CC BY
7
DOI 10.29254/2077-4214-2018-3-1-145-88-91 УДК 615.279:615.015.5:616-057.786 Бленький Г. З., Макаренко О. В.
ОСОБЛИВОСТ1 ПЕРЕНОСИМОСТ1 НОВОГО ДЕТОКСИКАНТА У ЗДОРОВИХ ДОБРОВОЛЬЦА ДЗ «Дншропетровська медична академiя МОЗ УкраТни» (м. Днiпро)
Зв'язок публшацм з плановими науково-дослщ-ними роботами. Досл1дження проведено в рамках науково-дослщноТ роботи кафедри фармакологи та клЫчноТ фармакологи на тему: «Системна фарма-колог1я неопюТдних анальгетик1в та засоб1в медикаментозного захисту мозку в умовах патолопчних сташв» № ДР 0114U000935 ДЗ «Дншропетровська медична академ1я МОЗ УкраТни».
Вступ. Вщомо, що проведення кл1н1чних досл1-джень регулюеться жорсткими вимогами фармацев-тичних компанш та законодавством краТни. Пере-б1г кожного досл1дження контролюеться органами державноТ влади та Глобальною радою безпеки GSK (GSB). Тому розробка та впровадження нових препа-ралв складаеться, принаймш, з трьох фаз [1].
Фаза I. Саме в цей перюд проводиться перша пе-рев1рка дм л1карського засобу на людиш, зазвичай його дають невеликш груп1 здорових добров1льних досл1джуваних. Основним завданням фази I е пе-реконатись в тому, що нов1 л1ки не несуть загрози здоров'ю людини та впевнитись в тому, що л1ки до-сягають цшьовоТ частини т1ла i залишаються в орга-н1зм1 достатньо довго, щоб проявити терапевтичну дiю або попередити захворювання.
Фаза II. Якщо фаза I пройшла успiшно, буде проведено випробування серед пащенлв, ям мають захворювання, на лiкуваннi якого спрямований до-слiджуваний препарат. Метою щеТ фази е визначити ефектившсть лiкування чи запобiгання захворювання та визначити вщповщне дозування. На цьому етап ефективнiсть лiкiв може бути порiвняння з гру-пою хворих, ям приймали плацебо.
Фаза III. Якщо результати дослщження II фази обнадшливу розпочинаеться фаза III. Основними завданнями на даному етат е перевiрка перено-симостi та ефективност нового лiкарського засобу, пщтвердження ефективного дозування, визначення можливих побiчних ефектiв, збiр даних про переваги лтарського засобу та спiввiдношення Тх з наявними ризиками.
Одним iз напрямкiв сучасноТ хiрургiТ е зниження ендогенноТ штоксикаци в пред- та тсляоперацшний перiод, наприклад, при панкреатиту перитонiтi, ме-ханiчнiй жовтяницi тощо [2]. Тому пошук нових де-токсикантiв на сьогоднi е досить актуальною проблемою. Нова фасована комбшащя натрiю гiпохлориту та таурину в експеримент показала виразнi декток-сикуючi, антимiкробнi, ранозагоювальнi властивост1 [3,4,5] з робочою назвою «Неореодез».
Тому, метою даноТ роботи була оцшка переноси-мостi у здорових добровольщв, оцiнюючи данi лабораторного та шструментального обстеження, характеру суб'ективних скарг, наявност i вираженост1 побiчних реакцiй фонi введення новоТ детоксикуючоТ комбшаци - засобу гiпохлориту натр^ сумiсно з та-урином.
Об'ект i методи дослщження. У дослiдження включено 18 здорових добровольщв, якi перебува-ли на стацюнарному спостереженнi в лтувально-на-вчальному науковому пiдроздiлi «Ушверситетська клЫка» ДВНЗ «lвано-Франкiвський нацiональний медичний ушверситет» i дали письмову згоду на участь в дослiдженнi. У разi грубих порушень вимог протоколу або етичних норм проведення кл^чних випробувань, виявлених в результатi шспекцшних перевiрок, дослiдження могло бути перервано за ри шенням ДЕЦ МОЗ УкраТни та комiсiT з питань етики. Bei випробовуваш послiдовно включалися дослщ-ником на 3 групи по 6 чоловт. Пацieнти кожноТ з груп отримували дослiджуваний препарат за рiзни-ми схемами: I група (n=6)- дослщжуваний препарат вводився в концентраци NaCIO 300 мг/л, для чого стандартний 0,06% розчин змшували з фiзiологiч-ним розчином натр^ хлориду в спiввiдношеннi 1:1 (добова доза 60 мг NaCIO). Препарат вводили по 200 мл один раз на добу протягом 3 дiб; II група (n=6) -дослщжуваний препарат вводився в концентрацп NaCIO 300 мг/л, для чого стандартний 0,06% розчин змшували з фiзiологiчним розчином натрш хлориду в стввщношенш 1:1. Препарат вводили по 200 мл двiчi на добу через 12 годин протягом 3 дiб (добова доза 120 мг NaCIO) та III група (n=6) - Дослщжуваний препарат вводився в концентраци NaCIO 600 мг/л. Препарат вводили по 200 мл двiчi на добу через 12 годин протягом 3 дiб (добова доза 240 мг NaCIO).
