксима в динамике в течение суток в плазме крови кроликов и в плазме крови, тканях кишечника и печени мышей через 1,5 и 24 ч после совместного введения антибиотика с гиалуронидазой и бовгиалуронидазой азоксимером. Установлено, что и гиалуронидаза, и бовгиалуронидаза азоксимер являются эквиэффек-тивными стимуляторами лимфатического дренажа тканей. Полученные данные свидетельствуют о наличии свойств эндо-лимфатического проводника не только у гиалуронидазы, но и у бовгиалуронидазы азоксимера, дополнительные свойства которой позволяют рассматривать её в качестве приоритетного препарата при проведении лимфотропной терапии.
Ключевые слова: гиалуронидаза, бовгиалуронидаза азоксимер, цефотаксим, фармакокинетики, лимфатический дренаж.
It is shown that the preliminary administration of drugs that promote the flow of antibiotics into the lymphatic system increases the clinical effectiveness of treatment. Currently, there is a need for experimental justification of this approach to antibacterial therapy. In this study, the effect of drugs with hyaluronidase activity on the rate of lymphatic tissue drainage and the pharmacokinetics of cefotaxime was studied. We determined the time of the removal of lymphotropic blue dye evans of the mesentery of mice when administered on the background of hyaluronidase and bovhyaluronidaze azoximer, the concentration of cefotaxime in the dynamics during the day in blood plasma of rabbits and in the blood plasma, the intestinal tissues and the liver of mice after 1.5 and 24 h after the co-administration of antibiotic with hyaluronidase and bolgelerinde anoxemia. It is found that the hyaluronidase, and bovhyaluronidaze azoximer are equieffective stimulants of lymphatic drainage of tissues. The data obtained indicate the presence of endolymphatic properties of the conductor not only on hyaluronidase, but at bovhyaluronidaze azoximer, additional properties which allow to consider it as a priority of the drug when conducting lymphotropic therapy.
Key words: hyaluronidase, bovhyaluronidaze azoximer, cefotaxime, pharmacokinetics, lymphatic drainage.
Введение
Бовгиалуронидаза азоксимер (БГЛРД азоксимер) — ферментный препарат с гиалуронидазной активностью пролонгированного действия, кото-
© Коллектив авторов, 2019
*Адрес для корреспонденции: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1, РНИМУ им. И. М. Сеченова
рое обусловлено наличием в его составе высокомолекулярного носителя — азоксимера. Препарат деполимеризует матрикс соединительной ткани и одновременно подавляет синтез её компонентов, обладает повышенной термостабильностью и устойчивостью к воздействию ингибиторов [1]. Известно, что при проведении лимфотропной терапии (непрямого эндолимфатическо-
Таблица 1. Сравнение влияния ГЛРД и БГЛРД азоксимера на концентрацию (мкг/мл) ЦФ в плазме крови кроликов (M±m)
Препараты Время от начала введения
_ 1,5 ч 3 ч 4,5 ч 6 ч 8 ч 12 ч 24 ч ~
ЦФ_35,91+4,87 6,21+0,90 1,81+0,17 0,43+0,06 0,32+0,06 0,25+0,03 0,12+0,01
ГЛРД+ЦФ 99,33+8,15 46,06+3,49 11,69+0,69 5,07+0,50 1,85+0,21 0,89+0,08 0,52+0,06
_^<0,001 р7<0,001 р7<0,001 р7<0,001 ^<0,001 р7<0,001 р7<0,001_
БГЛРД азоксимер +ЦФ 66,23+4,87 28,70+1,65 7,19+0,46 3,12+0,32 1,94+0,16 1,23+0,06 0,83+0,09
^<0,005 ^<0,001 р^<0,001 р^<0,001 р^<0,001 р^<0,001 р^<0,001
р2<0,01 р2<0,005 р2<0,001 р2<0,05 Р2>0,2 р2<0,01 Р2<0,05
Примечание. р1 — показатель статистической значимости концентраций ЦФ по отношению к группе животных с его моновведением; р2 — показатель статистической значимости при сравнении концентраций ЦФ к группам животных с введением ЦФ после ГЛРД и БГЛРД азоксимера.
