CC BY
39
УДК 616.98:576.893.161.21!085.281
Комплексне лжування хворих на урогеиггальний трихомошаз i3 застосуванням сучасного антипротозойного препарату
секнщазолу
Дюдюн А. Д., Полюн Н. М., Горбунцов В. В., Башмаков Д. Г., Почка С. О.
ДУ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ Украгни»
КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ УРО-ГЕНИТАЛЬНЫМ ТРИХОМОНИАЗОМ С ПРИМЕНЕНИЕМ СОВРЕМЕННОГО АНТИПРОТОЗОЙНОГО ПРЕПАРАТА СЕКНИДАЗОЛА Дюдюн А. Д., Полион Н. Н., Горбунцов В. В., Башмаков Д. Г., Почка Е. А.
На основании клинического наблюдения 67 больных урогенитальным трихомониазом была установлена высокая терапевтическая эффективность комплексного лечения этой патологии с применением антипротозойного препарата секнидазола.
COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH UROGENITAL TRICHOMONIASIS WITH USE OF MODERN ANTIPROTOZOAN MEDICATION SECNIDAZOLE Dyudyun A. D., Polion N. M., Gorbuntsov V. V., Bashmakov D. G., Pochka Ye., O.
On the base of clinical observation of 67 patients with urogenital trichomoniasis high therapeutic efficiency of this pathology complex treatment with use of antiproto-zoan medication Secnidazole has been ascertained.
На цей час шфекцп сечостатево! системи вщносяться до числа найпоширешших за-хворювань, як широко зустрiчаються як в амбулаторий практищ, так i у практищ лiкарiв ста-цiонарiв. Вважаеться, що на !х частку в струк-турi внутрiшньолiкарняних iнфекцiй припадае бшьше 40 % випадкiв. До найпоширешших i соцiально значущих iнфекцiй сечостатевих ор-ганiв вiдносяться гонококова, хламщшна, мшо-та уреаплазмова, а також трихомонадна iнвазiя. Сумарна кiлькiсть пащенпв, що щорiчно за-хворюють на урогештальш шфекци (У1), у свт складае сотнi мiльйонiв людей. У1 переважно передаються статевим шляхом; нестатевому шляху передачi таких iнфекцiй сприяе забруд-нення iнфекцiйними видiленнями рук, предмета туалету, рушниюв, постшьно! бiлизни, ванни (бiде), сидiння уштазу та iн. Складнiсть клшшо-лабораторно! дiагностики та лiкування У1 полягае в наявносп у хворих зазвичай асощ-аци одночасно 2-3 та бшьшо! кiлькостi патоген-них збудникiв [1, 2, 4, 7, 11].
Запальний процес при У1 е комплексною судинно-мезенхимальною реакцiею тканини на пошкоджуючу дiю патологiчного агента. Ця
реакщя спрямована на знищення збудника, що спричинив це пошкодження, i на вщновлення пошкоджено! тканини. Запальний процес вщ-носиться до захисно-пристосувально! реакци, результат яко! дуже часто може призводити до несприятливих станiв; так, У1 можуть призводити до розвитку:
- позаматково! вагiтностi;
- безплщносп;
- невиношування вагiтностi;
- аномалш пологово! дiяльностi;
- патологи плаценти;
- антифосфолшщного синдрому;
- ауггамунно! патологи;
- анти-ХГ-синдрому;
- шф^вання новонародженого;
- мертвонародження;
- тазового болю;
- диспареунп;
- порушень менструального циклу;
- спаечного процесу;
- шсляоперацшних запальних ускладнень;
- ектопи епiтелiю шийки матки;
- ендометрюзу;
- полiпiв цервшального каналу i ендометрiю;
1-4 2012
- мюми матки,
а також збшьшенню ризику зараження В1Л [1, 3-5, 7, 11].
Найчаспшими i гр1зшшими иаслщками геш-тально! шфекцл е безплiднiсть i позаматкова вапт-нiсть; так, безплiднiсть зустрiчаеться [1, 3-5, 11]:
- за наявност хламщш - у 50 % шфшованих хворих;
- гонокока - у 30-40 %;
- уреаплазм - у 30 % i бшьш;
- при трихомонаднш швази - у 45-50 % шф> кованих хворих .
