CC BY
24
ilNJJ
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ
/ORIGINAL RESEARCHES/
УДК616.899-053.2.602 DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0713.16.6.2020.215137
neTpiB Т.1.1, Татарчук М.М,1, Цимбалюк Ю.В,1, Цимбалюк В.1.2
1ДУ «1нститутнейрох1рургИ 1м, акад. А.П. Ромоданова НАМН Укра'ни», м, Ки!в, Укра'на
2Нац1ональна академ!я медичних наук Укра'Ни, м, Кив, Укра'/на
щ ш ш ■ ■■■ ■■ ■
Клггинш технологи в комплекс л^ування розлив
аутистичного спектра
Резюме. Розлади аутистичного спектра (РАС) е досить поширеною патологieю, що дiагностуeть-ся у 1 % дтей i чинить значний вплив на життедгяльтсть mdmida та його близьких. РАС на даному етат е невилковною хворобою, але рання дiагностика i вчасно початi лшувально-реабштацшш заходи можуть покращити розумтня особливих потреб пащента та допомогти з адаптащею в суспiльствi. Велика кшьккть факторiв асоцшоваш з ризиком розвитку РАС: низька вага дитини при народжент, немолодий вт батьтв на момент зачаття, порушення метаболизму й автоiмуннi захворювання у матерi дабет, ожиртня), внутршньоутробт тфекци, прийом вальпроевог кислоти або iнгiбiторiв зворотного захоплення серотонту, ттоксикащя пестицидами. Часто у дтей з РАСзустрiчаються порушення iму-нтету, шлунково-кишковiрозлади та дисбактероз кишечника. До^дження iмунного статусу дтей 1з РАСтдтвердили наявтсть патологПщонайменше в половини з них, що вiдображаeться в патологiчному цитоктовому профiлi. Крiм того, встановлений прямо пропорцтний зв'язок мiж зростанням рiвня про-запальних цитоктв i поглибленням порушень сощальног поведтки. Отримат також дат, що свiдчать про активацт астроглп та мшроглп в пацieнтiв з РАС. Зважаючи на особливостi етюпатогенезу РАС, одним 1з перспективнихметодiвлкування може бути клтинна тератя. Клтинтрегенеративт технологи е надзвичайно перспективними у лкувант хротчних iнвалiдизуючих захворювань нервовог системи, ефективш методи лкування яких на сьогодт вiдсутнi. Дат численних in vitro, до^тчних i miтчних до^джень демонструють позитивний ефект вiд застосування мезенхiмальних стовбурових клтин при низщ захворювань, що мають нейроавтоiмунну та нейродегенеративну складову. Даний огляд висвтлюе сучасний стан проблеми лкування пацieнтiв з розладами аутистичного спектра за допомогоюрегенера-тивних клтинних технологт.
Ключовi слова: розлади аутистичного спектра; регенеративт клтинт технологи; мезенхiмальнi стовбуровi клтини; огляд
Вступ
Розлади аутистичного спектра (РАС) е досить поширеною патолопею, що дiагностуеться у 1 % дггей i чинить значний вплив на життедiяльнiсть шдивща та його близьких. Останне дослщження, проведене Центрами контролю i профилактики (США), ощнюе поширенють РАС у Сполучених Штатах як 11,3 на 1000 населення. За п'ять роыв — з 2009 по 2013 рк: — захворюванють на РАС, зпдно з офщшними статистичними даними МОЗ Украши, зросла на 194 %: з 0,55 до 1,61 на 100 000 дитя-чого населення [1].
Зпдно з адаптованою кшшчною настановою, за-снованою на доказах, 2015 р., термш «аутизм» харак-теризуе якюш вщмшносп, труднощi у побудовi со-щальних стосуныв i сшлкуванш та особливу стерео-типнють поведшки. Нещодавш спостереження бшьш високих рiвнiв аутизму призвели до побоювань, що поширенють цього захворювання може зростати. ргз-ш чинники, зокрема вщмшносп у критерiях i методах дiагностики, вщ обстежуваних дггей i мющ прове-дення дослщження, можуть сприяти його помггаому зростанню [1, 2].
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: ^iB Тарас 1горович, кандидат медичних наук, вщдтення виновно!" нейрохiрургíí, ДУ «1нстатут нейроирурш iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни», вул. Платона Майбороди, 32, м. КиТв, 04050, УкраТна; e-mail: petrivtaras@gmail.com, контактний тел.: +380969412814.
For correspondence: Taras Petriv, PhD, Department of recovery neurosurgery, State Institution"Romodanov Neurosurgery Institute ofthe National Academy of Medical Sciences of Ukraine', Platona Mayborody st., 32, Kyiv, 04050, Ukraine; e-mail: petrivtaras@gmail.com, phone: +380969412814.
РАС на даному еташ е невилiковною хворобою, але рання дiагностика i вчасно почата лшувально-реабшта-цiйнi заходи можуть покращити розумiння особливих потреб пащента та допомогти з адаптацiею в суспть-
CTBi.
РАС дiагностуються у дгтей, молодi та дорослих, якщо ix поведiнка вiдповiдае критерiям, визначе-ним у Мiжнароднiй статистичнiй класифшаци хвороб та спорiднениx проблем, пов'язаних 3i здоров'ям (МКХ-10), та Настановi з дiагностики, статистики i класифiкацii псиxiчниx порушень (DSM), i мае зна-чний вплив на ix життедiяльнiсть. Дана поведiнка ви-значаеться певною групою розладiв з рiзними причинами i проявами [1].
Зпдно з даними «Пошбника з дiагностики i статистики псих^чних розладiв» Американськоi' асоцiацii пси-xiатрiв п'ятого видання (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-V), для дiагностування РАС пащент повинен вщповщати трьом наступним крите-рiям [3]:
1) труднощi в сощальнш емоцiйнiй взаемодй, включно з проблемами сощального пiдxоду, спткуван-ня, обмшу iнтересами та iншими видами вираження i розумiння емоцiй;
2) труднощi у невербальнiй комушкаци, що вико-ристовуеться з метою сощально'1' взаемодй', включно з порушенням зорового контакту та мови жеспв, труд-нощi у розумiннi та застосуванш невербальних видiв комунiкацii, зокрема мiмiки;
3) труднощi в iнiцiюваннi та тдтримщ комунiкацii зi стороннiми людьми (не батьками або ошкунами), включно з вщсутшстю iнтересу до оточуючих, склад-нiстю у вiдповiдi на шформащю рiзного соцiального контексту або з участю у спiльниx ^ах, що потребують уяви.