го введения лекарственных средств) в качестве препарата-проводника широко используется гиа-луронидаза (ГЛРД) [2—9]. В доступной литературе мы встретили лишь одну статью, в которой сообщалось об изучении эффективности лимфо-тропной антибактериальной терапии с применением БГЛРД азоксимера в качестве препарата-проводника у больных хроническим простатитом [10]. При этом фармакокинетика антибиотиков при таком введении не изучалась. Ранее в наших исследованиях на мышах были получены предварительные данные о влиянии ГЛРД и БГЛРД азоксимера на концентрацию цефотаксима (ЦФ) в плазме крови мышей [11]. Эти результаты показали необходимость дальнейшего изучения фар-макокинетических параметров совместного применения ЦФ и препаратов с гиалуронидазной активностью в сравнительном аспекте.
Цель исследования — сравнить влияние ГЛРД и БГЛРД азоксимера на скорость лимфатического дренажа (ЛД) тканей и фармакокинетику ЦФ.
Материал и методы
Влияние препаратов с ферментной активностью на скорость ДД тканей исследовали на 32 белых беспородных мышах в четырёх группах животных: двух контрольных и двух основных (по 8 животных в каждой группе). Мышам основных групп исследований под общей анестезией за 15 мин до начала определения скорости ЛД тканей в заднюю лапу вводили 0,1 еД ГЛРД (лидаза, флаконы по 64 УЕ, ФГУП «НПО «Мик-роген» Минздрава России) или 8 МЕ БГЛРД азоксимера (лон-гидаза, флаконы по 1500 МЕ, ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия). Животным контрольных групп вводили 0,3 мл физиологического раствора. Скорость ЛД тканей определяли по времени (мин) удаления из брыжейки предварительно введённого в нее 2% раствора лимфотропного красителя Evans blau («Merck») в объёме 0,002 мл. Формирование контрольных групп отдельно для каждой основной группы исследований было продиктовано необходимостью уменьшения погрешностей, вызванных внешними воздействиями.
Фармакокинетику ЦФ (клафоран, флаконы по 1,0 г, Авентис Фарма Лтд, Великобритания) изучали на 27 половозрелых кроликах массой 3 кг. Животным контрольной группы (9 кроликов) внутримышечно в верхнюю треть задней конечности вводили ЦФ в дозе 140 мг. Кроликам основных групп (по 9 животных в каждой) такую же дозу антибиотика вводили через 5 мин после предварительной инъекции 4 ЕД ГЛРД или 420 МЕ БГЛРД азоксимера. Забор крови производили из краевой вены уха кроликов в течение суток через 1,5 и 3 ч, 4,5 и 6 ч, 8, 12 ч и 24 ч после инъекции лекарственных препаратов.
Дополнительно концентрацию ЦФ определяли у 54 белых беспородных мышей массой 20 г в трёх контрольный: и трёх основный: группах (по 9 мышей в каждой группе). Животным контрольной группы в мышцу задней лапы вводили 3 мг ЦФ. Мышам основный: групп такую же дозу антибиотика вводили через 5 мин после предварительной инъекции 0,1 ЕД ГЛРД или 8 МЕ БГЛРД азоксимера. Концентрацию ЦФ определяли в тканях печени, стенки кишечника и плазме крови мышей через 1,5 ч (первые группы экспериментов) и 24 ч (вторые группы экспериментов) после введения препаратов. Для оценки состояния процессов элиминации антибиотика печенью рассчитывали соотношение его концентраций «ткань печени/плазма крови».
Концентрацию ЦФ в плазме крови и тканях животных определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Во всех сериях экспериментов дозы препаратов для мышей и кроликов рассчитывали с учётом коэффициента пересчёта с человека на животное [12].
Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики по Стьюденту для связанный: и несвязанных величин и корреляционного анализа.
Результаты исследования
Время удаления лимфотропного красителя из брыгжейки мышей при введении ГЛРД составляло 29,87+0,72 мин, а в контрольной группе живот-ныж — 40,5+0,42 мин (р<0,001). БГЛРД азоксимер укорачивала время выведения красителя синий Эванса с 48,50+0,42 мин, зарегистрированных в контрольной группе животныгх, до 32,25+1,36 мин (р<0,001). Следовательно, ГЛРД ускоряла ЛД тканей на 26,2%, а БГЛРД азоксимер — почти на 34%.
Как ГЛРД, так и БГЛРД азоксимер, увеличивали концентрацию ЦФ в плазме крови кроликов во всех временных точках исследования (табл. 1). После предварительного введения БГЛРД азоксимера через 1,5 ч, 3 ч, 4,5 ч и 6 ч содержание антибиотика в плазме крови животных было ниже, чем после использования ГЛРД. Через 8 ч эксперимента плазменные уровни ЦФ в обеих основных группах становились одинаковыми. Через 12 и 24 ч концентрация антибиотика в плазме крови была выше в группе животных с предварительным введением БГЛРД азоксимера по сравнению с кроликами, которым ЦФ вводился после ГЛРД.
