CC BY
40
УДК 616.899-053.2-039.42 DOI: 10.22141/2224-0713.5.91.2017.110856
Кирилова Л.Г., Юзва О.О., Мiрошников О.О., Михайлець Л.П. ДУ «1нститутпед1атрЦ акушерства i пнекологИ'НАМН Укра'ни», м. Ки!в, Укра'на
Клшчж маски орфанних захворювань. Хвороба Канаван (OMIM 271900): науковий огляд та власне спостереження
Резюме. У cmammi автори торкаються проблеми своечасно1 дiагностики орфанних захворювань. Звер-таеться увага практикуючихлiкарiв на клжчтмаски, nid якими можуть перебгатирiдкiснiхвороби, для розширення кругозору, адже бльшсть орфанних захворювань перебкають i3 клтчними проявами вiдомих хвороб. Досить часто вiд початку miшчних nроявiв до постановки вiрного дiагнозу пащенти проходять довгий шлях. 1з власного досвiду наводиться приклад дiагносmичного шляху вiд перших miшчних nроявiв до постановки дiагнозу в дитини з рiдкiсним захворюванням — хвороба Канаван. Ключовi слова: орфант захворювання; хвороба Канаван; пренатальна дiагносmика
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Проблема дiагностики та лшування орфанних захворювань е важливим викликом для сучасного сус-птьства, саме тому протягом останшх роыв вщдтення психоневрологи для дггей з перинатальною патолопею та орфанними захворюваннями ДУ «1нститут педiа-три, акушерства i пнекологи НАМН Украши» активно працюе на теренах вивчення даних нозологш. Термш «орфанне (або рщюсне) захворювання» е досить новим та визначае захворювання, що загрожуе життю люди-ни або хронiчно прогресуе, призводить до скорочення тривалост життя громадянина або до його швалщнос-тi, поширенiсть якого серед населення не бшьше нiж 1 : 2000. Хоча вперше цей термш був введений у медич-ну номенклатуру в 1983 рощ, на сьогодш вже вщомо близько 7000 орфанних захворювань [1]. Близько 80 % рщысних захворювань е генетично обумовленими, i бiльшiсть iз них мають несприятливий для життя прогноз [2]. Майже 75 % орфанних хвороб проявляються в ранньому дитячому вщ, а 30 % пащенпв помирае до 5^чного вшу [3].
Особливий акцент ми хотли би зробити на пробле-мi дiагностики раритетних хвороб. Через те, що вони рщко зустрiчаються в популяци, зазвичай до постановки дiагнозу пацiенти вiдвiдують не одного спещалюта, а в 40 % випадыв рiдкiсне захворювання неправильно
дiаraостуeться як мШмум один раз. P.A. Engel et al. у сво1х публшащях звертають увагу на те, що середнш час вiд перших ^MnTOMiB орфанного захворювання до встановлення точного дiагнозу становить близько 4,8 року [4]. У медичнш сптьноп необидно бiльше ува-ги придтяти обiзнаностi лiкарiв iз рiдкiсним захворюванням, оскшьки данi хвороби досить часто ховаються пiд масками, тобто симптомами, схожими на прояви ш-ших вiдомих та поширених хвороб, що нерщко вводить лiкаря в оману та призводить до встановлення хибного дiагнозу [5].
У данш публiкацií ми наводимо власний досвщ дiа-гностики фатального орфанного захворювання — хвороби Канаван, а також сучасш даш свп,ово'1 лггератури стосовно дано1 патологи. Особливiстю цього захворювання e те, що воно перебиае в ранньому дитячому вщ пiд масками таких сташв, як гiдроцефалiя, макроцефа-лiя або дитячий церебральний паралiч, але мае прогре-суючий перебiг i летальний кiнець. Отже, коли ми огля-даемо дитину з вiдомим на перший погляд синдромом, завжди необхщно намагатися виявити етiологiчний фактор, що призвiв до розвитку неврологiчних пору-шень. Свого часу вiдомий украшський дитячий вчений-невролог С.К. бвтушенко писав стосовно ДЦП: «Только в постсоветских странах остался не международный
© <^жнародний невролопчний журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Кирилова Людмила ^ropiBHa, доктор медичних наук, професор, Державна установа «1нститут педiатрiï, акушерства та пнекологи' НАМН УкраТни», вул. Платона Майбороди, 8, м. Кш'в, 04050, Укра'ша; e-mail: kirilova.lgr@gmail.com
For correspondence: L. Kirillova, MD, PhD, Professor, State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of NAMS of Ukraine", Platona Mayborody st., 8, Kyiv, 04050, Ukraine; e-mail: kirilova.lgr@gmail.com
термин — ДЦП, что утвердило данную патологию как болезнь, а не как синдром!!! В связи с чем замедлился поиск этиологии этого тяжелого заболевания, а все устремления направлены на паллиативную реабилитацию (включая реабилитационные центры, где этиология не уточняется). Поэтому возникает мысль: «Мы не знаем, что лечим» [б].
