CC BY
14
УДК 616.37-002.1-085-036:615.279:615.015.5
https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.3.147956
Г.З. Ыленький, О. В. Макаренко
КЛ1Н1ЧНА ЕФЕКТИВН1СТЬ ТА ПЕРЕНОСИМ1СТЬ Г1ПОХЛОРИТУ НАТР1Ю СУМ1СНО З ТАУРИНОМ НА ФОН1 БАЗИСНО1 ТЕРАПП В ПАЩеНТШ З ГОСТРИМ ПАНКРЕАТИТОМ
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ УкраИни»
кафедра фармакологи та Knmi4H0i фармакологи
(зав. - д. мед. н., проф. В.1. Жилюк)
вул. Вернадсъкого, 9, Днтро, 49044, Украша
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine»
Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology
V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine
e-mail: [email protected]
Ключовi слова: гострий панкреатит, гтохлорит натрт з таурином, клiнiчна ефективтстъ, амшаза кровi, дiастаза сечi, побiчнi явища
Ключевые слова: острый панкреатит, гипохлорит натрия с таурином, клиническая эффективность, амилаза крови, диастаза мочи, побочные явления
Key words: acute pancreatitis, sodium hypochoritis with taurine, clinical efficacy, blood amylase, diastase of urine, side effects
Реферат. Клиническая эффективность и переносимость гипохлорита натрия совместно с таурином на фоне базисной терапии у пациентов с острым панкреатитом. Беленький Г.З., Макаренко О.В. Острый панкреатит относят к тяжелым неотложным заболеваниям органов брюшной полости. По частоте обращения он занимает третье место, уступая лишь острому аппендициту и холециститу. На его долю приходится до 5-10% ургентной патологии органов брюшной полости. При этом у каждого четвертого больного развивается асептический некротический панкреатит, общая летальность от которого даже в специализированных клиниках мира остается стабильно высокой (уровень доказательности А, В) и колеблется от 2,1% до 15%. Поэтому поиск новых детоксикантов с высокими показателями клинической эффективности является актуальным направлением современной фармакологии. Целью данной работы было установить клиническую эффективность и переносимость нового инфузионного раствора с рабочим названием «Неореодез», использующегося на фоне базовой терапии у пациентов с острым панкреатитом, по сравнению с группой пациентов, получавших только базисную терапию. В клиническое исследование были включены 96 пациентов в возрасте от 20 до 65 лет (52 мужчины и 44 женщины) с диагнозом острый панкреатит. Все пациенты получали базисную терапию (спазмолитики, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы протеаз, препараты соматостатина, антибиотики). Кроме того, пациентам основной группы назначали исследовательский инфузионный раствор с рабочим названием «Неореодез» в течение 3-х суток. Для оценки степени эндогенной интоксикации использовали метод определения молекул средней массы (МСМ). Оценка проводилась при спектрометрии в различных режимах Х=254 нм и Х=280 нм. Кроме этого, на этапе скрининга определяли уровень малонового диальдегида, что является клинико-лабораторным маркером окси-дативного стресса и РН крови. Так, эффективность в основной группе испытуемых, получавших препарат «Неореодез», составила 91,6%, что достоверно выше показателя эффективности в группе контроля - 60,4%. Таким образом, подтверждена гипотеза о повышении эффективности лечения в основной группе пациентов по сравнению с контрольной.