Трихомонiаз е найпоширенiшим захворю-ванням сечостатево! системи i займае одне з перших мюць серед захворювань, що переда-ються статевим шляхом. В свт щорiчно рее-струеться близько 200 млн. випадкiв трихомош-азу. Хвороба не мае сезонного характеру i вра-жае вс верстви населення [1-5, 7, 11].
Рiвень захворюваностi на трихомонiаз серед жшок складае:
- у загальнш популяци - 5-10 %;
- серед ваптних - 12,6 %;
- серед тих, що звернулися з приводу вид> лень з шхви, - 18-50 %;
- серед ув'язнених i повiй - 50-60 %.
Рiвень захворюваностi чоловшв в загальнiй
популяци не визначений, оскшьки коливаеться вiд 0 до 58 %; у той же час серед тих, що звернулися до лшаря-дерматовенеролога, вш складае бшьш, шж 6 % (шдвищуючись до 10 % при ви-користовуванш сучасних методiв дiагностики). У США щорiчно рееструеться приблизно 3 млн. нових випадюв захворювання жшок на трихо-монiаз. Серед зареестрованих хворих сшввщно-шення чоловiкiв i жiнок складае 1 : 4 [1-5, 7, 11].
Трихомошаз - протозойна iнвазiя, що мае пато-генетичнi, клiнiчнi i мiкроекологiчнi особливоси. Етiологiчним агентом трихомонiазу е T. vaginalis - протозойний паразит, який мае досить складну будову i своерiдний метаболiзм. За систематикою, одноклггинне найпростiше - Trichomonas vaginalis вщноситься до царства вищих процис-тiв - Protozoa, класу джгутикових - Flagella, ti-мейству - Trichomonadidae, роду - Trichomonas. До цього часу вщомо бiльше 50 рiзновидiв трихо-монад, бiльшiсть з яких е коменсаламi шлунково-кишкового тракту ссавцiв i птахiв.
T. vaginalis мае п'ять джгутиюв i внутршл> тинну опорну структуру, яка складаеться з кости i аксостилю. Аксостиль е дуже важливим елементом опорно! системи паразита. Прохо-дячи уздовж тша, аксостiль роздшяе паразита на двi нерiвнi частини, виходячи за його меж^ формуе сткулу. Вважаеться, що ця структура сприяе первинному прикрiпленню паразита до епiтелiальних клiтин i видiлення в зовшшне се-редовище «кттинного роз'еднуючого чинника»
(КРЧ). КРЧ розглядасться як 3aci6, за допомо-гою якого паразит руйнуе епiтелiальнi клiтини i проникае в мiжклiтинний простiр [2, 7, 8, 10].
T. vaginalis вражае:
- у чоловшв:
1) уретру;
2) шм'яш мiхурцi;
3) передмiхурову залозу;
4) сечовий мiхур;
5) нирковi миски;
- у жшок:
1) передвiр'я пiхви i саму пiхву;
2) придатки яечниюв;
3) матковi труби;
4) матку.
При трихомонiазi нерiдко розвиваеться ви-схiдна шфекщя сечовивiдних шляхiв.
У даний час встановлено, що урогешталь-ний трихомошаз (УТ) топiчно частiше е багато-вогнищевою iнфекцiею, при якiй збудник може вражати як органи сечостатево! системи, так i iншi органи i системи. Наявнiсть у трихомонад специфiчних рецепторiв естрадiолу i депдротес-тостерону при хронiзацi! iнфекцi! може служити чинниками, сприяючими розвитку гшерпластич-них процесiв у гормонально-залежних тканинах.
У значно! частини хворих (вщ 25 до 50 %) спостерпаються латентнi або стертi форми, а також вщсутшсть скарг; тому часто трихомо-нади виявляються при профшактичних оглядах або активному залученнi до обстеження стате-вих партнерiв, хворих на трихомошаз. У 50 % таких жшок ктшчш ознаки можуть з'явитися через 6 мюящв шсля iнфiкування.
Трихомонадне носiйство зустрiчаеться у 4050 % хворих iз змiшаною У1. Вiк хворих трихо-монiазом i змiшаною iнфекцiею жшок коливаеться в межах 18-59 роюв.
З погляду морфологи трихомонад, збшьши-лася кшьюсть атипових форм. Ц форми трихомонад в^^зняються малою рухливiстю i мають амебо!дну або кулясту форму, що утрудняе бак-терiоскопiчну дiагностику, а значить, - е причиною гиподiагностики трихомошазу.