Критери дiагнозу РАС, згiдно з DSM-V, включають наявнiсть хоча б 2 iз 4 наступних особливостей пове-дшки:
1) стереотипне мовлення, повторюванi рухи, ехола-лiя (повторення слiв або фраз, iнодi з телевiзiйниx шоу або вщ iншиx людей) та повторне стереотипне викорис-тання предметав або ненормальних фраз;
2) жорстке дотримання ритуалiзованиx моделей словесноi або невербальноi поведiнки та надзвичай-ний ошр ii змiнi (наприклад, наполягання на тому, щоб пройти той самий маршрут до школи, !сти ту саму !жу через кольоровий малюнок, повторюючи тi ж запитання); пащент може ставати дуже напруже-ним або навгть агресивним при невеликих змшах цих процедур;
3) сильно обмежеш iнтереси з ненормальною штен-сивнiстю або фокусом, зокрема сильною прихильнютю до незвичайних об'ектiв або нав'язливютю певними iн-тересами;
4) надмiрна, недостатня або спотворена реакцiя на сенсорш подразники навколишнього середовища, зокрема вщсутнють реакци на больовий подразник, рiз-кий негативiзм до певних звуыв, захоплення предметами, що можуть обертатися навколо своеi ось
Часто KpiM РАС у пацieнта наявш також iншi пси-xi4Hi розлади, що в майбутньому супроводжуються синдромом взаемного обтяження у психiчнiй сфер1 Близь-ко половини з таких пащенпв мають низький рiвень IQ
[1, 3].
Поширенють РАС при деяких медичних станах, асо-цшованих з аутизмом [1]:
1) штелектуальна недостатнiсть — 27,9—31,0 %;
2) синдром ламко! Х-хромосоми — 24—60 %;
3) туберозний склероз — 26—79 %;
4) неонатальна енцефалопатая/ептептична енцефа-лопатiя/iнфантильнi спазми — 4—14 %;
5) церебральний паралiч — 15 %;
6) синдром Дауна — 6—15 %;
7) м'язова дистрофiя — 3—37 %;
8) нейрофiброматоз — 4—8 %.
Часто у дгтей з РАС зустрГчаються порушення Гму-штету, шлунково-кишковГ розлади та дисбактерюз кишечника. Кшшчними маркерами, що корелюють зГ ступенем тяжкост проявГв РАС, е пгдвищений рГвень серотоншу та гомоцисте!ну в сироватщ кровГ пащентав [4, 5].
Порушення iMyHHOi реактивностi та концепщя запалення в центральнiй нервовiй системi при РАС
Вперше теорГя про зв'язок дисфункцГ! ГмунГтету та РАС була висунута Money та спГвавт. у 1971 рощ [6]. Попередшми дослгдженнями встановлено зв'язок мГж генералГзованою активащею Гмунно! системи матерГ в антенатальному перюдГ та ризиком розвитку РАС у пло -да [2, 6]. Дослгдження Гмунного статусу дгтей з РАС пгд-твердили наявнють патологи щонайменше у половини з них, що вгдображаеться в патолопчному цитокГновому проФГлГ. КрГм того, встановлений прямо пропорцшний зв'язок мГж зростанням рГвня прозапальних цитокГнГв i поглибленням порушень сощально! поведiнки [7].
Ключову роль у зв'язку м1ж активащею Гмунно! системи у матерi та ушкодженням нервово! системи плода вгдводять iнтерлейкiну-6 (1Л-6) завдяки його можли-востГ проникати через гематоплацентарний бар'ер на вГдмГну вГд, наприклад, р-субодинищ iнтерлейкiну-1 (1Л-1Р) та фактора некрозу пухлини a (TNF-a) [7, 8]. В експерименп ця теорiя була доведена шляхом уведення блокаторiв 1Л-6, що нiвелювало негативний вплив ак-тивацГ! Гмунно! системи експериментальних тварин на ФункцГю центрально! нервово! системи [6].
В дослгдженш Kordulewska та спГвавт. [8] у зразках сироватки кровГ дГтей з пгдтвердженим дГагнозом РАС виявляли значно вищий рГвень 1Л-4 i 1Л-13 та, навпаки, зниження секрецГ! 1Л-10, що свгдчить про сенсибшза-цГю та дисрегуляцш iмунiтетy Xu та сшвавт. виявляли пiдвищений рiвень TNF-a у мононуклеарах перифе-рично! кровГ (МНПК) та лкворГ навiть при нормальнш його концентрацГ! у сироватцГ кровГ. МНПК зразюв сироватки, вщбрано! у пацГентГв з РАС, активоваш лшо-полГсахаридами in vitro, продукували висок! рГвнГ 1Л-1а, TNF-a та IL-6 у 86,3 % випадюв порГвняно з контрольною групою [9].
Генетичш кореляти РАС
Отриманi також даш, що свiдчать про активацiю астроглп та мшроглп у пацieнтiв з РАС, на шдставi дослiдження секцшного матерiалу та зразкiв лш-вору [10]. Даш магштно-резонансно! томографп та секцшш данi вказують на атиповий, раннш рiст за-гального об'ему головного мозку пацieнтiв з РАС у ранньому дитячому вщ з наступним його вираженим сповшьненням у шдлгтковому вiцi. Такi змiни бшь-шiсть вчених пояснюють збiльшенням кшькосп та розмiрiв клiтин мшроглп i вираженою 11 активацieю. Данi генетичних обстежень демонструють зв'язок мiж синаптичною дисфункцieю нейронiв i мутацiями у синаптичних молекулах клгганно! адгези, що можуть чинити ютотний вплив на порушення у формуваннi синапсiв [11].