На сьогодш в медичнш лiтературi xворобу Канаван вщнесено до групи лейкодистрофiй, тобто тяжкиx спад-ковиx порушень метаболiзму, з переважним ураженням бiлоï речовини головного мозку. У закордоннш лгтера-турi можна зустрiти синонiми даного заxворювання: лейкодистрофiя Канаван — Ван Богарта — Бертранда, спонгiозна дегенерацiя центрально!' нервово!' системи (ЦНС), iнфантильна спонгюзна дегенерацiя, дефiцит аспартоацилази та N-ацетиласпартатова ацидурiя [7].
Уперше дане заxворювання описали Globus та Strauss у 1928 рощ, а шзшше в 1931 Miртель Мей Мур Канаван (Myrtelle May Moore Canavan) описала випадок заxворювання дитини з прогресуючим ростом голови та летальним кшцем, у яко1 при автопсй' була виявлена спонгюзна дегенеращя бiлоï речовини головного мозку [8]. Miртель Канаван — американський патологоанатом, закончила медичний факультет Miчиганського уш-верситету в 1905 рощ. У 1910 рощ стала патологоанатомом у Бостонськш державнш лшарш, а в 1924 рощ була призначена патологоанатомом вщдтення псиxiчниx заxворювань Массачусетського гостталю. Великий ш-терес у не1 викликало вивчення патологй' нервово!' системи, тому паралельно з основною роботою вона була викладачем невропатологй' в Унiверситетi Вермонта [9]. У 1920 рощ Miртель Канаван була призначена директором лабораторй' Бостонсько1 псиxопатологiчноï лiкарнi. З 1920 року до 1945 року була професором невропатологй' Бостонського ушверситету та куратором вщомого анатомiчного музею Уоррена в Гарвардськш медичнiй школi, де вона поповнила колекцiю 1500 новими препаратами. Померла Miртель Канаван у 1953 рощ вщ xвороби Паркiнсона [10].
У 1949 рощ Ван-Богарт та Бертранд описали подь бну картину макроцефалй' зi спонгюзною дегенерацieю ЦНС у дiтей iз популяцй' eвреïв-ашкеназi [11]. Майже через швстолггтя було виявлено етiологiчний чинник xвороби Канаван: спочатку Matalon et al. у 1988 рощ ви-явили пiдвищений рiвень N-ацетиласпартату сечi xво-риx дiтей, а в 1993 рощ було виявлено ген ASPA, мутаци якого викликають дане заxворювання [12]. З широким упровадженням та розробкою методик магштно-резо-нансно1 томографй' (МРТ) на початку ХХ1 столiття стало можливим проведення МРТ-спектроскопй' та вияв-лення тдвищеного рiвня N-ацетиласпарагiновоï кис-лоти (NAA) у структурi бiлоï речовини головного мозку xвориx дiтей [13].
На сьогодш видтяють двi клiнiчнi форми xвороби Канаван — неонатальну та ювентьну. Дана градацiя e не патогенетичною, а виключно клiнiчною, оскшьки процес ураження нервово!' системи починаeться в перинатальному перiодi [14]. У бшьшост випадкiв спо-стерiгаeться саме неонатальна, або iнфантильна, форма
хвороби Канаван. Дгги народжуються клМчно здоро-вими, пiсля чого тривае перiод благополуччя, однак у вщ 3—5 мiсяцiв починае розвиватись макроцефалiя й затримка психомоторного розвитку. Затримка роз-витку прогресуе з кожним наступним мюяцем життя. У новонароджених порушуеться смоктання, фiксацiя погляду та контроль за утриманням голови. У подаль-шому в дiтей з хворобою Канаван вповтьнюеться мо-торний розвиток — вщсутш навики сидшня, вставання та ходьби, також приеднуеться затримка домовленне-вого розвитку у виглядi вiдсутностi гулiння та лепету. Вiдмiчаються порушення сощально'' взаемодй' у виглядi вiдсутностi фiксацií погляду та посмшки, однак деякi дiти можуть взаемодiяти з оточуючими, посмiхатися та слщкувати за предметами. М'язовий тонус на початку захворювання знижений, однак iз часом змiнюеться на спастичний. У хворих дiтей розвиваеться атрофiя зо-рового нерва, що зумовлюе вiдсутнiсть реакцй' стежен-ня та фшсаци погляду. Ураження слуху не характерне [13—15]. З втэм симптоми захворювання прогресують, у термшальних стадiях пацiенти переважно не можуть рухатися та ковтати, розвиваються ептептичш напади. Прогноз при хворобi Канаван несприятливий, бiльшiсть пацiентiв не доживае до другого десятирiччя життя [16].
