CC BY
74
Лекщя
Lecture
актуальна 1нфектолог1я
УДК 578.834.1 DOI: 10.22141/2312-413x822020.199729
Чернишова Л.1.
Национальна медична академя п1слядипломно1 осв1ти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. Ки/'в, Укра1на
KopoHaBipycHa шфекщя (лекцiя)
KopoHaBipycHa iнфекцiя — BipycHe захворюван-ня з групи гострих pеcпipaтopних вipycних iнфекцiй (ГРВ1). Нaйбiльш пoшиpенi кopoнaвipycи людини (229E, NL63, OC43 i HKU1) зазвичай викликають легкi або noMipHi захворювання BepxHix дихальних шляxiв. Три шших кopoнaвipycи людини —MERS-CoV, SARS-CoV i COVID-19 — e причиною бшьш тяжких iнфекцiй дихальних шлях1в, часто з леталь-ними наслщками.
Уперше кopoнaвipycи описано в 60-х роках XX ст., гх видшено зi змивiв з носово! порожнини. Нaдaлi цi зразки отримали назви KopoHaeipyc людини 229E i KopoHaeipyc людини OC43. У 2003 р. тсля ви-никнення тяжкого гострого рестраторного синдрому (SARS), який поширився з Ази в усьому свт, ВООЗ oпyблiкyвaлa пpеc-pелiз про видтення в юлькох ла-боратор1ях збудника цього захворювання. Нaдaлi вiн отримав назву SARS-кopoнaвipyc. Це був спалах атипово! пневмони, що тривав iз листопада 2002 р. по липень 2003 р. на швдш Китаю, спричинив 8273 дiaгнocтoвaнi випадки захворювання з 775 летальни-ми наслщками. Летальтсть становила 9,6 %. Досль дження показали, що цей вipyc перейшов ксеногра-фiчний бар'ер, перекинувшись iз пальмових куниць на людину. Пiзнiше вipyc також виявили в енотопо-дiбниx собак, деяких ввддв бopcyкiв, дoмaшнix ю-шок, китайських кaжaнiв. У 2003р. SARS було взято тд контроль. За даними 2019 року SARS-CoV практично повшстю лГкшдований в глобальному масштаба Вдалося його лжвщувати значною мipoю завдяки тому, що cyпеpпoшиpювaчi (пaцieнти, якi заражають надзвичайно велику кiлькicть контактуючих з ними оаб) були швидко виявленi й вщокремлеш iз загаль-но! популяци, що oбipвaлo передачу вipycy.
Шсля нових cпaлaxiв атипово! пневмони вГрусо-логи почали дослщжувати структуру й властивосп кopoнaвipyciв. Нaпpикiнцi 2004 р. три незалежш дocлiднi лабораторп повщомили про вщкриття четвертого кopoнaвipycy людини. Кожна група дослщ-ниюв дала йому свою назву: NL63, NL, коронавГрус
New Haven. Щ лабораторп досi сперечаються щодо права першовщкривача й назви штаму.
П'ятий коронавiрус людини — HKU1 — вщкрила група дослiдникiв з Ушверситету Гонконга у 2005 р., видшивши його у двох пацieнтiв i3 пневмонieю.
У вереснi 2012 р. було щентифжовано шостий штам коронавiрусу людини, що пiзнiше отримав остаточну назву «коронав1рус людини Близького Сходу» (Middle East respiratory syndrome Coronavirus — MERC-CoV). У 2013 р. були зареестроваш 124 випадки захворювання й 52 смерт в Саудiвськiй Арави. У травш 2015 р. спалах MERS-CoV-шфекщ! виник у Республщ Корея: чоловiк, який побував на Близько-му Сходi, звертався в 4 рiзнi лiкарнi в райош Сеулу з метою лжування. Це спричинило один з масштабних спалах1в MERS-CoV-iнфекцГi за межами Близького Сходу. Летальтсть становила 30—40 %. MERS-CoV вважаеться зоонозним вiрусом, це означае, що вш може передаватися вщ тварин до людини. Вплив верблюдiв або верблюжих продуктiв на оргашзм е основним джерелом зараження людей. Дослщження показують, що летючi мишi можуть передавати вiрус верблюдам, а верблюди — людиш. Упровадження вiдповiдних методiв боротьби з шфекщею привело до припинення глобального спалаху.
