CC BY
43
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
УДК 616.8-056.7(477) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116548
Пчкур Н.0.12
1Центр орфанних захворювань, Национальна дитяча спец!ал!зована лкарня «Охматдит», м. Ки!в, Украна 2Нац1ональна медична академия п1слядипломно'(осв!ти ¡мен П.Л. Шупика МОЗ Укра'ни, м. Ки!в, Укра'/на
Нейропатичш форми лiзосомних хвороб накопичення в УкраТш
Резюме. Актуальтсть. На сьогодт виявлет клька тисяч спадковихзахворювань, щохарактеризуются ураженням нервовог системи. До них належать лзосомт хвороби накопичення. Трупа цих захворювань включае майже 60 р1зних нозологгчних форм спадковихмоногенних порушень обмну речовин. Клiнiчна картина лШсомних хвороб характеризуешься прогредiентним переб^ом, мультисистемними порушеннями (ураження ккток скелета, м^в, серцево-судинног, дихальног систем тощо). За тяжкого перебгу цих захворювань вiдзначаютьураження нервовог системи. Нейродегенеративт захворювання у дтей зазвичай спричинет л1зосомними хворобами накопичення (ЛХН). Дiагностикалiзосомниххвороб в УкраМрозпочата у 1995р. в НДСЛ «Охматдит». Уперше в УкраИт проаналiзованi ва випадки лiзосомниххвороб накопичення, дiагностованi в перюд 1995—2016рр., а також гх поширетсть вукратськш популяци. Останшмироками спектр лабораторног дiагностики ЛХН суттеворозширився, накопичено ушкальний досвiд клiнiчноi iденти-фшацир1зних форм цих рiдкiсних захворювань, що позначаеться на частотi гх выявления, дае можливсть аналiзувати еniдемюлогiчш показники, розробляти ефективт заходи щодо оптим1заци ранньог дiагностики. Мета. Вивчення поширеностi та спектра нейропатичних форм лiзосомниххвороб накопичення в Украж, порiвняння отриманих результатiв з даними еniдемюлогiчних доЫджень, проведених в нших крагнах. Матерiали та методи. Проанал1зовано ^шчш та лабораторт дан nацiентiв, у яких дiагностовано рiзш форми лШсомниххвороб, у тому чил i нейропатичш, за перод спостереження 1995—2016рр. НДСЛ «Охматдит» — единийлкувальний заклад в Украж, де здшснюеться клЫжо-лабораторна дiагностика цих захворювань. Поширетсть лiзосомних хвороброзраховували як вiдношення загальног кiлькостi nацiентiв з дiагнозом певног ЛХН до загальног кiлькостi дтей, народжених живими у той самий перод часу, що i хворi, в яких у подальшому дiагностовано лзосомт хвороби (з розрахунку на 100 000 оаб, як народилися живими). Результати. Дiагноз л1зосомно! хвороби встановлено у 343хворих серед 324родин з уах регштв Украгни. Найбиьш численними в структурiлiзосомниххворобвиявилися сфiнголiniдози (52% спостережень) i мукополюахаридози (30%). Нейропатичний варiант переб^у дiагностований у 84 (47%) серед 179хворих з групи сфiнголiniдозiв. Хворобу Гоше дiагностовано у 19,4 % хворих серед уах л1зосомних хвороб. II тип хвороби Гоше (гостра нейропатична форма) вiдзначений у 3 (5%) nацiентiв, III тип — у 5 (8%). Проте, за даними доЫдни^в з нших крат, у рiзних популящях частка нейропатичног форми хвороби Гоше р1з-ниться, що, ймовiрно, зумовлене особливостями певног популяци. 0Ы1- i GM2-ганглюзидози дiагностовано нами у 8% спостережень, метахроматична лейкодистроф1я — у 7%. Друге мсце в структурi л1зосомних хвороб поадае велика гетерогенна група мукоnолiсахаридозiв — 30 % спостережень. Синдром Хантера дiагностований у 34 % спостережень у структурi мукоnолiсахаридозiв, синдром Санфшппо (найчастше типу А) — у 24,4 %. Нейрональний церо'гдлтофусциноз II типу дiагностований нами у 22 хворих серед 22родин, нейрональний церо'гдлтофусциноз Iтипу не виявлений в жодного пащента. Вж 85 % (п = 291) nацiентiв, у яких було встановлено дiагноз л1зосомного захворювання, був молодше 18 ро^в. Вiковi ттер-