При проведенш нейросонографй' в дггей з неона-тальною формою хвороби Канаван може бути виявлено пiдвищення ехогенност бiлоí' речовини головного мозку [14]. У неонатальному перiодi комп'ютерна томогра-фiя (КТ) та МРТ головного мозку не виявляють типовi змiни бiлоí' речовини [17, 18]. На автопсй' зазвичай вщ-мiчаеться субкортикальна спонгiозна дегенерацiя бiлоí' речовини. При електроннш мiкроскопií виявляються роздул астроцити з пошкодженими мiтохондрiями [19].
Залежно вiд типу генетично'' мутаци гена ASPA можуть спостертатися рiзнi кпiнiчнi прояви хвороби Канаван. Дгга з гомозиготною мутацiею Tyr231Ter (з вiдсутнiстю ферментно'' активностi) кшшчно вiдрiз-няються вiд осiб з гомозиготною Glu285Ala мутацiею (залишкова ферментна актившсть) вiдсутнiстю рiзкого прогресування захворювання. Як правило, у неевре'в у бшьшосп випадкiв виявляеться гомозиготний варь ант Ala305Glu (без залишково'' активност ферменту) на вiдмiну вiд мутацш у евре'в ашкеназi, у яких захворювання може супроводжуватися легкою розумовою вщсталютю [19].
Дiти з ювеншьною формою хвороби Канаван, як правило, народжуються без ознак ураження, у грудному перiодi ростуть та розвиваються з мМмальною затримкою психомоторних навиыв. При обстежен-ш таких дiтей часто виявляеться тдвищений рiвень N-ацетиласпартату в сечi. У бтьшосп випадкiв дiти з даною формою захворювання вщвщують початкову школу за наявност належного догляду та реабшта-цй'. На МРТ головного мозку при данш формi захворювання можуть бути виявлеш змши у виглядi шдви-щеного сигналу в базальних ганглiях. Для ювеншьно1 форми хвороби Канаван характернi одиничш мутаци (Tyr288Cys, Arg71His або Pro257Arg) iз залишковою
активнютю ферменту гена ASPA, що зумовлюе «м'який» nepe6ir захворювання. У таких випадках може бути ви-явлений шдвищений рiвень ацетиласпартату в сечi та вiдсутнiсть змiн на МРТ головного мозку [18, 20, 21].
Хвороба Канаван — класична форма генетично де-термшовано! лейкодистрофй'. Мутация виникае в генi — регуляторi ферменту аспартоацилази (ASPA), що бере участь у метаболiзмi N-ацетиласпартату. Дана мутащя мае автосомно-рецесивний тип успадкування. Кпiнiчнi прояви хвороби Канаван виникають при успадкуваннi аномального гена вщ кожного з батьк1в i прогностично е менделюючим захворюванням. Якщо людина отримуе один нормальний ген i один мутантний ген, вона буде ношем ще! хвороби, але, як правило, клшчш прояви вiдсутнi.
Ген хвороби Канаван був картований на 17-й хромо-сомi (17pter-P13). Даний ген ASPA кодуе аспартоаци-лазу — фермент, що метаболiзуе N-ацетиласпарапнову кислоту. N-ацетиласпарагiнова кислота е сполу-кою, що вiдiграе важливу роль у функщонуванш бто! речовини мозку. У результат виникнення де-фщиту аспартоацилази вiдбуваеться накопичення ^ацетиласпарагшово! кислоти в тканиш головного мозку. Ознакою хвороби Канавана е аномально висо-кий рiвень ^ацетиласпарагшово! кислоти, що може бути виявлений при проведенш магштно-резонансно! спектроскопй'. Одна з теорш патогенезу вiдводить важливу роль N-ацетиласпарапновш кислотi як компоненту регуляци водного метаболiзму в бшй речовинi головного мозку. При порушенш функцй' аспартоацилази виникае хрошчний набряк з утворенням кiстоподiбних порожнин (спонпозна вакуолiзацiя) у бiлiй речови-нi мозку, а також утворюються аномальнi миохондри у астроцитах [13, 17].