Abstract. Clinical efficacy and tolerance of sodium hypochlorite combined with taurine on the background of basic therapy in patients with acute pancreatitis. Bilenkyi G.Z., Makarenko O.V. Acute pancreatitis refers to the most severe urgent diseases of the abdominal cavity. It occupies the third place after acute appendicitis and cholecystitis. The share of acute pancreatitis makes up 5-10% in the urgent pathology of the abdominal cavity organs. At the same time, in each fourth patient aseptic necrotizing pancreatitis develops, the total mortality of which even in specialized clinics of the world remains high (evidence of A, B level) range from 2.1% to 15%. Therefore, the search for new detoxifying agents with high indicators of clinical efficacy is an important trend in modern pharmacology. The purpose of this work was to establish the clinical efficacy and tolerance of the new infusion solution with the working name "Neoreodez", used against the background of basic therapy in patients with acute pancreatitis compared with the group of patients receiving baseline therapy only. A clinical study included 96patients aged 20 to 65 years (52 men and 44 women) diagnosed with acute pancreatitis. All patients received baseline therapy (spasmolytics,
18/ Том XXIII/ 3
53
proton pump inhibitors, protease inhibitors, somatostatin, antibiotics). In addition, the patients in the main group were prescribed an experimental infusion solution with the working name "Neoreodez" within 3 days. To evaluate the degree of endogenous intoxication, the method of determining the average mass molecule was used. The estimation was carried out with spectrometry in different modes of X=254 nm and X=280 nm. In addition, at the screening stage a level of malondialdehyde was determined: the latter is a clinical and laboratory marker of oxidative stress and bloodpH. It was established, that the clinical efficacy of treatment in the main group of patients receiving the drug "Neoreodez" was 91.6%, which is significantly higher, than the clinical efficacy in the control group - 60.4%. Thus, the hypothesis about higher clinical efficacy of treatment in the main group of patients as compared with the control is confirmed.
Вщомо, що гострий панкреатит вщносять до найтяжчих невщкладних захворювань оргашв черевно! порожнини. За часткою звернення вш посщае трете мюце, поступаючись лише гостро-му апендициту та холециститу. На його частку припадае до 5-10% ургентно! патологи оргашв черевно! порожнини. При цьому в кожного четвертого хворого розвиваеться асептичний некротичний панкреатит, загальна летальнють вщ якого навггь у спецiалiзованих клшках св^у залишаеться стабшьно високою ^вень доказо-вост А,В), коливаеться вщ 2,1% до 15%. При шфшованш формi панкреонекрозу смертнють досягае 30-70% [8]. В Укра!ш захворюванють на гострий панкреатит становить 102 на 100000 на-селення, загальна летальнють коливаеться вщ 4 до 15%, досягаючи 24-60% при некротичнш форм^ а пюляоперацшна летальнють становить 70%. Патогенетичш змши при гострому панкреатит дуже рiзноманiтнi, охоплюють багато систем оргашзму. Цим пояснюеться тяжкiсть клiнiчного переб^у патологiчного процесу й у багатьох випадках - виникнення виражено! полюрганно! недостатностi на фонi ендо-токсикозу [7].
Прагнення до пiдвищення ефективносп де-токсикацiйно! терапi! привело до розробки i застосування при ендогенних iнтоксикацiях нових перспективних нових детоксикуючих засобiв, до числа яких належить непряма детоксикацiя гiпохлоритом натрда в комбiнацi! з таурином [2, 3].
Вщомо, що ефективнiсть парентерального введення гшохлориту натрiю зростае при прогресуванш синдрому ендогенно! iнтоксикацi! та супроводжуеться пригшченням обох скла-дових токсемп [5]. Електрохiмiчний розчин натрiево! солi гiпохлорно! кислоти значно знижуе рiвень сечовини, ацетону, активнiсть амшотрансфераз печiнки та глiкозильованого гемоглобiну. У свою чергу, амшоетансульфонова кислота (таурин) е кшцевим продуктом обмiну шрковмюних амiнокислот, яка виявляе осморегу-ляторну, цитопротекторну, антиоксидантну, про-тизапальну та нейромедiаторну дiю. Таурин ослабляе пероксидащю ненасичених лiпiдiв мем-
брани як за рахунок шпбування утворення активних форм кисню (АФК), так i за рахунок
Э -Г 2+
зв язування ^е , а також шляхом iндукування глу-татiонпероксидази та супероксиддисмутази [4].