Спалах хвороби, викликаний новим коронавiру-сом 2019 nCoV, розпочався в середит грудня 2019 року в Micmi Ухань провшцц Хубей Центрального Китаю з перших випадюв пневмонп невщомого походжен-ня в мюцевих жителiв, пов'язаних iз ринком тварин i продуктiв Хуанань в Ухаш. Згодом китайськi вче-нi видшили новий коронавiрус — 2019 nCoV, який не менше нiж на 70 % схожий за генетичною посль довшстю на вiрус SARS-CoV, що викликае тяжкий гострий рестраторний синдром (вщомий також як атипова пневмонiя). Згодом встановили генетичну послщовшсть геному нового вiрусу, який назвали COVID-19. Експерти дiйшли висновку, що 2019 nCoV, мабуть, е пбридом коронавiрусу, виявленого в кажанiв, та шшого коронавiрусу невiдомого похо-
© «Актуальна ¡нфектолопя» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» («Aktual'naa infektologia»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Чернишова Людмила lванiвна, доктор медичних наук, професор, Нацюнальна медична академiя пiслядипломнöí освiти iменi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТв, 04112, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: L.I. Chernyshova, MD, PhD, Professor, Shupyk National Medical Academy of Postgaraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: [email protected]
дження. На наступному етапi дослiдники виявили, що вiрус, ймовiрно, передався людям вщ змш. Ки-тайська влада офiцiйно подтвердила, що мали мiсце випадки передачi iнфекцГi вiд людини до людини.
Станом на 19 березня 2020 р. понад 225 000 випад-кiв захворювання на COVID-19 були зареестроваш в понад 160 крашах i територiях, що призвело до понад 9200 смертельних випадкiв, мали мюце 84 000 ви-падюв одужання. Всесвiтньою органiзацiею охорони здоров'я ситуац1я була визнана пандемiею. Регюни з великими спалахами — материковий Китай, бвропа, 1ран, Пiвденна Корея i США. 13 березня ВООЗ ого-лосила, що бвропа стала новим епщентром пандемГi. Було запропоновано низку заходiв, зокрема введения карантину. Перший дуже строгий карантин було введено в Хубе1, а попм i в iнших мютах Китаю. За-проваджено загальнонацiональнi карантини в Ггали, IспанГi, ФранцГi, Чехи та Нiмеччинi, введено комен-дантську годину в Кита1 i Швдентй Коре1, виконано закриття кордонiв або введено обмеження на в'!зд пасажирiв, застосовано методи перевiрки в аеро-портах i на вокзалах. Через пандемго в бвроп багато краш Шенгенсько! зони обмежили вшьне пересуван-ня й встановили прикордонний контроль. Школи й унiверситети були закрит на загальнонацiональнiй або мiсцевiй основi щонайменше в 115 крашах, що торкнулося понад 950 мiльйонiв учнiв i студентiв. Пандем1я призвела до глобального сощально-еко-номiчного руйнування, вiдкладання або скасування спортивних i культурних заходiв. Усе це було описано як «шйбмьший карантин в ктори людства».
Украшу СОУТО-19 захоплював поступово. Було запроваджено тритижневий карантин у навчальних закладах i застосовано низку шших заходiв для проти-ди поширенню коронавiрусноl шфекцп COVID-19. Було тимчасово заборонено в'1зд в Украшу шоземщв i закрито м1жнародне пасажирське сполучення, ска-совано всi регулярш мiжиароднi пасажирськi перевезена — авiацiйнi, залiзничнi й автобуснi. Мiжмiське транспортне сполучення на перiод карантину було призупинено. Приватнi мiжмiськi перевiзники мали виконувати дезiнфекцiю транспортних засобiв. В областях рятувальники дезшфжували парки, станцп та ринки. Було закрито метрополгген. Проводився тем-пературний скринiнг пасажирiв, якi поверталися з-за кордону. Ус цi заходи були спрямоваш на зниження епiдемiчного тку, вщоме як вирiвнювания епiдемiч-но! криво1. Це знижуе ризик перевантаженосп служб охорони здоров'я i дае бшьше часу для розробки вакцин i методiв лiкувания.