© <^жнародний невролопчний журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: ni4Kyp Наталiя Олександрiвна, кандидат медичних наук, керiвник Центру орфанних захворювань, Нацюнальна дитяча спецiалiзована л^арня «Охматдит» МОЗ Укра'ни, вул. В'ячеслава Чорновола, 28/1, К15, м. Ки'в, 01135, Укра'на; e-mail: nata.pichkur@gmail.com; контактний тел.: +38(044) 236 01 19
For correspondence: Nataliia Pichkur, MD, PhD, Head of Center of Orphan Diseases, National Children Specialized Hospital «OHMATDYT», V. Chorno-vola st., 28/1, B15, Kyiv, 01135, Ukraine; e-mail: nata.pichkur@gmail.com; phone: +38(044) 236 01 19
вали селективноI вибiрки пацieнтiв для подальшоЧлабораторно! дiагностики мають неабияке значення. Певною проблемою для Украти е несвоечасне выявления лШсомних .захворювань у регонах. Висновки. Структура лзосомниххвороб накопичення, виявлених в УкраМ, цлком вiдповiдае такт в нших кратах, де Цхвороби ефективно дiагностують упродовж тривалого часу. Нейропатичт форми становлять 57 % у структурi лзосомних хвороб накопичення. Ця гетерогенна група захворювань, що вимагае складноI по-етапног клшшо-лабораторно'1 дiагностики, i е одшеюз основних причин виникнення нейродегенеративних захворювань у дитячому вщ. Дат нашого до^дження щодо поширеностi нейропатичних форм ЛХН в УкраМ е попередшми i потребують подальшого вивчення.
Ключовi слова: лiзосомш хвороби накопичення; нейропатичш форми; сфiнголiпiдози; мукополюахаридози; нейрональний церо'длтофусциноз;метахроматичналейкодистроф1я; бюхiмiчна, молекулярно-генетична дiагностика
Робота е фрагментом НДР «Визначення генетичних основ ризику розвитку патолопчних сташв на рiзних етапах онтогенезу» (2014—2018) за № держреестраци 0114И002215, кафедра медично! та лабораторно! генетики, Нацюнальна медична академiя шслядипломно! освгга iменi П.Л. Шупика МОЗ Укра!ни, м. Кит, Укра!-на.
Вступ
На сьогодш виявлено кшька тисяч спадкових захворювань, що характеризуются ураженням нервово! системи [1]. Зокрема, до них належать метаболiчнi за-хворювання, спричинеш генетично детермшованою дисфункщею ферментiв i некаталггачних протеi'нiв, необхiдних для функцiонування лiзосом, та вiдомi як лiзосомнi хвороби накопичення (ЛХН) [2, 3].
ЛХН — велика (майже 60 рiзних нозолопчних форм) група спадкових моногенних порушень обмшу речовин [4], що характеризуются накопиченням рiз-номанiтних сполук, зокрема, субстрапв ферментiв або продукпв !х неповно! деградаци, сегрегованих цито-плазматичних компонентiв, у лiзосомах рiзних клiтин i тканин. Майже вш ЛХН спричиненi зниженням ак-тивност ферментiв лiзосом внаслiдок мутацiй у коду-ючому генi вiдповiдного ферменту або захисного бiлка, бiлка-активатора, а також системи посттрансляцшно! модифiкацii' бшка [5]. Проте деякi ЛХН спричинеш дисфункщею лiзосом, яка виникае внаслщок мутаци в генах, що кодують компоненти мембран або про-те!шв, тiсно пов'язанi з системою лiзосом. Кiлькiсть ферментiв лiзосом i некаталггачних протеi'нiв, описа-них у науковш лiтературi, постiйно збiльшуеться, отже, цшком iмовiрним е виявлення ще бтьшо! кiлькостi де-фектiв системи лiзосом [6].
ЛХН — рiдкiснi хрошчш захворювання з прогредь ентним перебтом, численними рiзноманiтними симптомами, для яких характерш мультисистемнi порушен-ня (ураження кiсток скелета, м'язiв, серцево-судинно!, дихально! систем тощо). За тяжкого переб^у ЛХН вiдзначають ураження нервово! системи. Нейродеге-неративнi захворювання у дггей зазвичай спричиненi ЛХН [7]. Вщзначають рiзнi варiанти перебiгу ЛХН: вщ «м'яко!» форми до тяжко!, ^м того, першi ознаки захворювання нерщко е неспецифiчними, через це у таких хворих нерщко помилково дiагностують iншi, бтьш поширенi захворювання. Бiльшiсть ЛХН спричиняють
ранню тяжку швалщизацш та смерть хворих [5]. ЛХН класифшують вщповщно до природи патологiчного субстрату, який накопичуеться у лiзосомах: мукополь сахаридози (МПС), лшщози, сфiнголiпiдози, олтоса-харидози [8—10].