До та шсля шфузи новим детоксикантом проводили контроль i коригування концентраци глюкози в крову згортання кровi (тому що ппохлорит Na мае високу спорщнешсть до глюкози та фiбриногену). Пщ час призначення i протягом 30 хвилин тсля ш-фузи випробуваний перебував тд безпосередшм контролем лiкаря. Варто було забезпечити можли-вiсть надання невщкладно'Т допомоги в разi виник-нення серйозноТ побiчноT реакци. Препарат вводили внутршньовенно, крапельно, повiльно зi швидмстю 20-40 кап/хв (приблизно 3-3,5 мл/хв).
Bd отриманi данi оброблялися загальноприй-нятими в медико-бiологiчних дослiдженнях методами варiацiйноT статистики [6] з використанням програми статистичного аналiзу AnaIystSoft, StatPIus (версiя 2006) [7]. Математична обробка включала розрахунки середшх арифметичних значень (М) та Тх похибок (±m). Перед застосуванням параметрич-них критерив проводилася перевiрка гiпотези про нормальний закон розподту випадкових величин. Встановлення достовiрностi мiжгрупових вщмш-ностей проводилося за допомогою параметричного t-критерш Ст'юдента, критерш рангових сум Вткок-сона (WiIcoxon Rank-Sum test) та (за умов ненормального розподтення рядiв) - з допомогою непараме-тричного U-критерiю Манна-Уiтнi.
Результати дослщження та ix обговорення. Bei пац1енти посл1довно були роздiленi на 3 групи по 6 чоловiк та за гендер-ною ознакою отримаш наступн1 данi по групам: I група - чолови KiB - 66,6% (n=4), жiнок - 33,3% (n=2); II група - чоловшв - 50% (n=3), жiнок - 50% (n=3) та III група - чоловiкiв - 66,6% (n=4), жiнок - 33,3% (n=2). В досли дженнi приймали участь добро-вольцi вiком вiд 19 до 35 ромв. Результати аналiзу маси тта та iндекeу маси тта дослгджува-них в групах показав коливання в I груш в межах вт 61 кг до 80 кг (72,8±7,11), в II груш вгд 58 кг до 77 кг (69,5±7,0) та в III груп1 вiд 60 кг до 83 кг (74,5±7,9). Для оцiнки однорiдноeтi груп за вГком, маси тiла та iндекeу маси тта проведений однофак-торний дисперсшний аналiз, а саме, перевiрка правомiрностi використання диeперeiйного аналiзу була виконана за допо-могою критерiю Шашро-Утка за рiвнем значимоeтi 0,01, це дозволило визначити, що анали зу в рангах не потрiбно, а групи е статистично рiвними.
На еташ eкринiнгу прово-дився об'ективний огляд ви-пробовуваних, що включав аускультацш серця i легенiв, пальпацiю живота, огляд шшри i видимих слизових, вимiр ЧСС, АТ, температури тта. Даш огля-ду показали, що гемодинамiчнi показники (ЧСС, АТ) у всiх ви-пробовуваних обох груп пере-бували в межах втовоТ норми, температура тта не була шдви-щена нi в одному випадку. При пальпацп i перкуси живота не виявлено патологи ш в одному випадку. При аускультаци легких визначалося везикулярне дихання у всГх па^ен^в, включених у доeлiдження. За даними ЕКГ в спокоТ нГ у одного з па^ен^в вгд-хилень вщ норми не спостерГгалося. У жодному разГ при об'ективному оглядГ не було виявлено патолопч-них змш, що перешкоджають участГ випробуваного в дослщженш.
Також проводились загальний аналГз кровГ, оцш-ка бюхГмГчних параметрГв та аналГз сечовини. Отримаш результати дозволили включити всГх 18 добро-вольцГв до дослГдження нового ГнфузГйного розчина з робочою назвою «Неореодез» за зазначеними схемами введення в 3-х групах добровольцГв.