Виявлено близько 60 гешв, мутацп в яких можуть викликати прояви РАС [1], але генетичш аномалп знаходять тiльки у 20 % пащенпв з РАС [12]. Очевидно, генетичш мутаци е одним iз факторiв ризику роз-витку РАС, як треба враховувати, до того ж виявлеш мутацп, що вiрогiдно викликають пов'язанi з РАС синдроми: синдром ламко! Х-хромосоми (FMR1), синдром Ретта (МЕСР2), туберозний склероз (TSC1 або TSC2) [13]. Порушення метилювання ДНК також е субстратом генетичних порушень, що разом з ешгенетичними тригерами можуть викликати РАС у частки iндивiдуумiв [14].
Велика кшьысть факторiв асоцiйованi з ризиком розвитку РАС: низька вага дитини при народженш, немолодий вш батьшв на момент зачаття, порушення метаболiзму й автоiмуннi захворювання в мате-рi (дiабет, ожиршня), внутрiшньоутробнi iнфекцi'í, прийом вальпроево! кислоти або iнгiбiторiв зворот-ного захоплення серотоншу, iнтоксикацiя пестицидами [12-14].
Зважаючи на особливостi етiопатогенезу РАС, одним iз перспективних методiв лiкування може бути кш-тинна тератя. Стовбуровi клiтини здатнi демонструва-ти позитивний ефект у лшуванш захворювань, що до сьогоднi вважалися невилiковними [15].
Види стовбурових клггин для лiкування РАС
Ембрiональнi стовбуровi клiтини (ЕСК) е плюри-потентними, тобто можуть диференцшватися у будь-який тип клiтин органiзму та дшитись необмежену кiлькiсть разiв. Вони експресують маркери плюрипо-тентностi 004, Nanog, Rex-1, SSEA-3, SSEA-4, Тга-1-60 i мають високу теломеразну актившсть. Ембрь ональнi стовбуровi клггани фетального мозку мають здатнiсть до диференцшвання в нейрони, астроцити, олподендроцити, i був отриманий гарний результат при 1х застосуваннi для лшування низки нейродеге-неративних захворювань [16]. ЕСК е перспективним кандидатом для лшування РАС, проте через здатшсть до потенцшно необмежено! пролiферацií вони е ту-морогенними та можуть шщшвати рiст пухлин в ор-ганiзмi реципieнта [15, 16]. Використання ЕСК е про-
блематичним через те, що джерелом для !х отримання е абортивний матерГал, i це викликае морально-етич-нГ проблеми. 1ншим видом плюрипотентних стовбурових клгган е ГндукованГ плюрипотентнГ стовбуровГ клГтини (1ПСК), що фактично е продовженням кон-цепцп використання ЕСК. Суть !х отримання полягае у видшенш соматично! клГтини (дермального фГбро-бласта) дорослого органГзму i поверненш !! до ембрь онального стану за допомогою факторГв транскрипцГ! Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc (факторГв Yamanaka). ПГсля цього пГд впливом низки реагенпв клГтина проходить диференцГювання з ембрюнального стану в клГтину спещалГзовано! тканини (нейрон, кардГомГоцит, ос-теоцит, адипоцит) [17]. 1ПСК притаманнГ усГ недоль ки ЕСК, крГм морально-етичних питань, пов'язаних з !х отриманням Гз абортивного матерГалу. КрГм того, 1ПСК властива епГгенетична пам'ять та мутацп в геном!, що роблять непередбачуваним ефект вгд !х за-стосування [18].
НейральнГ стовбуровГ клГтини (НСК) е мульти-потентними i можуть диференцГюватися в нейрони, астроцити й олГгодендроцити. НСК знаходяться у цен-тральнГй нервовГй систем! плода i субвентрикулярнГй зонГ бокових шлуночыв i субгранулярному шарГ зуб-часто! звивини гшокампально! дГлянки доросло! люди-ни. Результати експериментальних робгт свГдчать про !х нейропротективнГ, Гмуномодулюкш властивостГ та здатнГсть стимулювати ендогенш репаративнГ процеси [19]. Враховуючи комплексний зв'язок мГж мГкроглГею, Toll-подГбними рецепторами та процесами нейрогене-зу, властивостГ НСК е перспективними щодо лкування РАС [2, 20]. ВибГр мГж НСК i МСК е предметом май-бутнГх дослГджень, на який крГм Гнших чинникГв буде впливати наявшсть супутньо! патологГ!, а також той факт, що МСК на сьогодш е набагато бгльше вивчени-ми [21].
Одними з найперспектившших для ктшчного за-стосування е мезенхГмальнГ стовбуровГ клГтини.
МезенхГмальш стовбуровГ клГтини (МСК) — це мультипотентш стовбровГ клГтини, що мають здатнГсть до самовгдтворення та спонтанного диференцГювання у клГтини мезодермально! лшГ! або Гндукованого диференцГювання у деяы клГтини немезодермально! лГнГ!
[19, 21].
МГнГмальнГ критерГ! МСК були визначенГ МГж-народним товариством з клгганно! та генно! терапГ! (International Society for Cell and Gene Therapy, ISCT) у 2006 р.: адгезившсть до пластику в умовах культиву-вання, високий рГвень експресГ! поверхневих специ-фГчних маркерГв CD105, CD90, CD73 (> 95 %), низь-кий рГвень експресГ! маркерГв CD11b, CD14, CD19, CD34, CD45, CD79a i HLA-DR (< 2 %) та здатнГсть до диференцГювання в адипоцити, хондроцити й остео-бласти in vitro [20].
Класичним джерелом МСК е юстковий мозок, проте !х видшяють також Гз жирово! тканини, плаценти, шири, пуповинно! кровГ, власне пуповини (вартоно-вих драглГв), вен пуповини, амнютично! рГдини, сино-вГально! мембрани, грудного молока, альвеолярного
епiтелiю, мiокарда, менструально! кровi й ендометрш [21-24].
МСК кiсткового мозку завдяки сво!м нейротро-фiчним та iмунорегуляторним властивостям з успiхом використовуються в експериментальних i клiнiчних дослiдженнях у лшуванш патологи нервово! систе-ми. Вони можуть активувати ендогенш стовбуровi клiтини та викликати супресiю Т- i В-лiмфоцитiв, NK-клiтин [25].