Один з найважливiших кофакгорiв Trichomonas vaginalis - здатнiсть посилення пе-редачi В1Л. На думку багатьох зарубiжних ав-торiв, Trichomonas vaginalis може впливати на ешдемюлопю В1Л. Розповсюдженню В1Л при трихомонiазi багато в чому сприяе пошкоджен-ня слизистих оболонок (геморагiчний пунктат), дозволяючи вiрусу проникати у кровотш.
Трихомонада вiдрiзняеться загальнобюло-гiчним феноменом до захоплення (фагоцитозу) i резервування рiзних патогенних i умовно-патогенних мiкроорганiзмiв, що може обумов-лювати персистенщю рiзних патогенiв i призво-дити до розвитку рецидивiв 1ПСШ, пов'язаних
з незавершеним фагоцитозом мiкроорганiзмiв i недоступшстю антибiотикiв всередину вагi-нальних трихомонад.
Вiдсутнiсть патогномошчних клiнiчних про-явiв сечостатевого трихомошазу, частий перебiг захворювання з мшмальними клiнiчними про-явами ставлять лабораторш методи дослiдження в основу дiагностики цього iнфекцiйного захворювання. Для шдвищення виявлення трихомо-надно! швази необхвдно одночасно використову-вати декшька методiв лабораторно! дiагностики, спрямованих на виявлення патогенного агента i антитш до патогену, вироблених макрооргашз-мом. Для дiагностики УТ зазвичай використову-ють мiкроскопiчнi, культуральнi, молекулярно-бюлопчш i серологiчнi методи дослiдження, що показали досить високу iнформативнiсть, чут-ливiсть та специфiчнiсть [1-3, 10].
Яюсть ефективно! i своечасно! терапи хворих на трихомонiаз багато в чому впливае на розповсюдження, перебп та прогноз захворювання. Устх лiкування залежить вiд правильного вдивщуального пiдбору лiкарського засобу, його фармакокшетики i фармакодинамiки.
Неефектившсть терапи хворих на трихомо-шаз часто пов'язана з недотриманням рекомен-дованого режиму лiкування або решфекщею. Деякi випадки невдало! терапи трихомошазу пояснюються виробленням трихомонадами протеолггичних ферментiв i ферментiв, що шп-бують антипротозойнi препарати; не виключена також й iнактивацiя етютропних препаратiв су-путньою бактерiйною мшробютою.
Треба зазначити, що хоча сучасш схеми терапи УТ iзомерами 5-штро].мдазолу достатньо ефективнi (ефективнiсть досягае 76-90 %), не-рiдко навт тривале застосування трихомона-цидних засобiв не дозволяе досягти клiнiчного i мiкробiологiчного вилiкування. Встановлено, що штами урогенiтальних трихомонад, що ви-дшяються вiд рiзних хворих, можуть мати рiзну чутливiсть до противотрихомонадних препарата. Ряд авторiв встановив шдвищення резис-тентностi трихомонад до метрошдазолу у тих осiб, якi лшувалися !м кiлька разiв. Вважаеться, що виникнення вщносно! резистентностi до метрошдазолу пов'язане з лшуванням недостат-нiми дозами препарату та недотриманням його режиму прийму. Стшюсть вагшальних трихомонад до звичайних засобiв етютропно! терапи також може бути наслщком трансформаци ае-робного метаболiзму на анаеробний [1, 8, 9].
Трихомонади з високим рiвнем резистент-ностi до препаратiв метронiдазола насилу шдда-ються ерадикацil. Складнi ктшчш випадки, при яких стандартнi схеми лшування захворювання неефективнi, можуть бути вилшуваш вищими дозами метронiдазолу. У подiбних обставинах
для ефективного л^вання потрiбен дуже висо-кий токсичний рiвень концентрац^ препарату, що часто призначаеться одночасно всередину i iнтравагiнально або внутршньовенно.
Очевидно, що для ерадикаци стiйких штамiв трихомонад необхiднi новi протистоциднi засоби.
Незважаючи на велике число антимшробних препаратiв, !х число постшно збiльшуеться. В основу розробки нових препаратiв покладено:
- розширення антимiкробного спектру;
- пiдвищення активносп вiдносно певних мi-кроорганiзмiв;
- пошук засобiв з високою активнютю вiд-носно проблемних збудникiв;
- полшшення фармакокiнетичних властивостей;
- зниження токсичностi та iн.
