CC BY
19
48 (39,0), незначне покращення у 21 (17,1). Не з'явились для контрольного обстеження 11 пащентсв (8,9%). При проведент комбшованого лжування клшчне одужання було виявлено у 34 хворих (18,1%), значне покращення - у 92 (48,9%), помiрне покращення - у 35 (18,6%), незначне покращення - у 15 (8, 0%); результати не були з'ясоват у 12 пащенив (6,4%). Проведет нами дослщження засвщчили, що бшьш ефективним методом лжування хворих на ХР е комбшоване лжування з використанням глутоксиму.
Ключовi слова: хронiчний ринiт, вазотомiя, септопластика, конхотомiя, лiкування, ефективнiсть, глутоксим.
Стаття надтшла 1.03.2016 р.
improvement - in 48 (39.0), a slight improvement in 21 (17.1). Not appeared for a control examination of 11 patients (8.9%). In conducting the combination therapy clinical recovery was observed in 34 patients (18.1%), a significant improvement - in 92 (48.9%), moderate improvement - in 35 (18.6%), a slight improvement - in 15 (8, 0%); results were not cleared in 12 patients (6.4%). Our studies have shown that more effective treatment of patients with XP are combined treatment with hlutoksymu.
Key words: chronic rhinitis, vasotomiya, septoplastic, konhotomiya, treatment efficiency, Glutoxim.
Рецензент Безшапочний С.Б.
УДК 615.214+615.357:004.001.57:616.832-004.2-092.9
КОМП'ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ СУМ1СНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЦИТИКОЛ1НУ З МЕТИЛПРЕДН1ЗОЛОНОМ ЗА УМОВ ФАРМАКОТЕРАПП РОЗС1ЯНОГО СКЛЕРОЗУ
Комбшоване застосування фiзiологiчно активних сполук направлене на оптимiзацiю 'х сумюного фармакотерапевтичного ефекту. Разом з тим, устшне застосування комбшованих лжарських форм може обмежуватися взаeмодieю 'х складових на фiзико-хiмiчному, фармацевтичному i бюлопчному рiвнях (фармаколопчна взаeмодiя) i вимагае попередньо' оцiнки можливо' взаeмодii i потенцшно! сумiсностi окремих фармацевтичних iнгредieнтiв. Нами проведений ана^з результатiв власних дослщжень, що вiдображають порiвняльну характеристику впливу ряду засобiв нейропротективно-антиоксидантного комплексу на невролопчний статус, умовно-рефлекторну активнiсть, поведшюда реакцii щурiв, процеси енергозабезпечення i функцiональний стан мiтохондрiй нейронiв кори головного мозку та гютоморфометричт показники його утворень за умов експериментального е^валента розсiяного склерозу. Показано, що поеднане застосування цитиколшу i метилпредтзолону сильнiше зменшуе вираженiсть неврологiчних порушень у порiвняннi з групою, що одержувала базову гормональну терапiю. Аналiз кислотно-лужних властивостей проводився за допомогою програми АСБ / рКа ББ. Молекулярна маса, розчиннiсть, лiпофiльнiсть визначалися адитивними методами з використанням комп'ютерних програм. В представленш комбiнацii «метилпредтзолон-цитиколш» вiдсутнi можливi взаемодii як на фiзико-хiмiчному рiвнi (при комбiнацii в лжарськш формi) i на рiвнi фармакокiнетичних стадiй. Також вiд спшьного застосування метилпреднiзолону з цитиколiном слщ очiкувати посилення його стимулюючо'' дп. Виходячи з вiдмiнностей в перiодах напiввиведення, а також непрямому (опосередковано через метаболiчнi процеси) механiзмi розвитку терапевтичного ефекту розглянутих сполук, з фармакокшетично'' точки зору комбшащя метилпредтзолону з цитиколшом е безпечною та ефективною.
Ключов! слова: розаяний склероз, фармакотератя, фармакоюнетика, комп'ютерне моделювання.