Етюлопя. Коронавiруси — це рiд вiрусiв, що належать до пщродин Согопаутпае i Тогоутпае, роди-ни СогопауМае, ряду Nidovirales. Вважаеться, що MERS-CoV, SARS-CoV i COVID-19 мають зооноз-не походження. Генетичний аналiз COVID-19 показав, що коронавiрус генетично групуеться з родом Betacoronavirus у пщрщ Sarbecovirus (лiнiя В) разом з двома штамами, отриманими з кажашв. На рiвнi всього геному вш на 96 % щентичний iншим зраз-кам коронавiрусу кажана (BatCov RaTG13).
Ещдемюлопя. Звичайш коронавiруси передають-ся повiтряно-крапельним шляхом. У рщюсних ви-падках коронавiрус може поширюватися при контакт з фекалiями. Краплi залишаються пщвшеними в повiтрi тшьки протягом короткого часу, але можуть залишатися життездатними й заразними на метале-вiй, картоннш, склянiй або пластиковiй поверхиi.
ВООЗ заявила, що ризик поширення шфекцп вiд людини без симптомiв «дуже низький». Однак аналiз ситуаци з СОУТО-19 у Сiнгапурi i Тяньцзш в Кита1 показав, що коронавiруснi шфекцп можуть поширюватися людьми, яю нещодавно заразилися вiрусом i ще не мають симптомiв.
Бiльшiсть коронавiрусiв уражують верхнi ди-хальнi шляхи й травний тракт у ссавшв i птахiв. Сiм вiдомих на сьогодш штамiв iнфiкують людей. Най-бшьш вщомим останнiм часом став СОУТО-19, що викликае атипову пневмотю, мае особливий патогенез, оскшьки уражае як верхш, так i нижиi дихальнi шляхи, а також може спричиняти гастроентерит.
Коронавiруси, що циркулюють постiйно (зви-чайнi коронавiруси), мають антропонозне похо-дження. Вважаеться, що звичайш коронавiруси е причиною велико1 кiлькостi «застудних» хвороб у до-рослих. Таким вiрусам властива сезоншсть — зима та рання весна. Коронавiрусна «застуда» може повто-рюватися приблизно через 4 мгсящ, тому що антить ла до коронавiрусу довго не зберiгаються. Крiм того, антитша до одного штаму коронавiрусу можуть не спрацьовувати проти шших штамiв. Пневмонп, ви-кликанi цим збудником, можуть бути як вiрусни-ми, так i ускладненими вторинною бактерiальною пневмонiею. Значення впливу коронавiрусiв вира-хувати складно, тому що, на вщмшу вiд риновiрусiв, !х складно вирощувати в лабораторних умовах.
Патоф1зюлопя. Для COVID-19 характерне ди-фузне ураження альвеол (включно з палшови-ми мембранами). Не виключено, що коронавiрус COVID-19 чинить пряму цитопатичну дiю на пнев-моцити. Травму альвеолоципв пiдсилюють проза-пальш цитокiни (так звана цитокiнова буря). Репль кацiя вiрусу вщбуваеться протягом декшькох днiв. Уроджена iмунна вщповщь не завжди справляеться з вiрусом. Вщносно легкi симптоми можуть виник-нути через прямий вiрусний цитопатичний ефект та ефективш вродженi iмуннi реакци. 1з часом при-еднуеться адаптивний iмунiтет. Це приводить до падшня титру вiрусу. Однак при цьому також може шдвищитись рiвень прозапальних цитокiнiв, якi можуть сприяти пошкодженню тканин, спричиня-ючи клшчне погiршения стану. Деякi пацiенти можуть реагувати на COVID-19 пщвищеною iмунною реакцiею, що спричиняе цитокшову бурю.