Результаты определения концентраций ЦФ в тканях и плазме крови мышей представлены в табл. 2.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 2. Концентрация цефотаксима в тканях кишечника, печени (мкг/г), плазме крови (мкг/мл) мышей и соотношение концентраций антибиотика «ткань печени/плазма крови» через 1,5 и 24 ч после его введения различными способами (M±m)
Препараты Время после введения
1,5 ч 24 ч
Ткань кишечника
ЦФ 0,412+0,072 0,154+0,031; р^<0,05
ГЛРД+ЦФ 1,501+0,109; р2<0,001 0,472+0,084; р^<0,001; р2<0,01
БГЛРД азоксимер+ЦФ 0,615+0,071; р2<0,05; р3<0,001 0,354+0,074; р1<0,01; р2<0,05; р3>0,2
Ткань печени
ЦФ 0,275+0,021 0,033+0,009; р^<0,001
ГЛРД+ЦФ 0,263+0,038; р2>0,2 0,040+0,011; р^<0,001; р2>0,2
БГЛРД азоксимер+ЦФ 0,255+0,043; р2>0,2; р3>0,2 0,044+0,008; р2<0,005; р2>0,2; р3>0,2
Плазма крови
ЦФ 0,126+0,021 0,016+0,004; р1<0,001
ГЛРД+ЦФ 0,334+0,042; р2<0,005 0,069+0,013; р^<0,001; р2<0,01
БГЛРД азоксимер+ЦФ 0,206+0,025; р2<0,05; р3<0,05 0,111+0,011; р1<0,01; р2<0,01; р3<0,05
Соотношение концентраций «ткань печени/плазма крови»
ЦФ 2,18+0,18 2,06+ 0,41; р{>0,2
ГЛРД+ЦФ 0,79+0,05; р2<0,001 0,58+ 0,22; р^>0,2; р2<0,05
БГЛРД азоксимер+ЦФ 1,24+0,19; р2<0,0; р3<0,05 0,40+0,09; р_/<0,005; р2<0,005; р3>0,2
Примечание. р1— показатель статистической значимости при сравнении концентраций ЦФ в группах животных через 1,5 и 24 ч после введения; р2 — показатель статистической значимости концентраций ЦФ по отношению к группе животных с его моновведением; р3 — показатель статистической значимости при сравнении концентраций ЦФ к группам животных с введением ЦФ после ГЛРД и БГЛРД азоксимера.
Ткань кишечника. Во всех группах исследования через 24 ч концентрация ЦФ была ниже, чем через 1,5 ч после введения. На фоне предварительных инъекций ГЛРД или БГЛРД азоксимера регистрировалось повышение уровня антибиотика по сравнению с группой животных с его моновведением как через 1,5 ч, так и через 24 ч наблюдения. Через 1,5 ч концентрация ЦФ после предварительного введения ГЛРД была выше, чем в случае его совместного введения с БГЛРД азоксимера, а через 24 ч этой разницы не отмечалось.
Ткань печени. Через 24 ч концентрация ЦФ по сравнению с его уровнем через 1,5 ч уменьшалась. Предварительное введение ГЛРД или БГЛРД азоксимера не оказывало влияния на содержание антибиотика ни через 1,5 ч, ни через 24 ч после его введения.
Плазма крови. Во всех группах исследования наблюдалось снижение концентрации ЦФ в течение 24 ч. Через 1,5 ч и спустя 24 ч содержание антибиотика было выше в группах мышей, которым ЦФ вводили после ГЛРД или БГЛРД азоксимера, чем у животных, получавших только антибиотик. При сравнении влияния двух препаратов с гиалу-ронидазной активностью через 1,5 ч уровень ЦФ был выше в группе мышей, которым антибиотик вводили на фоне ГЛРД, однако через 24 ч наибольшая концентрация регистрировалась у животных с предварительной инъекцией БГЛРД азоксимера.