Хвороба Канаван не мае статево! вибiрковостi, частота ураження ошб чоловiчоi' та жшочо! стаи однакова. Виявлена висока частота носшства мутантного гена в популяци евреi'в-ашкеназi (близько 1 на 40—58 ошб). Ризик народження хворо! дитини серед евреi'в-ашкеназi становить вiд 1 : 6 400 до 1 : 13 456. Загальна пошире-шсть та захворюванiсть на сьогоднi не вiдомi [22].
Дiагностика в ошб iз неонатальною формою хвороби Канаван спираеться на показники високо! кон-центраци ^ацетиласпарагшово! кислоти в сечь При ювеншьнш формi хвороби Канаван показник ^ацетиласпарагшово! кислоти сечi може бути злег-ка шдвищений. Зокрема, у дослщженнях (Michals& Matalón, 2011) було виявлено, що при неонатальнш формi рiвень NAA у сечi був пiдвищений у 62 рази, тодi як при ювеншьнш формi вiдзначалось шдвищен-ня всього в 4,6 раза порiвняно з групою здорових да-тей. Отже, аналiз сечi е вiдносно дешевим та шформа-тивним методом для скришнгово! дiагностики даного захворювання. Остаточно для тдтвердження дiагнозу необхiдна молекулярно-генетична дiагностика мутацй' гена ASPA, що кодуе фермент аспартоацилазу [21, 23]. Також проводиться визначення активност аспартоацилази в культурi фiбробластiв, причому зниження ii активностi пiдтверджуе дiагноз навiть за вiдсутностi
мутацй' гена ASPA. Електроенцефалограма може бути корисною у виявленш епiлептиформноi' активностi, при цьому фонова актившсть зазвичай е дифузно упо-втьненою [16].
Пренатальна генетична дiагностика для групи ризи-ку вагiтностi може бути здшснена шляхом вимiрювання концентраци N-ацетиласпарагiновоi' кислоти в амню-тичнш рiдинi [24]. Проте остаточний дiагноз вистав-ляеться пiсля проведення молекулярно-генетичного дослщження.
МРТ дозволяе виявити дифузну дегенерацш 6í-ло! речовини переважно в субкортикальних вiддiлах. У той же час центральш дiлянки бшо! речовини, такi як перивентрикулярна зона та внутршня капсула, часто залишаються iнтактними на початку захворювання. У подальшому в патологiчний процес залучаються бл!да куля та таламус, однак хвостате ядро та лушпина не вра-жаються [25].
На сьогодш ефективного патогенетичного та етю-логiчного лiкування немае, використовуеться ттьки симптоматична терапiя. Проте проводяться кшшч-нi випробовування нових методiв лкування, а саме: описанi методики втручання в генетичну поломку гена ASPA для усунення дефектного гена [26]. 1нший напрямок — це метаболiчна тератя з використанням цитрату лтю, що мае здатнiсть зменшувати рiвень N-ацетиласпарагiновоi' кислоти в головному мозку [27]. Також виявлено здатшсть глщерилу триацетату зменшувати рiвень ^ацетиласпарапново! кислоти в мозку хворих мишей та покращувати моторнi функцй\ На сьогодш тератя глщерилу триацетатом (у дозi до 4,5 г/кг) використовуеться при л^ванш дггей, у тому чи^ но-вонароджених, iз хворобою Канаван [28]. Серед шших метаболiчних засобiв, ефективнiсть яких на даний момент дослщжуеться, слщ назвати тригептато!н, здатний знижувати оксидантний стрес, збшьшувати кiлькiсть мiелiну в мозку [29].
Переважно застосовуеться симптоматична тера-шя у виглядi антиконвульсантiв при епiлептичних нападах або сечогшних засобiв при пiдвищеннi вну-трiшньочерепного тиску [16]. Спираючись на власний досвщ, ми рекомендуемо застосування в комплексному л^ванш метаболiчноi терапй з антиоксидант-ною та енерготропною дiею. Застосовуеться коензим Q10 (4 мг/кг/добу), вiтамiн Е (200—400 мг /добу), фолiева кислота (0,5—2,5 мг/кг/добу), L-арпнш (500 мг/кг/добу внутршньовенно краплинно), тiамiн i рибофлавiн (по 50 мг/добу), L-карштин 100 мг/кг/добу. Важливим е також шдивщуальний пiдбiр антиконвульсивно!, а при необхщноста — психотропно! терапх!.