Нещодавно практично всi ЛХН вважали неку-рабельними. Проте за останш десятилiття з'явилася реальна можливють ефективного лiкування метабо-лiчних порушень при ЛХН шляхом застосування фер-ментозамюно!, шаперонно!, субстрат-редукцшно! те-рат! [11—13]. Активно розробляються методи генно! терапи, зокрема, при нейропатичних формах ЛХН [14].
Важливу роль у створенш ефективно! системи на-дання медично! допомоги пацiентам при ЛХН вщгра-ють два аспекти: рання й точна кшшко-лабораторна дiагностика та вивчення поширеност ЛХН у популяци.
Поширенiсть ЛХН вивчали в кра!нах iз високороз-винутою системою надання медично! допомоги пащен-там при спадкових метаболiчних захворюваннях, в яких упроваджеш методи лабораторно! дiагностики орфан-них захворювань [15—17].
За даними дослщниыв, поширенiсть ЛХН у рiзних популяцiях становить вiд 7,6 до 25 на 100 000 населен-ня [18-20].
Дiагностика ЛХН в Укра!ш розпочата в 1995 р. у НДСЛ «Охматдит». Останнiми роками спектр лабораторно! дiагностики ЛХН суттево розширився, накопи-чений ушкальний досвiд клiнiчно! iдентифiкацi! рiзних форм цих рщысних захворювань, що позначаеться на частот !х виявлення, дозволяе аналiзувати ешдемю-логiчнi показники, розробляти ефективш заходи щодо оптимiзацi! ранньо! дiагностики ЛХН.
Мета дослвдження: вивчення поширеност та спектра нейропатичних форм ЛХН в Укра!ш, порiвняння отриманих результатiв iз даними ешдемюлопчних до-слiджень, проведених в шших кра!нах.
Матерiали та методи
Проаналiзовано клiнiчнi та лабораторнi данi пащ-ентiв, у яких дiагностовано рiзнi форми ЛХН, за перiод спостереження 1995-2016 р. НДСЛ «Охматдит» — еди-ний л^вальний заклад в Укра!ш, в якому здшснюеться кшшко-лабораторна дiагностика ЛХН. До 2008 р. вери-фiкацiю дiагнозу здiйснювали у Медико-генетичному цеищ лiкарнi, з 2008 р. i дотепер — в Цеищ орфанних захворювань; створена едина в Укра!ш база пацiентiв,
Таблиця 1. ЛХН, виявлен у перод 1995-2016 рр.
Захворювання Перюд часу, з якого проводиться ферментозамюна терашя Кшьюсть обтяжених родин Кшькють виявлених хворих Частка обтяжених родин
У шдгруш ЛХН, % У структурi вЫх ЛХН, %
Мукополсахаридози
МПС 1 (Гурлер — Шейе), Bei типи 18 (7) 20 (7) 18,4 5,5
МПС II (Хантер) 2006 33 (10) 35 (10) 34 10
МПС IIIA (Санфттпо А) 2007 24 (24) 25 (25) 24,4 7,4
МПС IIIB (Санфттпо В) 2006 5 (5) 5 (5) 5,0 1,54
МПС ШС (Санфттпо С) 2008 2 (2) 3 (3) 2,0 0,62
МПС IVA (Моркю А) 2006 11 (0) 12 (0) 11,2 3,4
МПС IVB (Моркю В) 1995 1 (0) 1 (0) 1,0 0,3
МПС IV (Марото — ЛамО 1995 4 (0) 4 (0) 4,0 1,23
МПС VII (Слая) 2002 0 0 0 0
Всього спостережень МПС 98 (48) 105 (50) 100(48) 30(49)
Сф'шгол'т'щози
МЛД 1995 26 (26) 28 (28) 15,4 8,0
GMI-ганглюзидоз 1995 25 (25) 25 (25) 14,8 7,7
Хвороба Гоше 2001 63 (5) 65 (5) 37,3 19,4
Хвороба Фабрi 2002 11 (0) 14 (0) 6,5 3,39
Хвороба Краббе 2007 9 (9) 9 (9) 5,3 2,7
Ганглюзидоз GM1 — Сандхоффа 1995 6 (6) 7 (7) 3,5 1,85
GM2 — Тея — Сакса 1995 12 (12) 13 (13) 7,0 3,7
Хвороба Hi-мана — Пка А/В 2009 10 (0) 11 (0) 6,0 3,1
С * 2 (2) 2 (2) 1,2 0,6
Хвороба Вольмана 2009 5 5 2,95 1,48
Всього сфiнголiпiдозiв 169 (85) 178 (89) 100 52,0 (26)
Мукол'т'щози
II типу 1995 14 (14) 14 (14) 74 4,4