Робота е фрагментом НДР «Системна фармакологiя неопШдних аналъгетитв та засобiв медикаментозного захисту мозку за умов патологiчних статв» (ДР № 0114и000935).
Комбшоване застосування ф1зюлопчно активних сполук направлене на оптим1защю 'х сумюного фармакотерапевтичного ефекту, що передбачае ослаблення поб1чних реакцш шгред1енпв, зменшення 'х доз за умов потенцшного синерпзму використовуваних компонентов { збшьшення зручносто прийому готових лшарських форм. Разом з тим, устшне застосування комбшованих лшарських форм може обмежуватися взаемод1ею 'х складових на ф1зико-х1м1чному, фармацевтичному { бюлопчному р1внях (фармаколопчна взаемод1я) { вимагае попередньо' оцшки можливо' взаемодп 1 потенцшно' сумюносто окремих фармацевтичних шгред1ентов. Дана вимога може бути реатзованою з використанням шдход1в комп'ютерного моделювання, яю враховують як взаемод1ю компонентов на х1м1чному р1вш (утворення солей, перебю реакцш конденсацп, цикл1зацп тощо), так { на р1вш оргашзму з урахуванням вщомих мехашзм1в розвитку бюлопчно' вщповщ.
Вщомо, що в терапп ряду хрошчних захворювань передбачаеться використання декшькох лшарських засоб1в з р1зних фармаколопчних груп, що сприяе розвитку фармацевтично' пол1прагмазп. З практично' точки зору, перспективним видаеться комбшоване використання препаратов, фармаколопчш ефекти яких е однонаправленими, але розвиваються за рахунок р1зних ф1зюлопчних мехашзм1в або шляхом впливу на р1зш стади патолопчного процесу.
За даними ряду автор1в [4, 9], при розшяному склероз1 досить часто розвиваеться «окислювальний стрес» з деструкщею бшюв на тл зниження вщновленого глутатюну. Активнють захворювання статистично значимо корелюе з показниками р1вня перекисного окислення лшщ1в
сироватки кровi та супроводжусться низькими показниками антиоксидантного захисту. При цьому дегенерацiя аксошв, обумовлена шкiдливою дieю вiльних радик^в, домiнуe над запаленням i демieлiнiзацieю. Очевидно, що розв'язання проблеми ефективного лшування таких пацieнтiв може одержати свш розвиток при застосуваннi адекватно! нейропротективно! та антиоксидантно! терапп, який «розшиватиме» найбiльш «вузью мюця» нейропротективного та антиоксидантного захисту. З урахуванням зазначених особливостей патогенезу захворювання, натепер перспективним напрямом терапп розсiяного склерозу все частше розглядаеться нейропротекцiя, яка визначаеться як захист нейрошв i гли вiд ушкодження, яке викликаеться екзо-або ендогенними шкiдливими агентами чи процесами [1]. Нейропротекцiя при розшяному склерозi повинна забезпечити профшактику нейроапоптозу, пiдтримку нервових та дальних клiтин, якi гинуть, а також регенеращю ушкоджень та представляеться як ушверсальний терапевтичний пiдхiд в регуляци балансу iмунних i нейротрофiчних факторiв за дано! патологи [3, 11]. Враховуючи сучаснi стандарти нейропротекци при розшяному склерозi, а також фармако-економiчнi показники (спiввiдношення вартiсть/ефективнiсть), натепер оптимальну нейропротективну терапiю захворювання з позицш практично! неврологи проводять iз залученням засобiв протизапально! терапп, препараив протидп апоптозу нейронiв та ол^одендроципв, засобiв гальмування глутаматно! ексайтотоксичностi, антиоксидантно! та ремiелiнiзуючо! терапп [10].