Соотношение концентраций ЦФ «ткань печени/плазма крови». В группах мышей с моновведением ЦФ и с совместной инъекцией антибиотика с ГЛРД через 1,5 и 24 ч показатель был одинаковым. При использовании БГЛРД азоксимера через
сутки он уменьшался. В обеих группах наблюдения, в которых антибиотик вводили после инъекции ГЛРД или БГЛРД азоксимер, рассчитанный показатель был ниже, чем у животных с моновведением ЦФ. При этом через 1,5 ч он был ниже в группе мышей, получавших ЦФ на фоне ГЛРД, однако через 24 ч соотношение концентраций антибиотика «ткань печени/плазма крови» в обеих основных группах исследований не различалось.
Заключение
Установлено, что и ГЛРД, и БГЛРД азокси-мер являются эквиэффективными стимуляторами ЛД тканей. Они увеличивают концентрацию ЦФ в плазме крови кроликов в течение суток. Это подтверждают и данные, полученные при изучении плазмы крови мышей. У кроликов и у мышей через 1,5 ч уровень ЦФ выше при использовании в качестве препарата-проводника ГЛРД, а через 24 ч — БГЛРД азоксимера. Оба препарата способствуют повышению накопления антибиотика в ткани кишечника во всех временных точках исследования, но не влияют на его уровень в ткани печени. Соотношение концентраций ЦФ «ткань печени/плазма крови» уменьшается при использовании как ГЛРД, так и БГЛРД азоксимера. Полученные данные свидетельствуют о наличии свойств эндолимфа-тического проводника не только у ГЛРД, но и у БГЛРД азоксимера. При этом более высокая концентрация ЦФ в плазме крови кроликов и мышей через сутки после предварительного введения БГЛРД азоксимера, чем после инъекции ГЛРД, позволяет предположить, что пролонгирующее действие на поддержание высоко-
го уровня антибиотика в крови у БГЛРД азокси-мера более выражено, чем у ГЛРД. Установлено, что БГЛРД азоксимер не обладает антигенными и аллергизирующими свойствами, не ока-
ЛИТЕРАТУРА
1. Некрасов A.B., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. Физико-химические принципы создания лонгидазы. Иммунология. — 2006. — № 2.
— С. 114—108. / Nekrasov A. V, Puchkova N.G., Karaputadze N.T. Fiziko-khimicheskiye printsipy sozdaniya longidazy. Immunologiya 2006; 2: 114—108. [in Russian]
2. Дабузов А.Ш., Абдурахманова P.A., Бабаева C.A. Лимфотропная терапия у родильниц в послеоперационном периоде после радикальных операций. Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 6. — С. 104. / Dabuzov A.Sh, Abdurakhmanova R.A., Babayeva S.A. Limfotropnaya terapiya u rodil'nits v posleoperatsionnom periode posle radikal'nykh operatsiy. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya 2016; 6: 104. [in Russian]
3. Дирксен П.В., Чикинев Ю.В., Любарский M.C., Ким И.Н., Марченко A.B. Регионарная лимфотропная терапия в раннем послеоперационном периоде у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей. Вестник экспериментальной и клинической хирургии.
— 2012. — № 5 (2). — С. 393—396. / Dirksen P.V, Chikinev Yu.V, LyubarskiyM.S., KimI.N., MarchenkoA.V. Regionarnaya limfotropnaya terapiya v rannem posleoperatsionnom periode u patsiyentov s khronicheskoy ishemiyey nizhnikh konechnostey. Vestnik eksperimen-tal'noy i klinicheskoy khirurgii 2012; 5 (2): 393—396. [in Russian]
4. Левин Ю.М. Патогенетическая терапия (устранение анахронизмов). Новые принципы и методы. М.: РУДН, 2014. — С. 351. / Levin Yu.M. Patogeneticheskaya terapiya (ustraneniye anakhronizmov). Novyye printsipy i metody. M.: RUDN, 2014; 351. [in Russian]
5. Насртдинов З.М., Шаймарданов Р.Ш. Регионарная лимфотропная терапия при остром панкреатите. Казанский медицинский журнал. — 2002. Т. 83. — № 6. — С. 468—469. / Nasrtdinov Z.M., Shaymardanov R.Sh. Regionarnaya limfotropnaya terapiya pri ostrom pankreatite. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal 2002; 83 (6): 468—469. [in Russian]
6. Свиридкина Л.П., Батышева Т.Т., Кузьмина З.В., Топорова C.T. Лимфотропная терапия дорсопатии при грыжах дисков поясничного отдела позвоночника. Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2011. — № 1. — С. 36—40. / Sviridkina L.P., Batysheva T.T., Kuz'mina Z.V., Toporova S.G. Limfotropnaya terapiya dorsopatii pri gryzhakh diskov poyasnichnogo otdela pozvonochnika. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo med-itsinskogo universiteta 2011; 1: 36—40. [in Russian]
7. Човдурбаев Н.Ж., ИсмаиловЖ.К., Рахметов Н.Р., Рахметова К.У., Туткышбаев С.О., Жетписбаева Н.К., Апчел В.Я., Ионцев В.И. Лим-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Журавлева Марина Владимировна — д. м. н., профессор, зам. директора ЦКФ, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России; профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Москва Кукушкин Герман Владимирович — к. м. н., профессор кафедры фармакологии, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пиро-гова Минздрава России, Москва
зывает мутагенного и канцерогенного действия [13]. Все вышеперечисленное позволяет рассматривать этот препарат в качестве приоритетного при проведении лимфотропной терапии.