Кл1н1чна картина звичайно1 коронавiрусноl шфекцп неспецифiчна. Вона подiбна до тако1 при захворю-ваннях, викликаних респiраторно-синцитiальним вь русом, вiрусами парагрипу й риновiрусами. Можливi бшь пщ час ковтання, чхання, нездужання, головний бшь, тобто симптоми, характерш й для iнших ГРВ1. !нкубацшний перiод тривае 2—3 днi. Хвороба пере-
6irae 3i слабко вираженими симптомами загально! iнтоксикацГi. Температура тша найчастiше нормальна або субфебрильна. Основний симптом — ришт. Вiрус також е причиною синусипв, фарингiтiв. За-гальна тривалiсть захворювання — 5—7 дiб. Бiльшiсть коронавiрусiв не становить загрози для життя, однак спричиняе ураження не тшьки верхнiх, а й нижик вщдшв дихальних шлях1в, що проявляеться кашлем, болем у груднш клiтцi при диханш, свистячими хрипами, задишкою. Вважають, що цi спостереження вказують на певне значення коронавiрусiв як збуд-ник1в, як1 сприяють розвитку пневмонп.
У дiтей коронавiрусна iнфекцiя перебiгае клшч-но бiльш виражено, н1ж у дорослих. До нежитю часто приеднуються трахе!т i збiльшення шийних лГм-фатичних вузлiв. Окрiм того, майже у 25 % випадюв вiдмiчаеться кашель, що свщчить про поширення запального процесу в нижш вщщли дихальних шля-хiв. Описано випадки спалаху коронавiрусноi ш-фекцп з проявами ураження лише травного тракту за типом гострого гастроентериту. Хвороба е корот-кочасною i характеризуеться легким перебпом. З калу було видiлено штами HECV-24 i HECV-25.
КлМчш прояви шфекцп COVID-19 схожГ з проявами SARS- CoV- i MERS-CoV-iнфекцГi. 1нкубацш-ний перiод iнфекцГi COVID-19 становить 2—14 дшв. Клiнiчна картина спочатку подiбна до тако! при ГРВ1: першими з'являються гарячка, чхання, голов-ний бшь, тсля чого приеднуеться сухий кашель Через тиждень з'являеться утруднене дихання або задишка, постшний бшь або тиск у грудях, щаноз.
Подальший розвиток може привести до тяжко! пневмонп, гострого рестраторного дистрес-син-дрому, сепсису, септичного шоку й смерть
У вск пащенпв при рентгенографiчному обсте-женш виявляються змши, що можуть бути ледве по-мггними або, навпаки, великими, одно6Гчними або дво6Гчними. У деяких пацiентiв рГвн лактатдегщроге-нази й АСТ пщвищеш, рГвн тромбоципв i лГмФоципв зниженi. У деюлькох пацiентiв виявлено гостре ушко-дження нирок. Можуть розвинутись синдром дисемь нованого внутрГшньосудинного згортання i гсмолГз.
Комп'ютерно-томографiчне сканування грудно! клики часто виявляе багатофокуснi плямист тш
1
Рисунок 1
або помутнiння у виглядi меленого скла, розташо-ванi на периферГ! легенi, шдплевральнш дiлянцi й обох нижнiх частках. У невеликш кiлькостi випадк1в можливi локальнi ураження. Прогресування хворо-би в основному вщбуваеться протягом 7—10 дшв. У критичних випадках може вщбувались подальше розширення консолiдацГ!, при цьому вся площа ле-гень вщзначаеться пГдвищеною непрозорГстю, що одержало назву «бГла легеня», «матове скло» (рис. 1).
У групу високого ризику розвитку бГльш тяжких випадюв включають осГб вГком понад 65 роив Г тих, хто мае хрошчш захворювання, цукровий дГабет, нир-кову недостатнГсть, хронГчнГ захворювання легень.
Дни е важливими факторами передачГ вГрусу грипу в суспГльствГ. Для вГрусу COVID-19 початковГ данГ показують, що дГти страждають менше, н1ж до-рослГ, Г частота випадюв у вГковГй групГ 0—19 роив низька. Клшчне спостереження показуе, що пере-бГг ГнфекцГ! COVID-19 у 80 % був легким або без-симптомним, у 15 % — тяжким, що вимагало кисне-во! терапГ!, 5 % — критичш випадки, що вимагають штучно! вентиляцГ! легень. Коефщент летальностi становить 3—4 %. Для порГвняння: летальнГсть сезонного грипу зазвичай значно нижча вщ 0,1 %.
ТяжкГ й критично хворГ пацГенти е вразливи-ми щодо вторинних бактерГальних або грибкових шфекцш. Швидкий Г значно пщвищений рГвень С-реактивного бГлка може вказувати на можливють вторинно! ГнфекцГ!.