Нами проведений аналiз власних результатiв власних дослiджень, що вiдображають порiвняльну характеристику впливу ряду засобiв нейропротективно-антиоксидантного комплексу на невролопчний статус, умовно-рефлекторну актившсть, поведiнковi реакцп щурiв, процеси енергозабезпечення i функцiональний стан мiтохондрiй нейрошв кори головного мозку та пстоморфометричш показники його утворень за умов експериментального е^валента розсiяного склерозу 57]. Показано, що поеднане застосування цитиколiну i метилпреднiзолону сильнiше зменшуе виражешсть неврологiчних порушень у порiвняннi з групою, що одержувала базову гормональну терапiю.
Можливо, екзогенний цитиколiн, будучи нейропротекторним засобом, бере участь у бюсиш^ мембранних фосфолiпiдiв нейронiв, в першу чергу, фосфатидилхолiну (лецитину). Фосфолшщи формують структурно-функцiональну основу нейрональних мембран, як забезпечують дiяльнiсть нервових кл^ин i мозку в цiлому (шдтримання iонного балансу i активностi мембранних ферменпв, забезпечення проведення нервового iмпульсу тощо). Цитиколiн при екзогенному введенш швидко гiдролiзуеться в органiзмi на циркулюючi цитидiн i холiн, з яких пiсля всмоктування в системний кровотш ресинтезуеться ЦДФ-холiн. Основним мехашзмом дп цитиколiну, що визначае його нейропротекторш властивостi, е забезпечення збереження зовнiшнiх i внутрiшнiх (цитоплазматичних та м^охоц^альних) нейрональних мембран, насамперед, шляхом ослаблення активностi фосфолiпази А2, активацн нейрональних мiтохондрiальних цитохромоксидаз та шпбування глутамат-iндукованого апоптозу [6, 7]. Найбшьш оптимальним засобом нейропротекци при ЕАЕ за умов терапп метилпреднiзолоном е цитиколш, який найбiльш ефективно попереджае розвиток невролопчних порушень i статистично достовiрно, в 3,3 - 4 рази (р <0,05) порiвняно з групою контролю зменшуе тяжюсть i тривалiсть перебiгу експериментального еквiваленту розшяного склерозу у тварин [8].
Метою роботи було прогнозування можливостi комбшованого використання метилпреднiзолону (як основного засобу базово! терапп РС) та цитиколiну за умов ЕЕРС.
Матерiал та методи дослщження. Аналiз кислотно-лужних властивостей проводився за допомогою програми ACD / pKa DB [11]. Молекулярна маса, розчиншсть, лiпофiльнiсть визначалися адитивними методами з використанням комп'ютерних програм [13, 14, 15]. Типи бюмшеней (рецептори, ферменти, транспортери) були визначеш з використанням вiдповiдних лiтературних джерел [2].
Результати дослщження та Тх обговорення. Взаемодiя молекул на молекулярному рiвнi визначаеться !х хiмiчною будовою, наявнiстю i реакцiйною здатшстю певних функцiональних груп, враховуючи провщний характер електростатично! взаемодн (формування дисощюючих солей / цвiттерiонiв форм, протонування / депротонування в лiмiтуючих стащях таутомiрних перетворень тощо). Утворення катюнних / анiонних форм, залежне вщ умов рН середовища, слiд визнати одним з провщних факторiв, що обумовлюють можливiсть взаемодн розглянутих комбшаторних з'еднань.
В подальшому проведений аналiз функцiональних груп та реакцшно! спроможносп дослiдних сполук. Так, у молекулi метилпреднiзолону присутнi п'ять потенцiйних
функцюнальних груп - три пдроксильш (1-3) i двi карбонiльнi (4,5), що припускае можливiсть його протонування / депротонування i кислотно-лужнi властивостi. Рухливiсть протона зазначених гiдроксильних груп, а також здатшсть до таутометрн сумарно припускають наявнiсть iснування п'яти протолiтiчних форм (табл. 1).