МСК, отримаш з рiзних джерел, не е щентичними, вони вiдрiзняються за спектром речовин, яы вони се-кретують, i бiологiчними властивостями [25, 27]. Так, МСК iз пуповини мають низку переваг над МСК з ш-ших джерел: бтьш високу здатнiсть до пролiферацií та диференщаци, вираженi iмуносупресивнi властивостi [24-27]. Кштини строми юсткового мозку змогли куль-тивувати не бiльше шж до четвертого пасажу, а МСК пуповини культивували до дев'ятого-десятого пасажу без виникнення ознак !х старшня та хромосомних трансформацiй [28].
З погляду кшшчного застосування МСК повинш вiдповiдати критериям, що включають: швидкий i мало-iнвазивний спошб !х отримання, швидке нарощування в культур^ здатнiсть до пiдтримання бюлопчних влас-тивостей протягом пасажування та вщсутшсть генетич-них мутацiй [27-30].
Основш ефекти впливу МСК на нервову систему пов'язаш з нейропротективними властивостями, стимулящею нейрогенезу та синаптогенезу [6]. Основш мехашзми нейропротекци включають запобiгання дегенераци та апоптозу нейрошв шляхом автокринних i паракринних механiзмiв секреци нейротрофiнiв [31], iнгiбування пролiферацií астроцитiв та активаци мкро-гли [32], iнгiбування молекул оксидантного стресу [33]. 6 також досить обГрунтувань на користь того, що МСК шдукують ангiогенез i сприяють ремiелiнiзацií аксонiв [34, 35].
МСК мають ушкальш iмунологiчнi властивостi та здатшсть експресувати молекули I класу головного комплексу пстосумюносп (ГКГ) при вщсутносл екс-пресií' молекул II класу ГКГ, тому iмунна система ре-ципiента !х не розпiзнае [36, 37]. Щ властивостi дозво-ляють проводити алогенну трансплантацiю без визна-чення гiстосумiсностi [20, 37].
МСК шпбують дозрiвання дендритних клiтин та цитотоксичшсть i пролiферацiю NK-клiтин, бе-руть участь у переходi макрофапв у протизапаль-ний фенотип, стимулюють продукцш регуляторних Т-лiмфоцитiв [36]. 1муномодулюючий ефект МСК обумовлений також шпбуванням продукци TNF-a, ^-ф, IFN-y та стимулящею секреци IL-10 i ^-4 [37]. Розглядають два потенцiйнi мехашзми впливу МСК на iмунну систему. Перший полягае в шпбуван-ш Т-лiмфоцитiв через шдоламш-2,3-деоксигеназа-опосередкований шлях [38], другий мехашзм — це зв'язок мiж секрецiею простагландину (PGE2) i бiлком гена 6, що стимулюеться фактором некрозу пухлини а [39]. PGE2 мае здатнiсть шпбувати про-лiферацiю Т-лiмфоцитiв, а також стимулювати або
пригшчувати активнiсть В^мфоципв залежно вiд стану ix зршосп та модулювати функцiю антиген-презентуючих кпiтин i макрофагiв [40].
МСК, що потрапляють у тканини рецишента, чинять iмуномодулюючий вплив i залежно вщ mí-крооточення пригнiчують або стимулюють iмунiтет. Цитокiни, що видшяються у вогнище запалення навколишнiми тканинами, стимулюють видшення великоi кiлькостi факторiв росту, зокрема ешдер-мального фактора росту, фактора росту фiброблас-пв, фактора росту, що продукуеться тромбоцитами, трансформуючого фактора росту бета, фактора росту ендотелш судин, фактора росту гепатоципв, ш-сулiноподiбного фактора росту-1, ангiопоетину-1, фактора росту кератиноципв, фактора росту, що продукуеться стромальними клггинами. Усi цi фак-тори росту беруть участь у регулюванш пролiферацii ендотелiальниx клiтин i шдтримують цiлiснiсть ен-дотелiю [41].
Вс вищенаведенi властивостi вказують на перспективу лшування захворювань i наслщшв травм нервовоi системи, особливо у випадках, коли мае мюце iмуноопосередкований меxанiзм патогенезу [42, 43].
Експериментальне обГрунтування ефективностi МСК у лiкуваннi РАС
Доклiнiчниx дослiджень, якi б свщчили про ефек-тивнiсть МСК у лкуванш РАС, небагато. Ha та сшвавт. отримали позитивний ефект вщ трансплантацй' МСК з жирово!' тканини у шлуночкову систему головного мозку новонароджених мишей [44]. Подiбний пiдxiд продемонстрували Gobshtis та сшвавт. в експерименп з мишами на моделi РАС, iндукованиx пренатальною експозищею вальпроево!' кислоти [45]. В обох випадках було показано, що стереотипш рухи та тривожнiсть зменшувалися завдяки пiдвищенню секрецй' IL-10 та фактора росту ендотелш судин. Також морфолопчни-ми методами дослщження було шдтверджено дозрiван-ня новоутворених нейрошв у гранулярнш зонi зубчас-того ядра [46].
У кшькох дослщженнях виявлено специфiчний вплив МСК на мкроглш. Кiлькiсть клiтин мiкроглii знижувалася в дослiдженнi на експериментальнiй мо-делi бокового амiотрофiчного склерозу [47]. Подiбнi данi отриманi також i на моделi церебрально!' iшемii та неонатального гiпоксично-iшемiчного ушкодження в щурiв, де МСК зменшували експансiю мшрогли та сприяли формуванню нових зв'языв мiж нейронами [48, 49].
В експеримент на мишах лiнii BTBR (Black and Tan Brachyury), ят е загальноприйнятою експерименталь-ною моделлю РАС [49], автори показали, що штравен-трикулярне введення людських МСК зменшуе стерео-типй', покращуе когштивш властивостi та здатнiсть до квазюощально!' поведiнки. Також на аналогiчнiй екс-периментальнiй моделi Perets та сшвавт. був виявлений значно вищий рiвень нейротрофiчного фактора, що продукуеться мозком [50].
КлЫчш дослцження ефективностi МСК при РАС
Даш докшшчних дослГджень отримали пгдтвер-дження i в клГнГчних дослгдженнях. ДанГ вГдкритого рандомГзованого контрольованого дослгдження Lv та спГвавт. свГдчать про безпечшсть i ефективнГсть МСК пуповини та мононуклеарГв кордово! кровГ в лшуванш дГтей з РАС [51]. Через 24 тижш пГсля лГкування авто-ри вГдзначали бГльш суттеве покращення стану дГтей у груш комбшованого застосування МСК пуповини та мононуклеарГв пуповинно! кровГ, нГж у групах, де один Гз 2 видГв клГтин застосовували поодинцГ.