Наводимо опис власного ктшчного спостережен-ня дитини з хворобою Канаван, що запам'яталося нам складним дiагностичним шляхом вщ початкових про-явiв захворювання до постановки остаточного дiагнозу. Хлопчик М., 1 р. 8 мiс., надшшов у вiддiлення психо-неврологй нашого шституту в травнi 2016 р. зi скаргами матерi на наявшсть у дитини затримки статокiнетично-го й передмовленневого розвитку, порушень ковтання та ептептичних нападiв у анамнезь
Дитина народилася вiд I ваитносп, що перебиа-ла на фош загрози передчасного переривання на 7-му та 16-му тижнях гестацп, мати отримувала лiкування. 3i слiв матера при пpоведеннi УЗД на 23, 36 та 40-му тижнях патолоичних змш не було виявлено. Пологи термь новi, шляхом екстреного кесарського розтину у зв'язку 3Í слабкiстю пологово'1 дiяльностi. Маса при народжен-нi 3560 г, довжина тша 55 см, окpужнiсть голови 37 см, ощнка за шкалою Апгар 7/7 балiв. На 3-й день дитина була виписана з пологового будинку. Вакцинопрофь лактика не проводилася.
Пеpшi прояви хвороби виникли у вiцi 1 мiс. У ди-тини виникли порушення ковтання, шдвищена збуд-ливiсть. Отримувала лжування в pайоннiй лiкаpнi за мюцем проживання з дiагнозом: синдром м'язового гшертонусу, афект-pеспipатоpний синдром унаслщок гiпоксично-iшемiчного ураження ЦНС. При прове-денш нейросонографп (НСГ) виявлено розширення передшх pогiв бiчних шлуночкiв, розширення су-динних сплетень на piвнi каудоталамiчноi виpiзки. Дiагностовано стpабiзм унаслщок парезу окорухового нерва справа. У 5 мюящв у хлопчика було встановле-но затримку розвитку: не утримував голову, не пере-вертався, не брав кратки, не фiксував погляд. Проведена ак^альна комп'ютерна томографш: виявлено ознаки виражених дифузних енцефалопатичних змiн, дифузно! кортикальное атрофп з переважним уражен-ням лобно'1 та скронево'1 частин мозку, помipне симе-тричне розширення елементiв шлуночково'1 системи мозку. Встановлено дiагноз змшано! цдроцефалп, за-тримки передмовленневого та статокшетичного розвитку, псевдобульбарного синдрому. У 8 мюяцгв пщ час гшертермп з'явилися клонiко-тонiчнi судоми. За да-ними елекгроенцефалографп (ЕЕГ) виявлено дифузш змiни бюелектрично! активностi мозку на фош щдви-щено1 збудливостi. В 11 мгсящв встановлено дiагноз: дитячий церебральний паpалiч, спастичний тетрапарез, субкомпенсована внутршня та зовн1шня цдроцефал1я, псевдобульбарний синдром, симптоматична епшепс1я з генеpалiзованими тонiко-клонiчними нападами (на фонi терапп вальпроатом натpiю, адренокортикотроп-ним гормоном напади припинились).
У квiтнi 2016 року (1 р. 7 мю.) у дитини виник ге-неpалiзований тонiко-клонiчний напад. Дитина була госпiталiзована в невpологiчне вiддiлення за мю-цем проживання, пiсля лiкування в якому для уточ-нення дiагнозу та корекцп терапп була направлена в ДУ «1ПАГ НАМН Украши».