Таблиця 1
Структурна формула, функщональш групи та протол^ичш форми метилпреднiзолону
сн3
Форма
[ ВН 4]
о. он
С Н з
сн3
Форма ВН2
Форма ВН2
о. о
СНз
СН,
Форма В3
Форма (таутомер) ВН2
Висою значення констант юшзацн наведених форм (табл. 2) вказують на переважне знаходження в неюшзованому виглядi, що вщбиваеться на таких фiзико-хiмiчних характеристиках, як коефщенти розподiлу в системах, що мютять гiдрофiльнi i лшофшьш фази. Так, для неюшзовано! форми (ВН3) величина лшофшьносп (logP) становить 1,99 ± 0,54, в результат чого розрахована розчиннiсть у вод^ яка е найнижчою з ушх можливих протолiтичних форм (0,13 г / л). Збшьшення рН середовища i послiдовне утворення заряджених форм (депротонування) призводять до збiльшення пдрофшьносп молекули (внаслiдок збiльшення заряду i площi полярно! поверхнi, А2), шдвищенню розчинностi у водi i пониженню величини logD (табл. 2) за рахунок збшьшення кшькост груп - акцепторiв протонiв.
Таблиця 2
ВН2" ВН2- ВН2-(таутомер) в3- ВН3
рКа 14,59+0,7 12,98+0,1 12,48+0,7 13,14±0,2 -
Розчиншсть, г/л (25 °С) 60,4 1,01 0,31 1,4 0,13
logD (logP) -0,69 1,08 1,6 0,47 1,99+0,54
Кшьюсть донор1в протону 0 1 2 3 3
Кшьюсть акцептор1в протону 5 6 7 8 9
Слщ зазначити, що розглянутi гiдроксильнi групи характеризуются слабкою кислотнiстю - величини рКа для них знаходяться вище 11, що обумовлено вщсутшстю суттевих негативних iндукцiйних ефектiв та низькою рухливютю вiдповiдних гiдроксильних протонiв. Як було зазначено рашше, для метилпредшзолону можлива таутомерiя, що приводить до утворення
о
о
о
сн
3
о
о
сн
3
потенцшно! протол^ично! форми ВН2- (табл. 2); проте кислотнiсть гiдроксилу, що утворюеться, статистично недостовiрно вiдрiзняеться вiд величин рКа шших гiдроксильних груп. Можливiсть до таутомерй карбоншьно! групи в положены 3 прегнанового скелету дуже низька, оскшьки цей процес пов'язаний зi стерничими труднощами при переходi вщ конформаци «крюла» ще! частини молекули до планарно! ароматично! структури.
Таблиця 3
Структурна формула, функцiональнi групи та протол^ичш форми цитиколiну
ын2
Сн3
о
^о^/^о но но
N хо
Цитиколiн Форма ВН+
он он
о
+
N
Н3С
3
Н3С
о^/Ч^о-
о" но
Форма ВН+
Снз
^ Р Р
Снз о" о"
Форма ВН2
о^/Ч^о
о о
Форма В3
он он
он он
о о
н3с
о^-офо.
Форма ВН3
о" о"
Форма ВН2
N чо
о
он он
Структура цитиколшу i наявнiсть декiлькох функщональних груп обумовлюе iснування для нього шести основних протолiтичних груп (табл. 3), з яких найбшьш ймовiрними е форми ВН4 +, ВН3, i ВН2-, оскiльки величини !х констант юшзацп рКа (табл. 4) припускають переважне iснування в виглядi даних форм в дiапазонi фiзiологiчного рН. Присутнiсть зарядженого залишку холiну в молекулi обумовлюе високу розчиншсть у водi i гiдрофiльний характер молекули, однак разом з тим не дае можливост провести теоретичний розрахунок величини його лшофшьносп, для яко! все ж вiдомо експериментальне значення (-7,07, табл. 4).