ПацГенти з низькою загальною кшьюстю лГмфо-ципв на початку захворювання, як правило, мають поганий прогноз. РГвш експресГ! IL-6 Г IL-10 у тяжких пацГентГв значно збГльшуються.
Дiагностика. КлГнГчно диференцГювати корона-вГрус дуже складно, оскГльки його симптоми Гден-тичнГ таким при шших захворюваннях дихальних шляхГв чи травного тракту. При виявлеш рентгено-логГчних ознак пневмонГ! (неоднорГднГ ГнфГльтрати в будь-якому сегмент легень — атипова пневмон1я) встановлюють дГагноз «вГрогГдний випадок». Якщо при цьому тест на коронавГрус негативний, його необхГдно повторити.
Лабораторна дiагностика. Позитивний результат нукле!ново! кислоти SARS-CoV-2 е золотим стандартом дГагностики COVID-19. Застосовуеться полГмеразна ланцюгова реакцГя в реальному часГ, амплГфГкованГ гени виявляють за ГнтенсивнГстю флуоресценцГ!. Для аналГзу можна брати глотковГ мазки, мазки з носу, носоглотковГ видГлення, мокроту, бронхоальвеолярну промивну рщину, кров, кал, сечу й кон'юнктивальш видГлення. ГРВI-CoV-2 переважно пролГферуе в альвеолярних клГтинах II типу, тому дослГдження зразкГв Гз нижнГх дихальних шляхГв е бГльш шформативним. Виявлення нукле-!нових кислот у рГзних видах зразюв може покра-щити точнГсть дГагностики. ПГк вГрусного наванта-ження спостерГгаеться через 3—5 днГв пГсля початку захворювання. Тому, якщо тест на нукле!нову кислоту негативний на початку, зразки слГд продовжу-вати збирати й перевГряти в наступнГ днГ.
Позитивний специфiчний IgM або специфiчний IgG титр антитГл у фазi одужання, що е в > 4 рази ви-щим, н1ж у гострiй фаз1, може бути використаний як дiагностичний критерiй у пщозрюваних пацiентiв i3 негативною полiмеразною ланцюговою реакцiею.
Особистий захист вщповщно до BSL-2 вимог лабораторного захисту мае бути виконаний для бю-хiмiчних, iмунологiчних тест1в та iнших рутинних лабораторних тест1в. Зразки перевозяться в спещ-альних транспортних цистернах i ящиках, що вщпо-вщають вимогам бiобезпеки. Ус лабораторнi в1дхо-ди обов'язково повинш автоклавуватися.
Лжування пневмонп вiрусного походження анти-бiотиками неефективне. Немае конкретних противь русних препаратiв, схвалених для COVID-19. Основою терапГi е жарознижувальш засоби, додаткова киснева терашя, за потреби — штучна вентиляц1я легень. Хворих Гз пщозрою на атипову пневмонго слщ Гзолювати, бажано в закрип блоки з1 зниженим атмосферним тиском. Найтяжч1 насл1дки атипово1 пневмонГi зумовлен1 переважно ушкодженням орга-н1в i тканин у результат запалення (циток1нова буря).
При рестраторному дистрес-синдром1, атипо-в1й пневмонГi важлива киснева терап1я. Киснева терап1я не потр1бна пац1ентам з насиченням кисню (SpO2) понад 93 % або для пащенпв без явних симп-том1в респ1раторного дистресу. Мета лжування кис-невою терап1ею — пщтримка SpO2 на р1вн1 93—96 % для пащенпв без хрошчного захворювання легень i 88—92 % — для пащенпв при хрошчнш дихальнш недостатност1 II типу. Застосовуеться нешвазивна й Гнвазивн1 вентиляц1я. 1нтубац1ю слщ проводити якомога ран1ше, якщо покращання симптом1в рес-п1раторного дистресу або PaO2/FiO2 не вщбуваеть-ся. В окремих випадках застосовуеться метод екс-тракорпорально1 мембранно1 оксигенацГi (ЕКМО). Головними недолжами методу е необх1дн1сть дорогого обладнання, висококвал1ф1кованого персоналу й висока вартють процедури. Наприклад у Великш Британп, де в середньому проводиться 200 процедур ЕКМО на рж, вартють одного дня ЕКМО становить 10 тисяч фунпв стерлшпв (близько 12 тисяч евро).