Невpологiчний статус при надходженнi: дитина у свiдомостi, реагуе на звернену мову, посм1хаеться. Експресивна мова вщсутня. Вiдмiчаеться вимушена поза — голову не утримуе, веpхнi к1нц1вки у флексор-ному гiпеpтонусi, нижнi кшщвки в екстензорному и-пеpтонусi, не перевертаеться, самостшне жування вщ-сутне, ковтае, однак захлинаеться рщиною. Голова щд-роцефально'1 форми, окpужнiсть 52 см (> 3 SD), велике пм'ячко — 0,5 х 0,5 см, ненапружене, в!дмчаеться на-пружешсть потиличних м'язiв. Очнi щшини симетрич-нi, зiничнi рефлекси ослабленi, симетричш. Стpабiзм
справа внаслщок парезу окорухового нерва. За предметом не слщкуе. Обличчя симетричне, мiмiка присутня, вiдмiчаеться високий рефлекс iз м'якого тднебшня, рухи голови обмеженi. Тонус м'яз1в у веpхнiх та нижнгх кiнцiвках пiдвищений за пipамiдним типом, сухожил-ковi рефлекси з розширенням рефлексогенних зон, пожвавлеш, з елементами клонусу, D = S. Тактильна й больова чутливють збережена. При пiдтpимцi — опора на передню частину стоп. Кpоковi рухи не виконуе. Функцп тазових орган1в не контролюе. У соматичному статусi — патологи не виявлено.
Проведено обстеження: загальний та бiохiмiчний аналiзи кpовi, загальний аналiз сечi — без патолоичних змш. Електрокардюграма — синусовий ритм, по-мipнi обмiннi змiни в мiокаpдi. ЕЕГ — виражеш ди-фузнi неспецифiчнi змiни бюелектрично! активностi головного мозку, уповшьнення фоново! активностi, пароксизмально'1 епшептично! активностi не виявлено. УЗД оргашв черевно'1 порожнини — ультpазвуковi ознаки помipних реактивних змiн паренхши печiнки. НСГ — пiдвищення ехогенносп мозково! паpенхiми, вентpикулодилатацiя II ст. За даними МРТ головного мозку виявлено пщвищену штенсившсть сигналу вщ бто! речовини, розширення шлуночково! системи, ймовipно, обумовленi захворюванням iз групи генетично детеpмiнованих токсичних i метаболiчних енцефалопатiй (рис. 1). Консультацiя офтальмолога: виявлено пеленчату атрофда дискiв зорових неpвiв. Консультативний висновок медичного генетика: у дитини не виключаеться спадкове дегенеративне захво-рювання ЦНС: лейкодистроф1я Канаван, автосомно-рецесивний тип успадкування. Проведено визначення карютипу: 46,XY — нормальний чоловiчий каpiотип. При молекулярно-генетичному дослiдженнi ДНК, ви-дшено! з кpовi пашента, у генi ASPA виявлена мутац1я p.Ala305Glu, що дало можливiсть остаточно пщтверди-ти дiагноз запiдозpеноi хвороби. У сiм'i було проведене генетичне консультування з pекомендацiею щодо про-ведення обов'язково! пренатально'1 дiагностики при на-ступнiй вагiтностi.
За час перебування у вiддiленнi дитина отримувала симптоматичну (вальпроат натpiю — 30 мг/кг), протинабрякову (магнш сульфат, L-лiзину есцинат), мiоpелаксуючу (баклофен) та ноотропну терапш (ци-тиколiн). Вiдмiчалося покращення стану дитини у ви-глядi припинення епiлептичних нападiв та зниження м'язового тонусу. Пiсля встановлення остаточного дiа-гнозу повторно батьки по допомогу не зверталися.
шт
Рисунок 1. МРТ головного мозку дитини з хворобою Канаван
Висновки
Лейкодистрофп, до яких належить описана вище хвороба Канаван, е одними з найбшьш некерованих прогредieнтних захворювань, описаних у дитячiй неврологи. Встановлення в дитини даного дiагнозу, без-умовно, е тяжкою подieю не тiльки для родини, але й для медичних працiвникiв, яы опiкуються нею. Pi-вень розвитку сучасно! медицини, на превеликий жаль, не дозволяе вщносити дане захворювання до ку-рабельних. Неухильно прогресуючий перебiг, з ура-женням основних функцш нервово! системи, з часом призводить до фатальних наслiдкiв. Завданням лшаря е перш за все зашдозрити прогресуюче захворювання в дитини з нетиповою картиною оргашчного ураження нервово! системи та своечасно розпочати дiагностич-ний пошук у даному напрямку. Встановлення адекватного дiагнозу необхщне для родини, щоб позбавити !"! марного витрачання часу в пошуках вiрного дiагнозу та проведення необГрунтованого дорогого лiкування, а ресурси направити на догляд за дитиною та проведення симптоматичного лшування, що може надовго по-довжити Г! життя. Вважаемо за доцтьне звернути увагу на те, що нашому пацieнту необхiдно було б провести магнггно-резонансну спектроскопiю для визначення рiвня N-ацетиласпартату в речовинi головного мозку, але це дослiдження не було проведене у зв'язку з мате-рiальною неспроможнiстю батькiв (дане дослщження проводиться в приватних медичних центрах). Хоттося б акцентувати увагу на необхщнють створення простору для обмшу досвiдом мiж лiкарями та родинами пащен-тiв, активне !х залучення до обговорення проблем дггей з орфанними захворюваннями на державному рiвнi.