Перспективним сучасним препаратом
для лшування захворювань, спричинених Trichomonas vaginalis, е секнiдазол - антипро-тозойний i антибактерiальний препарат групи нiтроiмiдазолiв. Секнiдазол - похщне 5-нiтро-!мiдазолу, препарат останнього поколшня, який мае високу активнiсть вщносно трихомонад та iнших найпростiших. Проникаючи в клiтину мiкроорганiзму, секнiдазол активуеться через вiдновлення 5-нiтрогрупи i взаемодiе з клiтин-ною ДНК, руйнуючи !! структуру i приводячи до загибелi найпростiших. У Укра!нi секшдазол зареестрований пiд назвою Секнiдокс [6].
Мета кшшчного дослiдження - вивчення ефективносп, переносимостi i комплаентностi застосування Секшдоксу в комплексному лiку-ванш хворих на УТ.
Матерiали i методи дослiдження. Пiд нашим спостереженням знаходилося 67 хворих з урогештальним трихомонiазом (33 ж1нки та 34 чоловши у вiцi вщ 18 до 57 рокiв); дiагностовано:
- свiжий УТ - у 21 пащента (31,34 %);
- хрошчний УТ - у 46 (68,65 %) пащенпв.
Дiагноз УТ встановлювався на пiдставi скарг
хворих, анамнестичних даних, клiнiчних проя-вiв i виявлення T. vaginalis в дослщжуваних бiо-логiчних матерiалах. Для виявлення T. vaginalis використовували бактерюскошчш, бактерюло-гiчнi, iмунологiчнi i молекулярно-бюлопчш методи дослiдження. Усiм спостережуваним хво-рим до i шсля лiкування проводилися загально-клiнiчнi дослщження.
Комплексна терапiя хворих на УТ включала застосування Секшдоксу як етютропного препарату, а також призначення гепатопротекторiв, адаптогешв i мiсцеве лшування, адекватне то-пiчному дiагнозу. Секшдокс призначали:
- хворим зi свiжим УТ - по 2,0 г одноразово;
- хворим з хрошчним УТ - по 2,0 г у 1, 3 i 5-й день лшування.
Секшдазол - протишкробнай i протипрото-зойний засiб е синтетичним похщним 5-нiтро-
!мдазолу; препарат активний вщносно:
- облпатних анаеробних бактерш (споро- та неспороутворюючих);
- збудниюв деяких протозойних шфекцш:
1) Trichomonas vaginalis;
2) Giardia lamblia;
3) Entamoeba histolytica.
Секшдазол мае високий стешнь абсорбци i високий ступiнь бюдоступност (бiодоступнiсть секнiдазолу складае 80 %). Метаболiзуется сек-нiдазол в печшщ. Максимальна концентрацiя секнiдазолу досягаеться через 4 години шсля одноразового прийому препарату всередину (2,0 г). Виводиться секшдазол переважно нир-ками. Протягом 72 ч вщбуваеться метаболiзм 16 % вiд прийнято! дози препарату. Видшяеться секнiдазол також з грудним молоком i проникае через плацентарний бар'ер, що необхщно вра-ховувати при призначеннi препарату ваптним та матерям-годувальницям.
Показання до призначення Секнiдоксу:
- трихомонадш уретрити i вагiнiти;
- бакгерiальний вагiноз;
- амебiаз кишечника;
- амебiаз печiнки;
- лямблюз.
Секнiдокс призначаеться для прийому всере-дину; доза складае:
- для дорослих - 2 г,
- для дтей - 30 мг/кг в один або декшька прийомiв.
Курс л^вання - вщ 1 до 5 дшв.
Небажанi побiчнi дi! препарату виявляються у виглядi:
- диспептичних симптомiв (зокрема нудоти, болiв у ешгастральнш областi);
- металевого присмаку в порожниш рота;
- глоситу, стоматиту;
- помiрно! лейкопени;
- алерпчних реакцiй.
Дуже рiдко можуть виникнути запаморочення, порушення координацi!, атаксiя, парестези, поль невропатiя. У експериментальних до^дженнях тератогенно! дi! секнiдазолу выявлено не було.