У бГльшосп випадюв використання стеро'щв може попршити результати л1кування.
Проводиться роботи з розробки против1русних препарат1в i тестування Гснуючих препарат1в. К1лька сполук, що були ран1ше схвален1 для лжування шших в1русних захворювань, дослщжуються в р1зних крашах, причому деяк1 з них показують багатообщяюч1 початков1 результати. Наприклад, у Кита! застосову-вали лоп1нав1р/ритонав1р у поеднанш з арбщолом або хлорох1нфосфат, шгаляцц Гнтерферону через небу-лайзер. Дарунав1р/кобщистат мають певний ступ1нь против1русно1 активносп in vitro, i е досвщ л1кування ними хворих на СНЩ. Повщомлялося, що фавтра-в1р ефективно допомагав одужувати пац1ентам, шфь кованим коронав1русами, i не викликав жодних явних поб1чних ефект1в. Проте шш1 кл1н1чнГ випробування показують, що фавтравГр не допомагае пац1ентам Гз коронав1русом у раз1 бгльш тяжких захворювань.
У принцип плазма реконвалесцентiв не повинна застосовуватися пацiентам, iнфiкованим СОУТО-19. Але при клiнiчному застосуваннi виявили, що при-значення плазми реконвалесценпв ефективне для пацiентiв iз захворюванням, що тривае понад три тижш. Це може прискорити вiрусний ^ренс. Про-водяться контрольованi клiнiчнi випробування сари-лумабу, антипла до рецептора ^-6, для оцiнки того, чи буде модифiкацiя запально1 вiдповiдi у результата цього лжування корисною пащентам iз COVID-19.
Пiд час прогресування до тяжко1 стадп в пащенпв можуть розвинутися тяжкий стан гшоксемп, цитокшовий каскад, що можуть перерости в шок, тканинш перфузшш розлади й полiорганну недо-статшсть. Лiкування спрямоване на вiдновления рь дини й зняття стимулiв, що призводять до розвитку цитокiнового каскаду. Система пщтримки штучно1 печiнки (ALSS) та очищення кровi можуть ефективно зменшувати медiатори запалення й каскад цито-кiнiв i запобпають шоку, гшоксемп та рестратор-ному дистрес-синдрому.
Антибютики застосовуються лише при приед-наннi вторинно1 бага^ально1 шфекцп.
Профыактика. Вакцини на сьогоднi не юнуе, але в багатьох крашах проводяться роботи з !х розробки. Першi випробування потенцшно1 вакцини на людях уже почалися в деяких крашах.
1золяц1я та карантин — найефективн^ заходи профiлактики поширення вiрусу. Досвщ Китаю, Республiки Корея, Сшгапуру та iнших кра'ш чггко показуе, що активне тестування й вщстеження кон-тактiв у поеднанш iз заходами соцiального дистан-щювання й мобiлiзацiею громади можуть запобпти зараженню й врятувати життя людей.
Набiр стандартних рекомендацiй iз профшактики шфекцп включае регулярне миття рук, прикривання рота й носа при кашлi та чханнi, ретельну термiчну обробку м'яса i яець перед вживанням в жу. Необхщ-но уникати тiсних контактiв з людьми iз симптомами респiраторного захворювання, наприклад кашлем i чханням. Також не слщ забувати про дезiнфекцiю по-верхонь, уникати контакту з бюлопчними рщинами. По можливостi не чшати руками очi, нiс i рот, не по-тискати руку при вгганш й не цшуватися.
Найефективнший споаб профыактики — само-iзоляцiя.
Щорiчнi щеплення проти грипу й один раз на 5 роюв — проти пневмококово1 шфекцп можуть по-легшити перебiг атипово1 пневмонп.
1дентифжац1я вiрусу, впровадження високоефек-тивних методiв лiкувания й профшактики атипово1 пневмонп i розробка нових вакцин е прюритетними.
Конфл1кт 1нтерес1в. Автор заявляе про вщсутшсть конфлiкту штересш i власно1 фшансово1 зацжавле-носп при пiдготовцi дано1 статтi.
Отримано/Received 17.03.2020 Рецензовано/Revised 20.03.2020 Прийнято до друку/Accepted 23.03.2020 ■