Зпдно Протоколу дослГдження, до та шсля курсу введення дослгдженого засобу у пацГентГв проводив-ся бюхГмГчний аналГз кровГ. Результати аналГзу дина-мГки цих показникГв методами описовоТ статистики приведенГ в таблицях 1-3.
Таблиця 1.
Оцшка методами описово! статистики 6ioxiMi4Horo аналiзу кров1
в I rpyni
Параметр Вгзит N Середня Медгана Стд. вгдхилення Мгн Макс
АлАТ, ммоль/г • л Т . 6 0,29 0,31 0,060 0,23 0,36
Т 6 0,30 0,30 0,065 0,25 0,38
АсАТ, ммоль/г • л Т . 6 0,30 0,32 0,050 0,24 0,37
Т 6 0,31 0,30 0,054 0,20 0,38
Креатингн ммоль/л Т . 6 0,061 0,060 0,003 0,057 0,066
Т 6 0,065 0,064 0,004 0,058 0,070
БЫрубгн мкмоль/л Т Г 6 12,87 12,7 1,705 10,6 15,5
Т контооль 6 13,06 13,0 1,731 10,8 16,2
Таблиця 2. Оцiнка методами описово! статистики бiоxiмiчноrо аналiзy кров1 в II груш
Параметр Вгзит N Середня Медгана Стд. вгдхилення Мгн Макс
АлАТ, ммоль/г • л Т Г 6 0,28 0,25 0,055 0,22 0,36
Т 6 0,27 0,27 0,060 0,23 0,35
АсАТ, ммоль/г • л Т . 6 0,29 0,30 0,062 0,21 0,39
Т 6 0,30 0,30 0,058 0,24 0,40
Креатингн ммоль/л Т . 6 0,063 0,061 0,005 0,059 0,068
Т 6 0,067 0,064 0,005 0,061 0,074
Бглгрубгн мкмоль/л Т . 6 13,29 13,7 1,811 10,1 15,7
Т 6 13,85 13,8 1,734 16,73 13,8
Таблиця 3. Оцшка методами описово! статистики бiоxiмiчного аналiзy кров1 в III груш
Параметр Вгзит N Середня Медгана Стд. вгдхилення Мгн Макс
АлАТ, ммоль/г • л Т . 6 0,32 0,33 0,063 0,22 0,39
Т 6 0,31 0,32 0,059 0,23 0,38
АсАТ, ммоль/г • л Т Г 6 0,31 0,33 0,068 0,22 0,40
Т 6 0,32 0,32 0,064 0,23 0,41
Креатингн ммоль/л Т . 6 0,067 0,065 0,005 0,061 0,073
Т 6 0,063 0,064 0,005 0,057 0,071
БЫрубгн м км ол ь/л Т . 6 13,81 13,6 1,944 11,2 16,8
Т 6 14,15 13,9 2,125 11,8 17,1
Таблиця 4.
Результати оцшки переносимостi iнфyзiйноrо розчину гшохлориту натрiю з таурином
Переносимгсть група I (n=6) група II (n=6) група III (n=6)
Хороша 6 (100%) 6 (100%) 6 (100%)
Задовгльна 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Незадовгльна 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
За аналГзом отриманих даних можна констату-вати, що в процесГ лГкування не було виявлено статистично i клГнГчно значущих змГн лабораторних показникГв бюхГмГчного аналГзу кровГ, що свГдчить про хорошу переносимГсть застосовуваних препаратГв i вГдсутностГ клЫчно значущого впливу на функцГю печшки. Схожа позитивна динамГка на фош введення комбшаци гГпохлориту натрш з таурином спосте-рГгалась при оцшки аналГзу сечГ, показникГв згортае-мостГ кровГ та рГвня гжкемп.
Отже, в ходГ проведення дослГдження не було виявлено побГчних реакцш / побГчних явищ. У жодному разГ не вщзначалася поява мГсцевоТ або загальноТ
реакци на введення нового детоксиканта. Також не спостер^алося реакцш уповiльненого типу, гшертер-мiчних реакцш, рiзких коливань гемодина1^чних по-казникiв. Шкiра i видими слизовi залишалися чистими, периферичних набряшв не спостерiгалося, живiт при пальпаци був м'який, безболiсний. За час дослщжен-ня не вiдзначалося попршення загального стану або загострення хрошчних захворювань нi в одному ви-падку. При оцiнцi даних ЕКГ тсля проведеного курсу шфузи дослщжуваного препарату не вiдзначено негативно! динамти нi в одному випадку.
З огляду на вщсутшсть побiчних реакцiй / явищ, негативних змш даних лабораторного та об'ективного обстеження переносимiсть шфузи п-похлоритом натр^ з таурином у всiх випадках була розцшена як хороша (табл. 4).