У дослгдженш Riordan та спГвавт., яи застосовували повторнГ введення МСК пуповини дГтям з РАС, пгд-тверджено високий профГль безпеки та ефективнГсть процедури при повторному застосуваннГ через кожш 3 мГсяцГ протягом року [52]. У всгх пацГентГв спостерГга-лася позитивна динамГка за шкалою CARS (Childhood Autism Rating Scale) та зниження рГвня прозапальних цитоышв у кровГ, що досягало максимуму через 3 мюя-цГ тсля останнього введення.
Dawson та спГвавт. у вгдкритому клГнГчному досль дженш першо! фази вивчали ефект одноразово! шфузГ! автологГчно! пуповинно! кровГ в дГтей вГком вГд 2 до 5 роив з РАС [53]. Покращення поведшкових реакцГй вГдбувалося протягом 6 мюящв i продовжувалося до 12 мюящв пГсля застосування.
Sharma та спГвавт. проводили трансплантацю МСК кюткового мозку шляхом Гнтратекального введення [54]. ВГк пацГентГв з РАС становив вщ 3 до 33 роив. У бГльшост пацГентГв покращилися соцГальна взаемодгя, емоцГйний фон, мовлення, когштивна сфера протягом 26 мюящв спостереження. Також вГрогщно покращилося кровопос-тачання головного мозку за даними позитронно-емюшно! томографГ!, i була виявлена здатнГсть стовбурових клГтин покращувати метаболГзм головного мозку.
За даними метааналГзу дослГджень, що включае бГльше 1000 пацГентГв з рГзною патологГею, яким проводили трансплантацш МСК, значущих побГчних ефектГв пГсля лГкування виявлено не було [55]. Таи реакцГ!, як головний бГль, гарячка, загальна слабкГсть, трапляються рГдко i потребують тгльки симптоматичного лГкування. Алогенна трансплантацГя МСК е без-печною процедурою навпъ для дГтей, проте для бгльш повного уявлення про можливГ побГчнГ дГ! потрГбно спостереження за пащентами для визначення довго-тривалого ефекту.
Одним Гз ключових питань е вид застосування: ало-генне або автолопчне. АвтологГчне застосування по-требуе попередньо! операцГ! по забору тканин, Гз яких потГм будуть видглятися МСК, або зберГгання перина-тальних тканин (пуповина, плацента, кордова кров) i !х крГоконсервування. До того ж генетичш мутацГ! в гено-мГ пацГентГв з широким спектром захворювань, в тому числГ у хворих з РАС, будуть властивГ i геному МСК, що видгляються, тому !х автологГчне застосування е диску-табельним i потребуе подальшого вивчення [56], хоча низка дослГджень демонструе клГнГчну ефективнГсть в обох випадках.
Етичш мГркування свГдчать на користь застосування МСК у випадку патологи, що загрожуе життю: боковий амютрофГчний склероз, розсГяний склероз, реакцГя «трансплантат проти хазя!на», коли сшввгд-ношення «користь/ризик» це виправдовуе. РАС не е захворюванням, що загрожуе життю, але це хрошчна патологГя, яка значно знижуе якють життя не тшьки пацГента, а i його родичГв, i жодного ефективного методу лГкування на сьогодш немае. ЗволГкання Гз засто-суванням МСК (наприклад, у пацГентГв старше 18 роив) е невиправданим, адже даш метааналГзГв свГдчать про те, що оптимальний терапевтичний ефект можли-вий у бГльшостГ випадкГв при застосуваннГ клгганно! терапГ! у дГтей молодше 5 рокГв, у вод, коли центральна нервова система мае значно бшьший резерв нейро-пластичностГ [56].
Висновки
КлГтиннГ регенеративш технологи е надзвичайно перспективними у лшуванш хрошчних швалгдизую-чих захворювань нервово! системи, ефективнГ методи лГкування яких на сьогодш вгдсутш ДанГ численних in vitro, докшшчних i клГнГчних дослГджень демон-струють позитивний ефект вгд застосування МСК при низщ захворювань, що мають нейроавтоГмунну та нейродегенеративну складову. Безумовно, треба отримати вгдповгдГ ще на дуже багато питань, зокрема про оптимальний шлях введення (внутрГшньовенний, ендолюмбальний) та його кратнють, кГлькГсть клГтин, !х вид. СкладнощГ виникають i у процесГ клГнГчно! оцГнки ефекту в!д терапГ!, за вГдсутностГ унГфГкованих критерпв дГагнозу та методГв контролю за лГкуванням РАС, вГдсутностГ стандартизованих шкал, що охоплю-вали б ус аспекти цього багатогранного процесу. Проте даш про безпечшсть застосування клГтинних техно-логГй та !х ефективнГсть вже зараз роблять можливим успГшне застосування МСК для лГкування пацГентГв з РАС в рамках клГнГчних випробувань i комплексних науково-дослгдних програм.
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вгдсут-нГсть конфлГкту штерешв i власно! фГнансово! защкав-леност при пГдготовцГ дано! статтГ.
1нформашя про вклад у роботу кожного автора: Пе-
mpie Т., Татарчук М., Цимбалюк Ю. — Гдея та збГр да-них, написання тексту та редагування; Цимбалюк В. — науковий супровгд та рецензування.
Список лператури
1. Наказ МШстерства охорони здоров'я Украгни 15.06.2015 № 341. Утфжований клтчний протокол первинног, вторинног (спецгалгзовано!), третинног (високоспещал1зованог) медичног допомоги та медичног реабштащ. Розлади аутистичного спектра (розлади загального розвитку).
2. Famitafreshi H, Karimian M. Overview of the Recent Advances in Pathophysiology and Treatment for Autism. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2018. № 17(8). P. 590-594. doi: 10.2174/1871527317 666180706141654.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. 2013. https://doi.org/10.1176/ appi.books.9780890425596
4. Vuong H.E., Hsiao E.Y. Emerging Roles for the Gut Microbiome in Autism Spectrum Disorder. Biol. Psychiatry. 2017. № 81(5). P. 411423. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.08.024.