Згтдно з отриманими даними щодо застосування фасовано! комбшаци гiпохлориту натрiю з таурином у здорових добровольцiв, оцшююч данi лабораторного та шструментального обстеження, характер суб'ективних скарг, наявносп i вира-женостi побiчних реакцш, нами встановлено, що новий шфузшний розчин добре переноситься та не викликае побiчних реакцiй i побiчних явищ, патологiчних змiн лабораторних показниюв кровi та сечi, негативних змш гемодинамiчних показник1в i даних об'ективного огляду [1]. На пiдставi цього виникла необхiднiсть визначити ефективнiсть шфу-зiйного розчину на основi комбшаци гiпохлориту натрiю та таурину за умов гострого панкреатиту.
Мета роботи - встановити клшчну ефектив-нють та переносимiсть нового детоксикуючого засобу, що використовують на фонi базово! терапi! в пацiентiв з гострим панкреатитом порiв-няно з групою пащенпв, що отримували базисну тератю.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Дизайн дослщження - вiдкрите, рандомi-зоване порiвняльне, паралельне.
У клiнiчне дослщження були включенi 96 пацiентiв з гострим панкреатитом. Пащенти на основi методу рандомiзацi! у спiввiдношеннi 1:1 були розподшеш на основну групи - 48 хворих та контрольну - 48 хворих. Уш пащенти отримували базисну тератю (спазмол^ики, шпб> тори протонно! помпи, шпб^ори протеаз, препарати соматостатину, антибiотики). Крiм того, пацiентам основно! групи призначали дослiдний iнфузiйний розчин з робочою назвою «Неореодез» протягом 3-х дiб.
Ефективнiсть лiкування оцiнювали за змшою рiвня загального бiлiрубiна, амiлази кров^ дiастази сечi пiсля 3-х дшв лiкування порiвняно з вих1дним значенням. Лшування визнавалося успiшним, якщо рiвень не менше двох з трьох оцшюваних показникiв знижувався на 35% вщ початкового значення або бшьше. Безпеку препарату оцiнювали на шдст^ даних
мониторингу за станом пащента, частоти i варiацiйна статистика, порiвняння ефективностi характеру ro6Í4H^ реакцiй, даних лаборатор- мiж групами [6].
ного обстеження, ощнки суб'ективного стану хворого [9].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ГХ ОБГОВОРЕННЯ
До кшшчного дослiдження були включенi па-
При виконаннi дослiдження застосовано вщо- щенти вiком вiд 20 до 65 роюв. Розподiл пацiентiв mí клшко-статистичш методи: кiлькiсний аналiз, за вковими категорiями представлено в таблиц 1.
Таблиця 1
Розпод1л пащент1в за bíkom
Основна група Контрольна група
обс. % обс. %
Bík,
18-30 31-40 41-50 51-65 Всього
8 13 19 8
48
16,7 27,1
39.6
16.7 100,0
4 12 23 9
48
8,3 25,0 47,9 18,8 100,0
Для оцшки однорщност груп за вком була виконана перевiрка гшотези щодо нормальностi розподiлу вщповщних даних у кожнiй групi за допомогою критерiю Шашро-Ушка. Вiдповiдно до результат ще! перевiрки, данi для показника «Вш» розподiленi нормально в обох групах, тому для порiвняння груп за вком використаний критерш Стьюдента за рiвнем значущостi 0,05. Отже, за результатами порiвняння груп за вком
можливо зробити висновок, що дослщш групи сформованi статистично однорiдними.
Серед пацiентiв, що включеш до клiнiчного дослiдження, були 44 жшки та 52 чоловiки. Роз-подiл пацiентiв за статевою ознакою представлено в таблицi 2. Для оцшки однорщност за статевою ознакою був використаний критерш х> квадрат Ирсона з урахуванням поправки на безперервнють.
Таблиця 2
Розподш пац1ент1в за статевою ознакою
Стать Основна група Контрольна група Всього
n % n % n %
Чоловши 27 56,25 25 52,08 52 54,17
Жшки 21 43,75 23 47,92 44 45,83
Всього 48 100,0 48 100,0 96 100,0
У ктшчне дослщження були включеш пащенти, яю надшшли в клшку протягом першо! доби пiсля виникнення клiнiчних ознак панкреатиту. У пащенпв визначалася типова клiнiчна картина: штенсивний некупiруваний спазмолiтиками бiль опоясуючого характеру,
нестримне блювання, здуття живота. На еташ скринiнгу проводилася оцiнка ступеня тяжкостi хворого за шкалою APACHE II. Даш вихщно! оцiнки за шкалою АРАСНЕ II методами описово! статистики представлен в таблицi 3.