о
о
о
о
о
о
о
о
о
о
3
+
N
н3С
о
о
н3С
Таблиця 4
Фiзико-хiмiчнi та кислотно-лужм властивостi цитиколш
Форма ВН4+ ВНз ВН2" ВН2- В3-
рКа 0,97±0,5 1,41±0,5 3,26±0,7 13,36±0,7 14,21±0,7
Розчиншсть, г/л (25 °С) -7,07 - - - -
logD (^Р) 6 5 4 3 2
Кшьюсть донор1в протону 10 12 13 14 15
Четвертинний атом азоту залишку холшу не проявляе основних властивостей, електронна пара амiногрупи в кiльцi пиримщину бере участь у сполученнi, через що основнi властивостi дано! групи знижеш, а присутнiсть залишку фосфорно! кислоти (фрагмент пiрофосфату) визначае переважно кислий характер даного з'еднання i можливiсть iснування як в виглядi цвiттерiонов (внутршньо! солi), так i у виглядi iнших солей (цитиколш використовуеться в клшчнш практицi найчаспше у формi натрiево! солi). Формально можливi протолiтичнi форми ВН2 i В3- в реальностi не реалiзуються, оскiльки стiйкi лише при високих значеннях рН, коли гiдролiз вихщно! молекули цитиколiну протiкае з високим ступенем i швидюсть.
Наступним важливим етапом фармакокшетичного аспекту використання метилпредш-золону та цитиколiну став аналiз хiмiчних властивостей та можливо! взаемоди. Гiдроксильнi групи в молекулi метилпредшзолону, як показано з розрахованих величин рКа, мають слабку кислотнiсть, тому можливють протiкання реакцiй алкiлування по них (припускаючи !х участь в реакщях нуклеофiльного замiщення в якост алкоксiлiрующiх агентiв) слiд визнати мшмальною. Однак можливим е участь метилпредшзолону в реакщях нуклеофшьного приеднання по карбоншьно! зв'язку алiфатичного заступника прегнанового кiльця (положения 17).
Для цитиколшу, в силу хiмiчно! структури i лабiльностi ефiрних зв'язкiв, очiкуваним е пронкання гiдролiзу з утворенням холшу, щтщцщфосфата i цитидину:
О^ он
он3
Фармакологiчна взаeмодiя. Фармаколопчна взаемодiя розглянутих з'еднань може розвиватися на рiвнi змiни !х фармакокшетики (вплив на процеси всмоктування, розподшу, зв'язування з транспортними бiлками кровi i компонентами тканин, конкуренцiя за специфiчнi системи метаболiзму, i змши клiренсу) i фармакодинамiки (вплив на сумiжнi або однаковi рецепторнi системи, потенщювання або зменшення фармаколопчно! вщповда через функцiонального антагонiзму). У процес всмоктування можуть впливати речовини, перенесення яких здiйснюеться однаковими транспортними системами i якi подiбнi за хiмiчною будовою (володiють iзостеричних структурою). Найчаспше активний транспорт характерний для ендогенних сполук, що е невiд'емним компонентом життедiяльностi органiзму, одержуваним ззовнi (алiментарно). З ще! позици близькими до природних сполук е метилпреднiзолон (синтетичний аналог стеро1дного гормону) та цитиколш, що е аналогом ендогенного з'еднання (№ + -залежний транспортер для нуклеозидiв виявляеться на мембранi щ^ково! кайми ентероцитiв по всiй довжиш тонко! кишки).
В цiлому, враховуючи високу бiодоступнiсть зазначених сполук (табл. 5) також можна припустити ютотну роль у процесах переносу просто! дифузи, при якiй взаемний вплив даних сполук на всмоктування одна одно! е мшмальною. Витiснения з комплексу з бшками плазми характерно тшьки для тих сполук, яю е високолiпофiльними, тому в комбшаци «метилпредшзолон-цитиколш» цей тип взаемодi! не вщграе суттево! ролi.