Висновок. Дослiджуваний препарат з робочою назвою Неореодез, що представляе комбшацш ri-похлорiту натрiю з таурином, добре переноситься при призначенш здоровим добровольцям. Препарат не викликае побiчних реакцш i побiчних явищ, патолопчних змш лабораторних показнишв кровi та сечi, негативних змш rемодинамiчних показникiв i даних об'ективного огляду, можна рекомендувати для по-дальшого клiнiчноrо вивчення.
Перспективи подальших дослiджень. Наступним етапом нашого дослiдження заплановане вивчення клЫчно!' ефективностi та переносимосл нового детоксиканта на фош базисно!' терапи у пащетчв з гострим панкреатитом.
Л^ература
1. Lukianchuk Ye. Klinichni doslidzhennia v Ukraini: realii sohodennia ta perspektyvy na maibutnie. Apteka. UA. 2014;41(962). Dostupno: https:// www.apteka.ua/article/309911 [in Ukrainian].
2. Bereznytskyi YaS, Fomin PD. Standarty orhanizatsii ta profesiino-oriientovani protokoly nadannia medychnoi dopomohy khvorym z nevidkladnoiu khirurhichnoiu patolohiieiu orhaniv zhyvota. Kyiv: Doktor-media; 2010. 470 s. [in Ukrainian].
3. Dronov SN. Detoksytsyruiushchye svoistva y ostraia toksychnost fyksyrovannoi kombynatsyy nyzkokontsentryrovannoho rastvora hypokhloryta natryia y tauryna, prednaznachennoi dlia parenteralnoho prymenenyia. Farmakolohiia i likarska toksykolohiia. 2014;4-5(40):32-9. [in Russian].
4. Mamchur VI, Dronov SM, Bilenkyi GZ. Vplyv vnutrishnovennoho vvedennia rozchynu «Neoreodez» na perebih eksperymentalnoho endotoksykozu ta otsinka reheneratyvnykh vlastyvostei zasobu za umov aplikatsiinoho zastosuvannia. Medychni perspektyvy. 2016;3:15-20. [in Ukrainian].
5. Ivanov VK, Belen'kiy GZ, Snezhko ZI. Dezyntoksykatsyonnyi ynfuzyonnyi rastvor «Neoreodez». Patent № 2488382, RU, MPK A61K. 07.02.12, published 27.07.13. [in Russian].
6. Lapach SN, Chubenko AV, Babych PN. Statystycheskye metody v medyko-byolohycheskykh yssledovanyiakh s yspolzovanyem EXCEL. Kyiv: Morion; 2001. 408 s. [in Russian].
7. Prohramma statystycheskoho analyza. WEB-resource. Dostupno: www.analystsoft.com/ru/ [in Russian].
ОСОБЛИВОСТ1 ПЕРЕНОСИМОСТ1 НОВОГО ДЕТОКСИКАНТА У ЗДОРОВИХ ДОБРОВОЛЬЦА Бшенький Г. З., Макаренко О. В.
Резюме. Метою дано!' роботи була оцшка переносимосл у здорових добровольщв, оцшюючи даш лабораторного та шструментального обстеження, характеру суб'ективних скарг, наявност i вираженост по6Гчних реакцiй фош введення ново! детоксикуючо!' комбшаци - засобу «Неореодез». В дослщженш прийняли участь 18 добровольщв 19-35 рошв.
Встановлено, що в ходГ проведення дослщження не було виявлено по6Гчних реакцiй / по6Гчних явищ. У жодному разi не вiдзначалася поява м^цево!' або загально! реакци на введення дослщжуваного препарату «Неореодез». Також не спостер^алося реакцiй уповтьненого типу, riпертермiчних реакцiй, рГзких коливань гемодинамТчних показникiв. Шкiра i видимГ слизовГ залишалися чистими, периферичних набряшв не спостерirалося, живГт при пальпаци був м'який, безболкний. За час дослщження не вiдзначалося попршення загального стану або загострення хрошчних захворювань ш в одному випадку. При оцшц даних ЕКГ тсля проведеного курсу шфузи дослщжуваного препарату не вщзначено негативно''' динамiки ш в одному випадку.
З огляду на вщсутшсть по6Гчних реакцiй / явищ, негативних змГн даних лабораторного та об'ективного обстеження переносимiсть лтування дослiджуваним препаратом «Неореодез» у вах випадках була розцiнена як хороша.
В подальшому заплановане вивчення кл^чно!' ефективност та переносимостi «Неореодезу» на фош базисно'! терапи у пацiентiв з гострим панкреатитом.