У перюд застосування секшдазолу необ-хiдно уникати вживання алкоголю. При одно-часному застосуваннi секшдазолу з анпкоагу-лянтами (похiднi кумарину або шдандюну) дiя останнiх може посилюватися, тому слщ перю-дично контролювати протромбiновий час i при необхщност коректувати дози антикоагулянтiв. При одночасному застосуванш секнiдазолу з дiсульфiрамом можливий розвиток паранояль-них реакцш i психозу; з етанолом - можливий розвиток ефекпв, схожих з дiею дисульфiраму (спазми в живот^ нудота, блювота, головний бiль, раптовий прилив кровi до обличчя). Не рекомендуеться поеднувати з недеполяризую-
чими мюрелаксантами (векурошю бромiд). При одночасному прийомi з препаратами лтю сек-нiдазол пiдвищуе його концентращю в плазмi.
Протипоказання для застосування секшдазолу:
- оргашчш ураження ЦНС;
- патологiчнi змiни картини периферично! кровi (в т. ч. в анамнез^;
- вагiтнiсть, перiод лактацн (грудного виго-довування);
- пiдвищена чутливють до похiдних iмiдазолу.
Ефективнiсть проведеного лшування оцшю-
вали на пiдставi позитивно! динамiки перебiгу патологiчного процесу i, надалi, на пiдставi вщ-сутностi клiнiчних проявiв УТ, а також аналiзу результатiв комплексу лабораторних методiв дослiдження.
Про переносимiсть препарапв судили на пiдставi суб'ективних вщчутпв хворих i об'ективних даних шд час лiкарського огляду. Частоту i ступiнь вираженостi небажаних явищ оцшювали впродовж усього перiоду клiнiчного спостереження. Статистичну обробку одержа-них даних проводили загальноприйнятими методами статистичного аналiзу.
Результати i ix обговорення. Клiнiчнi прояви трихомонадно! iнфекцi! у спостережуваних нами чоловтв носили малосимптомний характер, з помiрною набряклiстю i гiперемiею губок уретри, мiзерними уретральними видiленнями. У 14 спостережуваних хворих було констатова-но появу вщчуття печi! шюри головки статевого члена пiсля статевого контакту.
У 20 обстежених жшок запальний процес носив гострий характер, а клшчш прояви характе-ризувалися рясними жовто-зеленими видiлення-ми iз статевих шляхiв з неприемним запахом. Пре-валюючими суб'ективними симптомами у обсте-жуваних жiнок з трихомошазом були свербiння, дизурiя, диспареушя, а у 5 хворих - бшь у нижнiй частинi живота. При фiзикальному обстеженнi вiдмiчалася гiперемiя, набряклiсть слизисто! обо-лонки, у 14 жшок - невелика кшьюсть ерозшних елементiв у областi промежини. У 13 спостережуваних нами жшок специфiчний запальний процес мав хрошчний характер i характеризувався помiр-ною гiперемiею слизово! оболонки, свербiнням у областi зовнiшнiх статевих оргашв, диспареунiей (при цьому вагiнальнi видшення були мiзерними i мали слизистий характер).
При кольпоскопiчному дослiдженнi у 5 пащ-енток на слизовш оболонцi пiхви i вагiнально! частини шийки матки мали мюце точковi гемо-рагй; при цьому вогнища ураження при забарв-леннi 3-вщсотковим розчином Люголю були йо-донегативними.
Про ефектившсть застосування Секнiдок-су в комплексному лшуванш спостережуваних хворих з УТ указувало зменшення кiлькостi ви-
дшень i змша !х характеру, а також зникнення суб'ективних вiдчуттiв.
Побiчнi ефекти тд час прийому Секнiдоксу у спостережуваних нами хворих були таю:
- диспептичш розлади - у трьох пащенпв;
- металевий присмак - у двох;
проте щ явища були слабо вираженими i не вимагали вiдмiни препаратiв або призначення додаткового лiкування, а по заюнченню курсу етiотропного лiкування безслщно проходили. Переносимiсть секнiдазолу у спостережуваних нами хворих була хорошою.
Додатковою особливютю Секшдоксу е висока бюдоступнють, яка досягае бшьш шж 80 %; це до-зволяе забезпечити високу концентрацш дшчо! речовини в тканинах. А тривалий перюд натвви-ведення - бшьше 25 годин дае можливють максимально спростити схему прийому препарату. Таким чином, за показниками ефектившсть/зруч-нють застосування, секшдазол перевершуе 1нш1 препарати 5-нiтроlмiдазольноl групи (наприклад, метрошдазол), яки звичайно застосовуються при лiкуваннi трихомонiазу сечостатево! системи.