Метилпреднiзолон взаемодiе зi специфiчними цитоплазматичними рецепторами, стимулюе синтез специфiчних мРНК та призводить до утворення лiпокортину, який гальмуе активнiсть фосфолiпази А2 i пригшчуе вивiльнения простагландинiв, ендоперекисiв, лейкотрiенiв (фактори запалення). Пригнiчуе вивiльнения циклооксигенази (ЦОГ), головним чином ЦОГ-2. Знижуе
О
проникшсть капiлярiв, викликае стабшзащю мембран i зменшення видiлення протеолiтичних ферментiв.
Таблиця 5
Метилпредтзолон Цитиколт
Молекулярна маса 374,47 488,11
Перюд натввиведення, Т1/2 ~2 часа <2-5 часов
Бiодостуnнiстъ 80 % (п/о) >95 %
З'вязування с быками плазми кровi 40-90 % -
Ферменти, ят беруть участь в метаболiзмi СУР3А4 Пдролази
Мехатзм дн Взаемод1я з1 специф1чним цитозоль-ним кортикостеро'щним рецептором. Вплив на синтез мРНК. Пригшчення активноси фосфолшази А2, циклооксигенази (ЦОГ2), зменшення продукцп фактор1в запалення Метаботропний мехашзм дй. Участь в процесах синтезу лшщних компонента мембран (донор холшу). Специф1чн1 рецепторш системи не виявлеш
У високих дозах метилпреднiзолон може тдвищувати збудливiсть тканин мозку i сприяе зниженню порогу судомно! готовность Протишокову i антитоксичну дiю пов'язують з тдвищенням артерiального тиску (за рахунок збшьшення концентрацп циркулюючих катехоламшв та вiдновлення чутливостi до них адренорецепторiв, а також вазоконстрикцп), зниженням проникностi судинно! стiнки, мембранопротекторними властивостями, активащею ферментiв печiнки, що беруть участь у метаболiзмi ендо- та ксенобютиюв. Стимулюе надлишкову продукцiю соляно! кислоти i пепсину в шлунку.
Цитиколiн е природною сполукою, що мютяться в органiзмi людини i природному рацiонi, будучи джерелом холiну i цитидину. Володiе нейропротективною i ноотропною активнiстю. Стимулюе бiосинтез структурних фосфолiпiдiв мембран нейронiв, що сприяе полiпшенню функцл мембран, в тому чист функцiонуванню iонообмiнних насосiв i нейрорецепторiв. У зв'язку з присутшстю в якостi постшно! ендогенно! сполуки в оргаmзмi i через складтсть кiлькiсного визначення екзогенного i ендогенного цитиколiну, класичнi фармакокiнетичнi дослiдження провести неможливо. Переважний метаболiзм препарату здшснюетъся через гiдролiз до цитидiну i холiну вже в просвiтi кишечника з подальшою утилiзацiею рiзними бiохiмiчними шляхами. Утворенi метаболiти також володiють метаботропною активнiстю. Проникаючи через гематоенцефалiчний бар'ер, холiн i цитидин надалi використовуються для ресинтезу цитиколiну, концентращя якого е лiмiтуючим фактором при бюсинтэд фосфатидилхолiну. При його застосуванш також вiдзначаеться збiльшення рiвнiв ацетилхол^, норадреналiну та дофамiну в ЦНС. Сприяе уповiльненню бюдеградацп сфiнгомiелiну (компонент кштинних мембран нейронiв) i кардюлшну, вiдновлюе активнiсть /К+ -АТФ-ази та глутатiонредуктази, збiльшуючи синтез глутатюну i виявляючи антиапоптичний ефект.
В представленiй комбшацп «метилпредшзолон-цитиколш» вщсутш можливi взаемодп як на фiзико-хiмiчному рiвнi (при комбшацп в лшарськш формi) i на рiвнi фармакокшетичних стадiй. Також вiд спiльного застосування метилпреднiзолону з цитиколiном слiд очшувати посилення його стимулюючо! дп. Виходячи з вщмшностей в перiодах натввиведення, а також непрямому (опосередковано через метаболiчнi процеси) механiзмi розвитку терапевтичного ефекту розглянутих сполук, з фармакокшетично! точки зору комбшащя метилпреднiзолону з цитиколшом е безпечною та ефективною.