5. Marler S, Ferguson B.J, Lee E.B. et al. Brief Report: Whole Blood Serotonin Levels and Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder. J. Autism. Dev. Disord. 2016. № 46(3). P. 11241130. doi: 10.1007/s10803-015-2646-8.
6. Gesundheit B., Ashwood P., Keating A., Naor D, Melamed M, Rosenzweig J.P. Therapeutic properties of mesenchymal stem cells for autism spectrum disorders. Med. Hypotheses. 2015. № 84(3). P. 169177. doi: 10.1016/j.mehy.2014.12.016.
7. Kordulewska N.K., Kostyra E, Piskorz-Ogorek K. et al. Serum cytokine levels in children with spectrum autism disorder: Differences in pro- and anti-inflammatory balance. J. Neuroimmunol. 2019. № 337. P. 57-66. doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.577066.
8. Kordulewska N.K., Kostyra E, Chwala B. et al. A novel concept of immunological and allergy interactions in autism spectrum disorders: Molecular, anti-inflammatory effect of osthole. Int. Immunopharma-col. 2019. № 72. P. 1-11. doi: 10.1016/j.intimp.2019.01.058.
9. Xu N, Li X., Zhong Y. Inflammatory cytokines: potential biomarkers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders. Mediators Inflamm. 2015. 2015. 531518. doi: 10.1155/2015/531518.
10. Vargas D.L, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman A.W., Pardo C.A. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain ofpatients with autism. Annals of neurology. 2005. № 57(1). P. 67-81. https://doi.org/10.1002/ana.20315
11. Giunti D., Parodi B, Usai C, Vergani L, Casazza S., Bruz-zone S., Mancardi G, Uccelli A. Mesenchymal stem cells shape microglia effector functions through the release of CX3CL1. Stem. cells (Dayton, Ohio). 2012. № 30(9). P. 2044-2053. https://doi. org/10.1002/stem.1174
12. Abrahams B.S., Geschwind D.H. Connecting genes to brain in the autism spectrum disorders. Archives of neurology. 2010. № 67(4). P. 395-399. doi: 10.1001/archneurol.2010.47.
13. Liu Q., Chen M.X., Sun L., Wallis C.U., Zhou J.S., Ao L.J., Li Q., Sham P.C. Rational use of mesenchymal stem cells in the treatment of autism spectrum disorders. World journal of stem cells. 2019. № 11(2). P. 55-72. https://doi.org/10.4252/ wjsc.v11.i2.55
14. Wong C.C., Meaburn E.L., Ronald A., Price T.S., Jeffries A.R.., SchalkwykL.C., Plomin R., Mill J. Methylomic analysis of monozygotic twins discordant for autism spectrum disorder and related behavioural traits. Molecular psychiatry. 2014. № 19(4). P. 495-503. https://doi.org/10.1038/mp.2013.41
15. Ding D.C., Chang Y.H., Shyu W.C, Lin S.Z. Human umbilical cord mesenchymal stem cells: a new era for stem cell therapy. Cell Transplant. 2015. № 24(3). P. 339-347. doi: 10.3727/096368915X686841.
16. Lee H., Yun S., Kim I.S. et al. Human fetal brain-derived neural stem/progenitor cells grafted into the adult epileptic brain restrain seizures in rat models of temporal lobe epilepsy. PLoS One. 2014. № 9(8). e104092. Published 2014Aug 8. doi: 10.1371/journal. pone.0104092.
17. Suman S., Domingues A., Ratajczak J., Ratajczak M.Z. Potential Clinical Applications of Stem Cells in Regenerative Medicine.
Adv. Exp. Med. Biol. 2019. № 1201. P. 1-22. doi: 10.1007/978-3-030-31206-0_1.
18. Teshigawara R., Cho J., Kameda M, Tada T. Mechanism of human somatic reprogramming to iPS cell. Lab. Invest. 2017. № 97(10). P. 1152-1157. doi: 10.1038/labinvest.2017.56.
19. Ohnuki M., Takahashi K. Present and future challenges of induced pluripotent stem cells. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2015. № 370(1680). P. 201-206. doi: 10.1098/ rstb.2014.0367.
20. Viswanathan S, Shi Y., Galipeau J. et al. Mesenchymal stem versus stromal cells: International Society for Cell & Gene Therapy (ISCT®) Mesenchymal Stromal Cell committee position statement on nomenclature. Cytotherapy. 2019. № 21(10). P. 1019-1024.
21. Horwitz E.M., Le Blanc K, Dominici M, Mueller I., Sla-per-Cortenbach I., Marini F.C. et al. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2005. № 7. P. 393-395. https://doi. org/10.1080/14653240500319234
22. Mushahary D, Spittler A., Kasper C, Weber V, Charwat V. Isolation, cultivation, and characterization of human mesenchymal stem cells. Cytometry A. 2018. № 93(1). P. 19-31. doi: 10.1002/ cyto.a.23242.
23. Naji A., Eitoku M., Favier B, Deschaseaux F., Rouas-Freiss N., Suganuma N. Biological functions of mesenchymal stem cells and clinical implications. Cell. Mol. Life Sci. 2019. № 76(17). P. 3323-3348. doi: 10.1007/s00018-019-03125-1.
24. Samsonraj R.M., Raghunath M., Nurcombe V., Hui J.H., van Wijnen A.J., Cool S.M. Concise Review: Multifaceted Characterization of Human Mesenchymal Stem Cells for Use in Regenerative Medicine. Stem. Cells Transl. Med. 2017. № 6(12). P. 2173-2185. doi: 10.1002/sctm.17-012.
25. Li H, Ghazanfari R., Zacharaki D., Lim H.C., Scheding S. Isolation and characterization of primary bone marrow mesenchymal stromal cells. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016. № 1370(1). P. 109-118. doi: 10.1111/nyas.13102.
26. Galipeau J., Sensebe L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell. 2018. № 22(6). P. 824-833. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.004.
27. Schmelzer E., McKeel D.T., Gerlach J.C. Characterization of Human Mesenchymal Stem Cells from Different Tissues and Their Membrane Encasement for Prospective Transplantation Therapies. Biomed. Res. Int. 2019. Vol. 2019. № 3. doi: 10.1155/2019/6376271.