Найближчi i вiддаленi результати ефектив-ностi комплексного лiкування хворих на УТ iз застосуванням етютропного препарату Секш-докс показали повне клшко-мшробюлопчне зцiлення у 65 (97 %) хворих.
Ус спостережуванi нами хворi вказали на
Л1ТЕРАТУРА
1. Кисина В. И. Урогенитальный трихомониаз: проблемы и пути их решения / В. И. Кисина // ИППП. - 2001. - № 6. - С. 14-17.
2. Васильев М. М. Современные проблемы диагностики и лечения гонорейной и трихомо-надной инфекций / М. М. Васильев // Вестн. дерматол. и венерол. - 1998. - № 4. - С. 39-42.
3. Дерматовенерология. Учебное пособие / Под
редакцией В. П. Федотова, А. Д. Дюдюна, В. И. Степаненко. - Изд-е 2., рус.- Днепропетровск-Киев: Изд-во «Свидлер А. Л.», 2011. - 652 с.
4. Дюдюн А. Д. Клшчш прояви та перебп захво-
рювань, що передаються статевим шляхом / А. Д. Дюдюн // Медичш перспективи. - 2000.
- Т. 5, № 5. - С.103-105.
5. Дюдюн А. Д. Комплексное лечение торпидных
форм урогенитального трихомониаза / А. Д. Дюдюн, Н. Н. Полион, А. Т. Казачинская // Укр. журн. дерматологии, венерологии и косметологии. - 2005. - №.1. - С. 101-104.
6. Компендиум 2003 - лекарственные препараты
// Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.
- К.: Морион. - 2003. - 1388 с.
високу комплаентшсть - одноразовий прийом етютропного препарату.
Таким чином, результати проведеного досл> дження свщчать про доцшьнють i адекватнють використовування Секшдоксу в комплексному л^ванш хворих на УТ. За ефективнютю лшу-вання препарат Секшдокс значно перевершуе препарати метрошдазолу. Висока ефективнють, безпечнють i комплаентшсть використовування секшдазолу е шдставою для рекомендацп його до ширшого застосування як етютропного препарату в комплексному л^ванш хворих на УТ.
Висновки
1. Препарат Секшдокс - 2 тгулки по 1,0 г, покрип оболонкою, у блютер^ виробництва World Medicine, Франщя, показав високу ефективнють при л^ванш хворих на урогешталь-ний трихомошаз.
2. Препарат Секшдокс добре переносився хворими, не спричиняв будь-яких серйозних побiчних реакцш i змш лабораторних показни-юв кровi i сечь
3. Враховуючи високу ефективнють i хорошу переносимiсть препарату Секшдокс - 2 тгулки по 1,0 г, виробництва World Medicine, Францп, можна рекомендувати його для ширшого застосування в комплексному лшуванш хворих на урогештальний трихомошаз.
7. Bowden F. J. Trichomonas vaginalis epidemiology: parameterising and analyzing a model of treatment interventions / F. J. Bowden, G. P. Garnett // Sex. Transm. Inf. -2000. - Vol. 76. - P. 248-256.
8. Gillis J. C. Secnidazole. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of protozoal infections and bacterial vaginosis / J. C. Gillis, L. R. Wiseman // Drugs. - 1996. - Vol. 51, No 4. - P. 621-638.
9. Guaschino S. New perspective in antibiotic prophylaxis for obstetric and gynecological surgery / S. Guaschino, D. De Santo, F. De Seta // J. Hosp. Inf. - 2002. - No 50 (Suppl. A). - S13-S16.
10. Sackett D. L. Evidence based medicine: what it is and what it isn't / D. L. Sackett, M. C. Rosenberg, Y. A. M. Gray, R. B. Haynes, W. S. Richardson // BMJ. - 1996. - Vol. 13. - S. 312(7023). - P. 71-72.
11. Bowden F. J. Why is Trichomonas vaginalis ignored? / F. J. Bowden, G. P. Garnett // Sex. Transm. Inf. - 1999. - Vol. 75, No 6. - P. 372-374.