Ключовi слова: Неореодез, здоровГ до6ровольцГ, I фаза ключного дослiдження.
ОСОБЕННОСТИ ПЕРЕНОСИМОСТИ НОВОГО ДЕТОКСИКАНТА У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ Беленький Г. З., Макаренко О. В.
Резюме. Целью данной работы была оценка переносимости у здоровых добровольцев, оценивая данные лабораторного и инструментального обследования, характера субъективных жалоб, наличия и выраженности побочных реакций фоне введения новой детоксицирующей комбинации - средства «Неореодез». В исследовании приняли участие 18 добровольцев 19-35 лет.
Установлено, что в ходе проведения исследования не было выявлено побочных реакций / побочных явлений. Ни в коем случае отмечалось появление местной или общей реакции на введение исследуемого препарата «Неореодез». Также не наблюдалось реакций замедленного типа, гипертермических реакций, резких колебаний гемодинамических показателей. Кожа и видимые слизистые оставались чистыми, периферических отеков не наблюдалось, живот при пальпации был мягкий, безболезненный. За время исследования не отмечалось ухудшение общего состояния или обострение хронических заболеваний ни в одном случае. При
оценке данных ЭКГ после проведенного курса инфузии исследуемого препарата не отмечено отрицательной динамики ни в одном случае.
Учитывая отсутствие побочных реакций / явлений, негативных изменений данных лабораторного и объективного обследования переносимость лечения исследуемым препаратом «Неореодез» во всех случаях была расценена как хорошая.
В дальнейшем запланировано изучение клинической эффективности и переносимости «Неореодеза» на фоне базисной терапии у пациентов с острым панкреатитом.
Ключевые слова: Неореодез, здоровые добровольцы, I фаза клинического исследования.
FEATURES OF THE NEW DETOXICANT TOLERANCE IN HEALTHY VOLUNTEERS
Bilenkyi G. Z., Makarenko O. V.
Abstract. One of the pharmacotherapy directions of modern surgery is the reduction of endogenous intoxication in the pre- and postoperative period, for example, in pancreatitis, peritonitis, mechanical jaundice, etc. Therefore, the search for new detoxicants is a very urgent problem of modern pharmacology. The new fixed combination of sodium hypochlorite and taurine with the working title "Neoreodez" showed detoxification, antimicrobial, wound healing properties in the experiment. That data subsequently led to the next step in research, namely, the establishment of drug tolerability and clinical efficacy.
The purpose of this work was to evaluate the drug tolerability of healthy volunteers by assessing the data of laboratory and instrumental examination, the nature of subjective complaints, the presence and severity of adverse reactions against the background of the introduction of the «Neoreodez». The study were involved 18 volunteers aged 19-35 years.
At the screening stage an objective examination of the volunteers was carried out, including auscultation of the heart and lungs, abdomen palpation, of the skin and visible mucous membranes examination, measurement of heart rate, blood pressure and body temperature. The examination data showed that the hemodynamic parameters (HR, BP) in all volunteers of both groups were within the age limit, the body temperature was not increased. At palpation and percussion of an abdomen it was not revealed pathology in any case. At the lung auscultation vesicular breathing was determined in all patients included in the study. According to the ECG at rest none of the patients was showed any abnormality. So, no pathological changes were detected that prevented the volunteers from participating in the study. A general blood test, an assessment of biochemical parameters and urea analysis were also performed. The obtained results enabled all 18 volunteers to be included in the study of a new infusion solution «Neoreodez». According to the indicated administration regimens of the «Neoreodez» volunteers were distributed to 3 groups.
It was established that no adverse reactions/side effects were detected during the study. In no case there was a local or general reaction to the introduction of the study drug «Neoreodez». Also, there was not observed delayed hypersensitivity reactions, hyperthermic reactions, sharp fluctuations in hemodynamic parameters. The skin and visible mucous membranes remained clean, peripheral edema was not observed, the abdomen was soft and painless when palpated. During the study, there was no worsening of the general condition or exacerbation of chronic diseases in any case. When assessing ECG data after the infusion of the study drug, there was no negative dynamics in any case.
Considering the absence of adverse reactions/side effects, the absence of negative changes in laboratory and objective data, tolerability of treatment with the drug "Neoreodez" was in all cases regarded as good.
In the future, it is planned to study the clinical efficacy and tolerability of the "Neoreodez" in a background of basic therapy in patients with acute pancreatitis.
Key words: Neoreodez, healthy volunteers, phase I of clinical trial.
Рецензент - проф. Дев'ятк'ша Т. О.
Стаття наджшла 22.08.2018 року