Перспективи подальших дослгджень. В рамках даного дотдження надалi представляетъся доцтъним оцтити характер впливу комбтацй^дера «метилпредшзолон-цитиколш» на процеси енергозабезпечення i функщоналъний стан мтохондрш нейрошв кори головного мозку у тварин з моделъованим е^валентом роз^яного склерозу.
1. Беленичев И.Ф. Рациональная нейропротекция / И.Ф. Беленичев, В.И. Черний, Ю.М. Колесник [и др.] // - Донецк: изд. Заславский А.Ю., -2009. - 262 с.
2. Головенко Н.Я. Физико-химическая фармакология / Н.Я. Головенко // - Одесса, Астропринт. - 2004. - 720 с.
3. Евтушенко С.К. Современные подходы к лечению рассеянного склероза (II сообщение)/ С.К. Евтушенко, И.Н. Деревянко // Международный неврологический журнал. - 2006.- №2(6). - С. 70 - 85.
4. Зыбина Н. Н. «Окислительный стресс» при рассеянном склерозе / Н.Н. Зыбина, Г.Н. Бисага, М.Ю. Фролова // Иммуноопосредованный ремитирующий рассеянный склероз. - СПб.: Роза мира, -2003. - С. 101 - 125.
5. Нефедов А. А. Опыт применения цитиколина в экспериментальной терапии моделированного аллергического
энцефаломиелита / А.А. Нефедов, В.И. Мамчур // Вюник проблем бюлоги i медицини. - 2015. - Вип.2, Т. 4 (121). - С. 165-170.
6. Нефьодов О.О. Аналiз впливу цитиколшу на безумовно-рефлекторну актившсть щурiв з експериментальним алерпчним енцефаломieлiтом / О.О. Нефьодов // Хист. - 2015. - вип. 17. - С. 378.
7. Нефедов А. А. Возможности фармакологической коррекции когнитивных расстройств в условиях экспериментального эквивалента рассеянного склероза / А.А. Нефедов, В.И. Мамчур // Медичш перспективи. - 2015. -Т. ХХ, №2. - С. 4-11.
8. Нефьодов О.О. Застосування цитиколшу як споЫб тдвищення ефективност базово! гормононально! терапп розЫяного склерозу (експериментальне дослщження): шформацшний лист. - Вип. 8 з проблеми «Фармаколопя» / О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур // - К. : Укрмедпатентшформ, -2015. - 4 с.
9. Одинак М. М. Новые подходы к антиоксидантной терапии при рассеянном склерозе/ М.М. Одинак, Г.Н. Бисага, И.В. Зарубина // Журн. неврологии и психиатрии. - 2002. - Спец. выпуск «Рассеянный склероз». - С. 72 - 75.
10. Одинак М. М. Нейропротекция при рассеянном склерозе / М.М. Одинак, Г.Н. Бисага // Нейроиммунология. - 2005. -Т. 3, №2. - С. 105 - 106.
11. Hohlfeld R. Neuroprotection in multiple sclerosis^ R. Hohlfeld, L. Каррозт // - Cambridge Med. Pub., -2004. - 54 p.
12. ACD/pKaDB http://www.whocc.no/atc_ddd_index/
13. Dissolution Methods, Food and Drug Administration http://www.accessdata. fda.gov/scripts/cder /dissolution/ dsp_SearchResults_Dissolutions.sfm?PrintAll=1/
14. DrugBank http://www.drugdfnk.ca/drugs/
15. PubChem substance http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СОВМЕСТНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦИТИКОЛИНА С МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ В УСЛОВИЯХ ФАРМАКОТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Нефедов А.А., Мамчур В.И., Ларионов В.Б., Дронов С.Н.