18/ Том XXIII/ 3
55
Розподш пащент1в за шкалою APACHE II
Таблиця 3
Показник Група N Серед. арифм. Медаана Станд. ввдх. Мш Макс
АРАСНЕ II, балл Основна 48 4,68 4,5 2,041 2 8
Контрольна 48 4,83 5 2,247 3 8
Дiагноз гострого панкреатиту тдтверджу-вався даними оцшки рiвня амiлази кровi i дiастази сечi. Данi вихщно! оцшки рiвня амiлази кровi i дiастази сечi методами описово! статистики представлеш в таблицi 4.
Вихщш рiвнi амiлази кровi i дiастази сечi були значно пiдвищенi. Грунтуючись на результатах статистичного аналiзу, можна зробити висновок, що групи за вихiдними даними оцiнки рiвня амiлази кровi i дiастази сечi статистично значущо не розрiзнялися.
Для оцшки ступеня ендогенно! штоксикаци використовували метод визначення молекул середньо! маси (МСМ). Оцiнка проводилась при спектрометра в рiзних режимах Х=254 нм та Х=280 нм. Крiм цього, на етапi скринiнгу визна-чали рiвень малонового дiальдегiду (МДА), що е клiнiко-лабораторним маркером оксидативного стресу i РН кровi. Даш оцшки рiвня молекул середньо! маси, МДА i РН кровi на етат скринiнгу методами описово! статистики наведет в таблищ 5.
Таблиця 4
Анал1з вихщноТ однорщност1 груп за даними оц1нки амшази кров1 та д1астази сеч1
Показник Група N Серед. арифм. Медаана Станд. ввдх. Мш Макс
Амшаза кров1, Основна 48 90,48 85,0 28,00 42 192
мг/(г*мл) Контрольна 48 94,48 86,0 25,29 70 189
Д1астаза сеч1, г/г*л Основна 48 230,85 207,0 104,73 126 800
Контрольна 48 237,08 219,0 67,86 119 410
Вiдповiдно до протоколу клiнiчного дослiджен- аналiзу (ДА) 3Í змiшаною моделлю: фактор «Bi-
ня, пiд час кожного з наступних за скринiнговим зит» - фiксований (pÍBHÍ: Biзит 1, BÍ3m" 2, Biзит 3,
BÍ3rnÍB виробляли оцiнку рiвня загального Bi3Hr 4, Biзит 5), отриманi даш представленi в
бiлiрубiну в кров^ амiлази кровi, дiастази ce4i, а таблищ 6. саме за допомогою двофакторного дисперсшного
Таблиця 5
Анал1з вихщноТ однор1дност1 груп за даними оцшки р1вня середньомолекулярних пептид1в, МДА та РН-кров1
Показник Група N Серед. Арифм. Медаана Станд. ввдх. Мш Макс
МСМ при X=254 нм Основна 48 0,04 0,04 0,02 0,01 0,10
Контрольна 48 0,05 0,05 0,04 0,01 0,24
МСМ при X=280 нм Основна 48 0,08 0,07 0,13 0,01 0,98
Контрольна 48 0,10 0,07 0,36 0,01 2,59
МДА Основна 48 3,02 2,87 0,94 1,24 5,92
Контрольна 48 3,27 3,04 0,95 1,28 6,48
РИ-кров1 Основна 48 7,38 7,38 0,04 7,31 7,47
Контрольна 48 7,39 7,38 0,04 7,32 7,48
Таблиця 6
Оцшка в1дносни\ змш показникчв р1вня загального бШрубша, амшази кров1 та дiастази сеч1 в динамЩ (пор1вняно з показниками ви\1дного р1вня), %
Показник Група В1зит 2 В1зит 3 В1зит 4 В1зит 5
Загальний бШрубш кров1 Основна -8,80 -20,38 -34,56* -44,01*
Контрольна +4,36 -11,89 -26,28 -34,30
Амшаза кров1 Основна -2,86 -11,65 -26,61* -48,83*
Контрольна +7,25 +1,91 -10,24 -35,64
Д1астаза сеч1 Основна +3,56 -18,22 -42,06* -58,79*
Контрольна +8,33 +7,66 -10,20 -32,63
Примiтка: * р<0,05 - nopiB^HO з показниками групи контролю.