28. Rybachyk O.A., Pivneva T.A. Prospects of the use of mesenchymal and neuromesenchymal stem cells. Neurophysiology. 2013. № 45(5-6). P. 477-494. doi.org/10.1007/s11062-013-9397-y
29. Sullivan R., Dailey T., Duncan K., Abel N., Borlongan C.V. Peripheral Nerve Injury: Stem Cell Therapy and Peripheral Nerve Transfer. Int. J. Mol. Sci. 2016. № 17(12). P. 2101. doi: 10.3390/ ijms17122101. PMID: 27983642; PMCID: PMC5187901.
30. Spejo A.B., Carvalho J.L., Goes A.M., Oliveira A.L. Neuroprotective effects of mesenchymal stem cells on spinal motoneurons following ventral root axotomy: synapse stability and axonal regeneration. Neuroscience. 2013. № 250. P. 715-732. doi: 10.1016/j.neuro-science.2013.07.043.
31. Pramanik S., Sulistio Y.A., Heese K. Neurotrophin Signaling and Stem Cells-Implications for Neurodegenerative Diseases and
Stem Cell Therapy. Mol. Neurobiol. 2017. № 54(9). P. 7401-7459. doi: 101007/s12035-016-0214-7.
32. Sirerol-Piquer M.S., Belenguer G, Morante-Redolat J.M., Duart-Abadia P., Perez-Villalba A., Fariñas I. Physiological Interactions between Microglia and Neural Stem Cells in the Adult Subependymal Niche. Neuroscience. 2019. № 405. P. 77-91. doi: 10.1016/j. neuroscience.2019.01.009.
33. Denu R.A., Hematti P. Effects of Oxidative Stress on Mesenchymal Stem Cell Biology. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. 2016. 2989076. doi: 10.1155/2016/2989076.
34. Zhang L, Issa Bhaloo S, Chen T, Zhou B, Xu Q. Role of Resident Stem Cells in Vessel Formation and Arteriosclerosis. Circ. Res. 2018. № 122(11). P. 1608-1624. doi: 10.1161/CIRCRESA-HA.118.313058.
35. Gruchot J., Weyers V., Göttle P. et al. The Molecular Basis for Remyelination Failure in Multiple Sclerosis. Cells. 2019. № 8(8). P. 825. Published 2019 Aug 3. doi: 10.3390/ cells8080825.
36. De Miguel M.P., Fuentes-Julián S., Blázquez-Martínez A. et al. Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications. Curr. Mol. Med. 2012. № 12(5). P. 574-591. doi: 10.2174/156652412800619950.
37. Rameshwar P., Moore C.A., Shah N.N., Smith C.P. An Update on the Therapeutic Potential of Stem Cells. Methods Mol. Biol. 2018. № 1842. P. 3-27. doi: 10.1007/978-1-4939-8697-2_1.
38. Meisel R., Zibert A., Laryea M, Göbel U, Däubener W., Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation. Blood. 2004. № 103(12). P. 4619-4621. doi: 10.1182/ blood-2003-11-3909.
39. Zhang Z, Huang S., Wu S. et al. Clearance of apoptotic cells by mesenchymal stem cells contributes to immunosuppression via PGE2. EBioMedicine. 2019. № 45. P. 341-350. doi: 10.1016/j. ebiom.2019.06.016.
40. Zafranskaya M., Nizheharodava D., Yurkevich M. et al. PGE2 contributes to in vitro MSC-mediated inhibition of nonspecific and antigen-specific T cell proliferation in MS patients. Scand. J. Immunol. 2013. № 78(5). P. 455-462. doi: 10.1111/ sji.12102.
41. Ma S., Xie N., Li W., Yuan B., Shi Y., Wang Y. Immunobio-logy of mesenchymal stem cells. Cell. Death Differ. 2014. № 21(2). P. 216-225. doi: 10.1038/cdd.2013.158.
42. Gao F., Chiu S.M., Motan D.A., ZhangZ., Chen L., Ji H.L., Tse H.F., Fu Q.L., Lian Q. Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects. Cell. Death Dis. 2016. № 7. e2062. doi: 10.1038/cddis.2015.327.
43. Aggarwal S., Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood. 2005. № 105. P. 1815-1822. doi: 10.1182/blood-2004-04-1559.
44. Ha S, Park H, Mahmood U., Ra J.C., Suh Y.H., Chang K.A. Human adipose-derived stem cells ameliorate repetitive behavior, social deficit and anxiety in a VPA-induced autism mouse model. Behav. Brain Res. 2017. № 317. P. 479-484. doi: 10.1016/j. bbr.2016.10.004.
45. Gobshtis N., Tfilin M., Wolfson M., Fraifeld V.E., Turge-man G. Transplantation of mesenchymal stem cells reverses behavioural deficits and impaired neurogenesis caused by prenatal exposure to valproic acid. Oncotarget. 2017. № 8. P. 17443-17452. doi: 10.18632/oncotarget.15245.
46. Ellegood J., Crawley J.N. Behavioral and Neuroanatomical Phenotypes in Mouse Models of Autism. Neurotherapeutics. 2015. № 12. P. 521-533. doi: 10.1007/s13311-015-0360-z..
47. Uccelli A., Milanese M., Principato M.C. et al. Intravenous mesenchymal stem cells improve survival and motor function in experimental amyotrophic lateral sclerosis. Mol. Med. 2012. № 18(1). P. 794-804. Published 2012 Jul 18. doi: 10.2119/mol-med.2011.00498.
48. Van Velthoven C.T., Kavelaars A., van Bel F., Heijnen C.J. Mesenchymal stem cell treatment after neonatal hypoxic-ischemic brain injury improves behavioral outcome and induces neuronal and oligodendrocyte regeneration. Brain. Behav. Immun. 2010. № 24(3). P. 387-393. doi: 10.1016/j.bbi.2009.10.017.
49. Segal-Gavish H., Karvat G, Barak N., Barzilay R., Ganz J., Edry L., Aharony I., Offen D., Kimchi T. Mesenchymal Stem Cell Transplantation Promotes Neurogenesis and Ameliorates Autism Related Behaviors in BTBR Mice. Autism Res. 2016. № 9. P. 17-32. doi: 10.1002/aur.1530.