Комбинированное применение физиологически активных соединений направлено на оптимизацию их совместного фармакотерапевтического эффекта. Вместе с тем, успешное применение комбинированных лекарственных форм может ограничиваться взаимодействием их составляющих на физико-химическом, фармацевтическом и биологическом уровнях (фармакологическая взаимодействие) и требует предварительной оценки возможного взаимодействия и потенциальной совместимости отдельных фармацевтических ингредиентов. Нами проведен анализ результатов собственных исследований, отражающих сравнительную характеристику влияния ряда средств нейропротективного-антиоксидантного комплекса на неврологический статус, условно-рефлекторную активность, поведенческие реакции крыс, процессы энергообеспечения и функциональное состояние митохондрий нейронов коры головного мозга и гистоморфометрические показатели его образований в условиях экспериментального эквивалента рассеянного склероза. Показано, что сочетанное применение цитиколина и метилпреднизолона сильнее уменьшает выраженность неврологических нарушений по сравнению с группой, получавшей базовую гормональную терапию. Анализ кислотно-щелочных свойств проводился с помощью программы ACD / рКа DB. Молекулярная масса, растворимость, липофильность определялись аддитивными методами с использованием компьютерных программ. В представленной комбинации «метилпреднизолон-цитиколин» отсутствуют возможные взаимодействия как на физико-химическом уровне (при комбинации в лекарственной форме) и на уровне фармакокинетических стадий. Также от совместного применения метилпреднизолона с цитиколина следует ожидать усиления его стимулирующего действия. Исходя из различий в периодах полувыведения, а также косвенном (опосредованно через метаболические процессы) механизме развития терапевтического эффекта рассмотренных соединений, с фармакокинетического точки зрения комбинация метилпреднизолона с цитиколина является безопасной и эффективной.
Ключевые слова: рассеянный склероз, фармакотерапия, фармакокинетика, компьютерное моделирование.
Стаття надшшла 20.03.2016 р.
COMPUTER SIMULATION OF COOPERATIVE ACTION OF CITICOLINE WITH METHYL-PREDNISOLONE PHARMACOTHERAPY UNDER
MULTIPLE SCLEROSIS Nefedov A.A., Mamchur V.I., Larionov V.B., Dronov S.M.
Combined use of physiologically active compounds directed at optimizing their joint of pharmacotherapeutic effect. However, the successful use of combined dosage forms may be limited by the interaction of their constituents on physico-chemical, pharmaceutical and biological levels (pharmacological interaction) and requires a preliminary assessment of possible interactions and potential compatibility of certain pharmaceutical ingredients. We analyzed the results of their research, reflecting the comparative description of the impact of facilities of neuroprotective, antioxidant complex in neurological status, conditioned reflex activity, behavioral reactions of rats processes of energy and functional state of mitochondria of neurons in the cerebral cortex and histomorphometrical allowing the entities under the experimental equivalent multiple sclerosis. It is shown that the combined use of citicoline and methylprednisolone strongly reduces the severity of neurological disorders compared to the group receiving hormone therapy base. Analysis of the acid-alkaline properties was conducted using ACD / pKa DB. The molecular weight, solubility, hydrophobicity determined additive methods using computer programs. The presented combination of "methylprednisolone, citicoline" no possible interactions both on physical and chemical level (in a combination dosage form) and the pharmacokinetic level stages. Also on the joint use of citicoline methylprednisolone expect strengthening its stimulating action. Based on the difference in half-life, and indirect (indirectly through metabolic processes) mechanism of the therapeutic effect of the compounds examined, with pharmacokinetic standpoint of methylprednisolone combination of citicoline is safe and effective.
Key words: multiple sclerosis, pharmacotherapy, pharmacokinetics, computer simulation.
Рецензент Запорожець Т.М.