фотропная терапия в комплексном лечении туберкулёза периферических лимфатических узлов. Вестник российской военно-медицинской академии. — 2016. — № 56 (4). С. 95—98. / Chovdurbayev N.Zh.., Ismailov Zh.K, Rakhmetov N.R., Rakhmetova K.U., Tutkyshbayev S.O., Zhetpisbayeva N.K., Apchel V.YA., Iontsev V.I. Limfotropnaya terapiya v kompleksnom lechenii tuberkuleza periferich-eskikh limfaticheskikh uzlov. Vestnik rossiyskoy voyenno-meditsinskoy akademii 2016; 56 (4): 95—98. [in Russian]
8. Haller M.F. Converting Intravenous Dosing to Subcutaneous Dosing With Recombinant Human Hyaluronidase. Pharmaceut Technol 2007; 31 (10); 118—132 .
9. Richter W.F., Jacobsen B. Subcutaneous Absorption of Biotherapeutics: Knowns and Unknowns. Drug Metabolism and Disposition 2014; 42 (11): 1881—1889.
10. Мкртчян A.M., Кайсинова A.C., Кочарян Г.В. Бальнеопелоидо- и лимфотропная терапия в медицинской реабилитации больных хроническим простатитом. Курортная медицина. — 2015. — № 1. — С. 70—75. / Mkrtchyan A.M., Kaysinova A.S., Kocharyan G.V. Bal'neopeloido- i limfotropnaya terapiya v meditsinskoy reabilitatsii bol'nykh khronicheskim prostatitom. Kurortnaya meditsina 2015; 1: 70—75. [in Russian]
11. Свиридкина Л.П., Баркинхоева Ô.A., Юров Д.Е., Кукушкин Г.В., Топорова C.T., Козлов И.Г. Оптимизация фармакокинетики лекарственных средств путём использования эндолимфатических препаратов-проводников. Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2008. — № 1 (19). — С. 67—69. / Sviridkina L.P., Barkinkhoyeva F.A., Yurov D.Ye., Kukushkin G.V., Toporova S.G., Kozlov I.G. Optimizatsiya farmakokinetiki lekarstvennykh sredstv putem ispol'zovaniya endolimfaticheskikh preparatov-provodnikov. Vestnik Ural'skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki 2008; 1 (19): 67—69. [in Russian]
12. Волчегорский È.A., Долгушин И.И., Колесников О.Л. и др. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск: Изд-во Челябинского государственного педагогического университета. 2000. — С. 167. / Volchegorskiy I.A., Dolgushin II., Kolesnikov O.L. i dr. Eksperimental'noye mod-elirovaniye i laboratornaya otsenka adaptivnykh reaktsiy organizma. Chelyabinsk: Izd-vo Chelyabinskogo gosudarstvennogo pedagogich-eskogo universiteta. 2000; 167. [in Russian]
13. Шмырева В.Ф., Иванова A.C., Федоров A.A., Петров С.Ю., Макарова A.C. Медико-биологическое исследование лонгидазы. Часть 1. Глаукома. — 2011. — № 4. — С. 5—10. / Shmyreva V.F., Ivanova A.S., Fedorov A.A., Petrov S.YU., Makarova A.S. Mediko-biologicheskoye issledovaniye longidazy. Chast' 1. Glaukoma 2011; 4: 5—10. [in Russian]
Свиридкина Людмила Петровна — д. м. н., Москва Юров Дмитрий Евгеньевич — к. м. н., старший преподаватель кафедры фармакологии, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Каменева Татьяна Рудольфовна — к. м. н., клинический фармаколог, ГБУ здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница им. М. П. Кончаловского Департамента здравоохранения города Москвы», Москва