50. Perets N., Segal-Gavish H., Gothelf Y., Barzilay R., Barhum Y, Abramov N., Hertz, S., Morozov D., London M, Offen D. Long term beneficial effect of neurotrophic factors-secreting mesenchymal stem cells transplantation in the BTBR mouse model of autism. Behav. Brain. Res. 2017. № 331. P. 254-260. doi: 10.1016/j. bbr.2017.03.047.
51. Lv Y.T., Zhang Y., Liu M., Qiuwaxi J.N., Ashwood P., Cho S.C., Huan Y., Ge R.C., Chen X.W., Wang Z.J, Kim B.J, Hu X. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J. Transl. Med. 2013. № 11. P. 196. doi: 10.1186/1479-5876-11-196.
52. Riordan N.H., Hincapié M.L., Morales I. et al. Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels. Stem. Cells Transl. Med. 2019. № 8(10). P. 10081016. doi: 10.1002/sctm.19-0010.
53. Dawson G., Sun J.M., Davlantis K.S., Murias M., Franz, L., Troy J., Simmons R., Sabatos-DeVito M., Durham R., Kurtzberg J. Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial. Stem. Cells Transl. Med. 2017. № 6. P. 1332-1339. doi: 10.1002/sctm.16-0474.
54. Sharma A., Gokulchandran N., SaneH, Nagrajan A., Paran-jape A., Kulkarni P., Shetty A., Mishra P., Kali M., Biju H., Badhe P. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy for autism: an open label proof of concept study. Stem. Cells Int. 2013. № 2013. 623875. doi: 10.1155/2013/623875.
55. Lalu M.M., McIntyre L., Pugliese C. et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS One. 2012. № 7(10). e47559. doi: 10.1371/journal.pone.0047559.
56. Weitlauf A.S., McPheeters M.L., Peters B. et al. Therapies for Children with Autism Spectrum Disorder: Behavioral Interventions Update [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2014. (Comparative Effectiveness Review, No. 137). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK241444/
OTpuMaHo/Reeeived 20.01.2020 Pe^H30BaH0/Revised 26.01.2020 npuMHaTOdo flpyKy/Accepted 04.02.2020 ■
Петрив Т.И.1, ТатарчукМ.М.1, ЦымбалюкЮ.В.1, ЦымбалюкВ.И.2
1ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины», г. Киев, Украина Национальная академия медицинских наук Украины, г. Киев, Украина
Клеточные технологии в комплексе лечения расстройств аутистического спектра
Резюме. Расстройства аутистического спектра (РАС) являются довольно распространенной патологией, которая диагностируется у 1 % детей и оказывает значительное влияние на жизнедеятельность индивида и его близких. РАС на данном этапе является неизлечимым заболеванием, но ранняя диагностика и своевременно начатые лечебно-реабилитационные мероприятия могут улучшить понимание особых потребностей пациента и помочь с адаптацией в обществе. Большое количество факторов ассоциированы с риском развития РАС: низкий вес ребенка при рождении, пожилой возраст родителей на момент зачатия, нарушения метаболизма и аутоиммунные заболевания у матери (диабет, ожирение), внутриутробные инфекции, прием вальпроевой кислоты или ингибиторов обратного захвата серотонина, интоксикация пестицидами. Часто у детей с РАС встречаются нарушения иммунитета, желудочно-кишечные расстройства и дисбак-териоз кишечника. Исследования иммунного статуса детей с РАС подтвердили наличие патологии как минимум у половины из них, что отображается в патологическом цитокиновом профиле. Кроме того, установлена прямо пропорциональная
связь между ростом уровня провоспалительных цитокинов и углублением нарушений социального поведения. Получены также данные, свидетельствующие об активации астроглии и микроглии у пациентов с РАС. Ввиду особенностей этио-патогенеза РАС одним из перспективных методов лечения может быть клеточная терапия. Клеточные регенеративные технологии являются чрезвычайно перспективными в лечении хронических инвалидизирующих заболеваний нервной системы, методы лечения которых в настоящее время отсутствуют. Данные многочисленных in vitro, доклинических и клинических исследований демонстрируют положительный эффект применения мезенхимальных стволовых клеток при ряде заболеваний, имеющих нейроаутоиммунную и нейроде-генеративную составляющую. Данный обзор освещает современное состояние проблемы лечения пациентов с расстройствами аутистического спектра с помощью регенеративных клеточных технологий.
Ключевые слова: расстройства аутистического спектра; регенеративные клеточные технологии; мезенхимальные стволовые клетки; обзор
T.I. Petriv1, M.M. Tatarchuk1, Yu.V. Tsymbalyuk1, V.I. Tsymbalyuk2
1State Institution "Romodanov Neurosurgery Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine 2National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Stem cell technologies in the comprehensive treatment of autism spectrum disorders
Abstract. Autism spectrum disorders (ASD) is a common pathology diagnosed in 1 % of children, it has a significant impact on the life of patients and their relatives. ASD is an incurable disease nowadays, but early diagnosis and timely treatment and rehabilitation can improve understanding of the patient's special needs and help with adaptation in society. A large number of factors are associated with the risk of developing ASD: low birth weight, older parents, metabolic disorders and autoimmune diseases in mother (diabetes, obesity), intrauterine infections, taking valproic acid or serotonin reuptake inhibitors, pesticide poisoning. Immune diseases, gastrointestinal disorders and intestinal dysbacteriosis are common in children with ASD. Studies of the immune status of children with ASD have confirmed the presence of pathology in at least half of them that is reflected in the pathological cytokine profile. In addition, there is a directly proportional relationship between an in-
crease in proinflammatory cytokines and the deepening of social behavior disorders. Evidence for activation of astroglia and microglia in patients with ASD was also obtained. Given the peculiarities of the etiopathogenesis of ADS, one of the promising treatments may be cell therapy. Stem cells regenerative technologies are extremely promising in the treatment of chronic debilitating diseases of the nervous system, the effective treatment of which is currently lacking. Data from numerous in vitro, preclinical and clinical studies show a positive effect from the use of mesenchymal stem cells in a number of diseases with neuroautoimmune and neurodegenerative components. This review considers the current state of the problem of treating patients with autism spectrum disorders using regenerative stem cells technologies.
Keywords: autism spectrum disorders; regenerative stem cell technologies; mesenchymal stem cells; review