Таким чином, у бшьшосп випробовуваних основно! групи вдалося знизити рiвень загального бiлiрубiну кровi, амшази кровi та дiстази сечi на 35% i бiльше вiд початкового значення.
За час проведення клiнiчного дослщження не було зареестровано побiчних реакцш, якi можна було б пов'язати з призначенням дослщжуваного препарату. У ходi проведення клiнiчного дослiдження проводився щоденний огляд та опитування випробовуваних з метою виявлення можливих побiчних реакцiй. При оглядi й опитуванш хворих основно! групи не було виявлено будь-яких скарг, неочiкуваних побiч-них реакцiй, ускладнень або явищ непере-носимостi препарату «Неореодез» при його при-значенш протягом 3 дшв. Пацiенти не пред'яв-ляли скарг i не вiдчували будь-яких неприемних вiдчуттiв, якi можна було б пов'язати з дiею дослщжуваного препарату. Дослщжуваний препарат не чинив негативного впливу на арте-рiальний тиск, частоту серцевих скорочень i температуру тiла: по завершенню клiнiчного дослiдження у хворих основно! групи не вщ-значено негативних змш цих показникiв порiв-няно з вихщним рiвнем до лшування. Лабора-торнi показники не зазнали негативних змш ш в
одному випадку, у бшьшосп випробовуваних знизилися piвень лейкoцитiв у кpoвi i швидкiсть oсiдання еpитpoцитiв, що свщчить про змен-шення виpаженoстi запально! pеакцiï. Перено-симiсть лiкування дослщжуваним препаратом у всiх випадках розщнили як хорошу.
П1ДСУМОК
Таким чином, використання препарату «Неореодез», розчин для шфузш по 200 мл i 400 мл у скляних пляшках виробництва ДП «Черкаси -Фарма», у складi базиснoï терапп значущо пщ-вищуе ефективнiсть лшування в пацieнтiв з гострим панкреатитом пopiвнянo з групою пацieнтiв, що отримувала тiльки базисну тератю. Так, ефективнiсть в oснoвнiй груш випробовуваних, яю отримували препарат «Неореодез», становила 91,67%, що дoстoвipнo вище показника ефективнoстi в груш контролю -60,4%. Таким чином, шдтверджено гшотезу про шдвищення ефективнoстi лiкування в oснoвнiй груш випробовуваних пopiвнянo з контрольною.
Перспективи подальших дoслiджень. Наступ-ним етапом нашого дoслiдження заплановано вивчення клiнiкo-екoнoмiчнoгo обгрунтування лiкування гострого панкреатиту шновацшним детоксикуючим засобом «Неореодез».
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Ыленький Г.З. Нова комбшац1я з детоксикую-чими властивостями: дан I фази клшчних випро-бувань / Г.З. Ыленький, О.В. Макаренко // VIII Нацю-нальний з'!'зд фармацевпв Украни «Фармащя XXI столггтя: тенденци та перспективи»: зб1рник мате-р1ал1в, 13-16 вересня 2016. - Харшв, 2016. - С. 155.
2. Дронов С.Н. Детоксицирующие свойства и острая токсичность фиксированной комбинации низ-сконцентрированного раствора гипохлорита натрия и таурина, предназначенной для парентерального при-
менения / С.Н. Дронов // Фармаколопя та лжарська токсиколопя. -2014. - № 4-5 (40). - С. 32-39.