Список лiтератури
1. Lim L., Nutt S., Sen A. Experiences ofRare Diseases: An Insight from Patients and Families. — December 2010. — Available at: http:// www.raredisease.org.uk/documents/ RDUK-Family-Report.pdf.
2. Bavisetty S. et al. Emergence of pediatric rare diseases//Rare Diseases. — 2013. — Vol. 1. — Available at: http://www.tandfonline. com/doi/full/10.4161/rdis.23579.
3. Rare Diseases UK. Key Statistics from the RDUK Report "Experiences of Rare Diseases: An Insight from Patients and Families". — Available at: http://raredisease.org.uk/index.htm
4. Engel P.A. et al. Physician and patient perceptions regarding physician training in rare diseases: the need for stronger educational initiatives for physicians // Journal of Rare Disorders. — 2013. — Vol. 1, Issue 2.
5. EURORDIS. The Voice of 12,000 Patients.Experiences and Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. — Available at: http://www.eurordis.org/IMG/pdf/ voice_12000_patients/EUR0RDISCARE_FULLB00Kr.pdf
6. Евтушенко С.К. Этиология и патогенез церебрального паралича у детей (новый взгляд на старую проблему) // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2014. — № 3(65). — С. 117-123.
7. Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The metabolic and molecular bases of inherited disease. — 8 еd. — New York, 2001. — 28. — 5799-5807.
8. Canavan M.M. Schilder's Encephalitis Periaxialis Diffusa. Report of a Case in a Child Aged Sixteen and One-Half Months // Archives of Neurology and Psychiatry. — 1931. — 25(2). — 299-308. doi:10.1001/archneurpsyc.1931.02230020085005.
9. Canavan Myrtelle M. (Myrtelle May), b. 1879. Papers, 1898-1945: Finding Aid.Harvard University Library Online Archival Search Information System. Biographical Note. — Accessed July 21, 2009.
10. Dr. Myrtelle May Canavan. National Library of Medicine: Changing the Face ofMedicine: Physicians. — Accessed July 21, 2009.
11. Fares F., Badarneh K., Abosaleh M., Harari-Shaham A., Diukman R., David M. Carrier frequency of autosomal-recessive disorders in the Ashkenazi Jewish population: should the rationale for mutation choice for screening be reevaluated? // Prenat. Diagn. — 2008. — 28. — 236-41.
12. Kaul R., Balamurugan K., Gao G.P., Matalon R. Canavan disease: genomic organization and localization of human ASPA to 17p13-ter and conservation of the ASPA gene during evolution // Genomics. — 1994a. — 21. — 364-70.
13. Karimzadeh P., Jafari N. et al. The Clinical Features and Diagnosis of Canavan's Disease: A Case Series of Iranian Patients // Iran J. Child Neurol. — 2014 Autumn. — 8(4). 66-71.
14. Breitbach-Faller N., Schrader K., Rating D., Wunsch R. Ultrasound findings in follow-up investigations in a case of asparto-acylase deficiency (canavan disease) // Neuropediatrics. — 2003. — 34. — 96-9.
15. Случай лейкодистрофии Канавана-Ван-Богарта-Бертранда / С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова, А.М. Букина, Е.С. Ильина, А.Я. Покровская, И.Д. Федонюк, Р.Ц. Бембеева А.С. Петрухин // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 2004. — Т. 104, № 4. — С. 50-54.
16. Hoshino H. Canavan disease: Clinical features and recent advances in research // Pediatrics International. — 2014. — 56. — 477-483.
17. Matalon R.M., Michals-Matalon K. Spongy degeneration of the brain, Canavan disease: biochemical and molecular findings // Front Biosci. — 2000. — 5. — D307-11.
18. Yalcinkaya C., Benbir G., Salomons G.S., Karaarslan E., Rolland M.O., Jakobs C, van der Knaap M.S. Atypical MRIfindings in Canavan disease: a patient with a mild course // Neuropediatrics. — 2005. — 36. — 336-9.
19. Zeng B.J., WangZ.H., Torres P.A., Pastores G.M., Leone P., Raghavan S.S., Kolodny E.H. Rapid detection of three large novel deletion of the aspartoacylase gene in non-jewish patients with Canavan disease//Mol. Genet. Metab. — 2006. — 89. — 156-63.
20. Kurczynski T.W., Victorio M.C. Atypical Canavan disease associated with a p.A305E mutation and a p.P257R novel variant in the aspartoacylase gene. Abstract 312. — Vancouver, Canada: American College of Medical Genetics Annual Clinical Genetics Meeting, 2011.
21. Michals K., Matalon R. Canavan disease//Raymond G.V., Eichler F, Fatemi A., Naidu S., eds. Leukodystrophies. — London: Mac Keith Press, 2011. — 156-69.
22. Sugarman E.A., Allitto B.A. Carrier testing for seven diseases common in the Ashkenazi Jewish population: implications for counseling and testing//Obstet. Gynecol. — 2001. — 97. — S38-S39.
23. Traka M., Wollmann R.L., Cerda S.R., Dugas J., Barres B.A. Popko B. Nur7 is a nonsense mutation in the mouse aspartoacylase gene that causes spongy degeneration of the CNS // J. Neurosci. — 2008. — № 28. — 537-49.
24. Al-Dirbashi O.Y., Kurdi W., Imtiaz F., Ahmad A.M., Al-Sayed M., Tulbah M., Al-Nemer M., Rashed M.S. Reliable prenatal diagnosis of Canavan disease by measuring N-acetylaspartate in amniotic fluid using liquid chromatography tandem mass spectrometry // Prenat. Diagn. — 2009. — 29. — 477-80.
25. Van der Knaap M.S. Canavan Disease, Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders. — 3rd ed. — Berlin: Springer, 2005. — 326-33.
26. McPhee S.W., Janson C.G., Li C., Samulski R.J., Camp A.S., Francis J., Shera D., Lioutermann L., Feely M., Freese A., Leone P. Immune responses to AAV in a phase I study for Canavan disease // J. Gene Med. — 2006. — 8. — 577-88.
27. Assadi M., Janson C., Wang D.J., Goldfarb O., Suri N., Bilaniuk L., Leone P. Lithium citrate reduces excessive intra-cerebral N-acetyl aspartate in Canavan disease// Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2010. — 14. — 354-9.
28. Anikster Y., Zevin S. et al. A safety trial of high dose glyceryl triacetate for Canavan disease // Mol. Genet. Metab. — 2011. — 103. — 203-6.
29. Francis J.S., Markov V., Leone P. Dietary triheptanoin rescues oligodendrocyte loss, dysmyelination and motor function in the nur7 mouse model of Canavan disease // J. Inherit. Metab. Dis. — 2014. — 37. — 369-81.
OTpuMaHO 17.04.2017 ■
КирилловаЛ.Г., Юзва А.А., Мирошников А.А., Михайлец Л.П.
ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев, Украина
Клинические маски орфанных заболеваний. Болезнь Канаван (OMIM 271900): научный обзор и собственное наблюдение
Резюме. В статье авторы затрагивают проблему своевременной диагностики орфанных заболеваний. Обращается внимание практикующих врачей на клинические маски, под которыми могут протекать редкие болезни, для расширения кругозора, ведь большинство орфанных заболеваний имеют клинические проявления известных болезней. Нередко от начала клинических проявлений до постановки
верного диагноза пациенты проходят долгий путь. Из собственного опыта приводится пример диагностического пути от первых клинических проявлений до постановки диагноза у ребенка с редким заболеванием — болезнью Канаван.
Ключевые слова: орфанные заболевания; болезнь Канаван; пренатальная диагностика
L.G. Kirillova, A.A. Yuzva, A.A. Miroshnikov, L.P. Mikhailets
State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Clinical masks of orphan diseases: Canavan disease (OMIM 271900): scientific review and case report
Abstract. In the article, the authors consider the problem of timely diagnosis of orphan diseases. Attention is drawn to clinical masks under which rare diseases can go through to expand the outlook of medical practitioners, since most orphan diseases go beyond the clinical manifestations of known diseases. Quite often, from the
onset of clinical manifestations to the correct diagnosis, patients go a long way. An example is presented of a diagnostic path from the first clinical manifestations to the diagnosis in a child with a rare condition — Canavan disease.
Keywords: orphan diseases; Canavan disease; prenatal diagnosis