3. Мамчур В.Й. Вплив внутршньовенного вве-дення розчину "Неореодез" на переб1г експери-ментального ендотоксикозу та ощнка регенеративних властивостей засобу за умов аплжацшного застосування / В.Й. Мамчур, С.М. Дронов, Г.З. Бшенький // Медичш перспективи. - 2016. - № 3. - С.15-20.
4. Мязин Р.Г. Применение гипохлорита натрия для лечения больных хроническими диффузными
18/ Том XXIII/ 3
57
КЛ1Н1ЧНА МЕДИЦИНА
заболеваниями печени: монография / Р.Г. Мязин. -Волгоград, 2006. - 122 с.
5. Патент № 2488382, RU, МПК А61К. Дез-интоксикационный инфузионный раствор «Нео-реодез» / В.К. Иванов, Г.З. Беленький, З.И. Снежко; - патентообладатель В.К. Иванов, Г.З. Беленький, З.И. Снежко - заявл. 07.02.12; опубл. 27.07.13.
6. Программа статистического анализа WEB-resource [Електронний ресурс]. - Режим доступу: www.analystsoft.com/ru
7. Стандарта оргашзацп та професшно ор1енто-ваш протоколи надання медично! допомоги хворим з
невiдкладною хiрургiчною патологieю оргашв живота / за ред. Я.С. Березницького, П.Д. Фомша. - Ки!в: Доктор-Медiа, 2010. - 470 с.
8. Hauben M. Revisiting the reported signal of acute pancreatitis with rasburicase: an object lesson in pharma-covigilance / M. Hauben, E.Y. Hung // Ther Adv Drug Saf. - 2016. - Vol. 7, № 3. - Р. 94-101.
9. Portelli M. Severe acute pancreatitis: pathoge-nesis, diagnosis and surgical management / M. Portelli, C.D Jones // Hepatobiliary Pancreat Dis. Int. - 2017. -Vol. 16, N 2. - Р. 155-159.
REFERENCES
1. Bilenkyi GZ, Makarenko OV. [New combination with detoxifying properties: Phase I data from clinical trials]. Materialy VIII Natsionalnoho zizdu farmatsevtiv Ukrainy «Farmatsiia XXI stolittia: tendentsii ta pers-pektyvy», Kharkiv, 2016 Sep 13-16;155. Ukrainian.
2. Dronov SN. [The detoxifying properties and acute toxicity of a fixed combination of low-concentration solution of sodium hypochlorite and taurine intended for parenteral administration]. Farmakolohiia ta likarska tok-sykolohiia. 2014;4-5(40):32-9. Russian.
3. Mamchur VI, Dronov SM, Bilenkyi GZ. [The influence of intravenous solution "Neoreodez" on the course of experimental endotoxemia and evaluation of the regenerative properties of drug in the condition of application]. Medicni perspektivi. 2016;3:15-20. Ukrainian.
4. Miazyn RH. [The use of sodium hypochlorite for the treatment of patients with chronic diffuse liver diseases]. Monohrafyia, Volhohrad. 2010;118. Russian.
5. Ivanov VK, Belen'kiy GZ, Snezhko ZI. [Patent №2488382, YiSh, MPK A61K. Desintoxication infusion solution "Neoreodez"]. 07.02.12, published 27.07.13. Russian.
6. [The statistical analysis program. WEB-resource]. Available from: www.analystsoft.com/ru. Russian.
7. Bereznitsky YaS, Fomin PD. [Organization standards and professional-oriented protocols for the provision of medical care to patients with urgent surgical abdominal pathology]. Kyiv, Doktor-media. 2010;470. Ukrainian.
8. Hauben M, Hung EY. Revisiting the reported signal of acute pancreatitis with rasburicase: an object lesson in pharmacovigilance. Ther Adv Drug Saf. 2016;7(3):94-101.
9. Portelli M, Jones CD. Severe acute pancreatitis: pathogenesis, diagnosis and surgical management. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2017;16(2):155-9.
Crarra Haginm^a go pega^iï 19.08.2018
♦