III типу 1995 5 (5) 5 (5) 26 1,5
Всього муколiпiдозiв 19 (19) 19 (19) 100 6,0 (5)
Олгосахаридози
а-манозидоз 2007 3 (3) 4 (4) 25 0,9
ß-манозидоз 2012 1 (1) 1 (1) 8,3 0,3
Фукозидоз 2012 1 (1) 1 (1) 8,3 0,3
Фапщоз 2013 2 (2) 2 (2) 16,7 0,7
Галактоаалщоз 2013 5 (5) 5 (5) 41,7 1,64
Всього олiгосахаридозiв 12 (12) 13 (13) 100 4,0 (4)
1нш1 ЛХН
НЦЛ I типу 2007 0 0 0 0
II типу 2007 21 (21) 22 (22) 80,8 6,5
Глiкогенолiз II типу (хвороба Помпе) 2002 5 (0) 5 (0) 19,2 1,5
Всього Ыших ЛХН 26(21) 27 (22) 100 8,0
Загалом 324 (185) 343(203) 100(57)
Примтки: *—д'агноз встановлений улабораторИспадковихпорушень обмнуречовин Медико-генетичного центру РАМН (Москва, РФ); МПС — мукополсахаридоз; МЛД — метахроматична лейкодистроф1я; ЛХН — л'зосомш хвороби накопичення; НЦЛ — нейрональний церощл1пофусциноз. У дужкахзазначена юльюсть випадкв нейропатичних форм ЛХН.
Рисунок 1. Загальна структура ЛХН, виявлених в УкраТш у перюд 1995-2016 рр. (n = 324); НЦЛ — нейрональний церо'щлтофусциноз
яю страждають вщ ЛХН. Для проведення лабораторно! дiагностики при припущеннi про наявтсть ЛХН вщби-рали пацieнтiв i3 полiсиндромною клiнiчною картиною. Були сформован селективнi групи, в якi включали хво-рих залежно вiд наявного комплексу синдромiв уражен-ня певних оргатв i систем, для кожно! з яких розроб-ленi поетапт протоколи лабораторного дослiдження. Так, хворих при уражент центрально! нервово! системи (регрес психомоторних функцш, епiлепсiя, резистентна до медикаментозного лжування, лейкодистрофiя, атро-фiчнi змiни головного мозку за даними магттно-резо-нансно! томографii' (МРТ)) направляли на обстеження з приводу ганглiозидозiв, хвороби Краббе, метахрома-тично! лейкодистрофп (МЛД), нейронального церо-!длшофусцинозу (НЦЛ). При переважаннi у кштчнш картинi гематологiчного синдрому (анемiя, тромбоци-топенiя, гепатоспленомегалiя) хворих обстежували на наявтсть сфiнгомieлiнозiв (хвороба Гоше, хвороба Ш-мана — Пiка). За наявност ознак гаргошзму (низький зрют, ураження кiстковоi' системи) хворих обстежували на мукополюахаридоз. За наявностi нейропатичних форм ЛХН необхщна комплексна ощнка загального, неврологiчного статусу пацieнта, МРТ головного мозку.
Лабораторне дослщження у хворих i членiв !х родин проводили в лабораторп медично! генетики НДСЛ «Охматдит» з використанням бiохiмiчних i молекуляр-но-генетичних методiв.
Бiохiмiчне дослiдження при припущеннi про наявтсть ЛХН починали з визначення вмюту глжозамь ноглiканiв (ГАГ) у сечi або ЦПХ-тесту, хроматографп у тонкому шарi олiгосахаридiв i ГАГ [21—23]. У подаль-шому визначали дефекти певних ферментiв, зокрема, лiзосомних гiдролаз iз використанням синтетичних високоспецифiчних субстратiв за стандартними методиками [24—27]. Зазвичай для ферментно! дiагностики використовували гомогенат лейкоцитiв, школи визначали активнiсть ферментiв у плазмi кровi, при припу-щенш про наявнiсть хвороби Помпе — у сухш плямi кровi [18, 28].
Поширешсть ЛХН визначали як вщношення за-гально! кiлькостi пащенпв iз дiагнозом певно! ЛХН до загально! кiлькостi дiтей, народжених живими у той
Рисунок 2. Структура сфiнголiпiдозiв, виявлених у хворих в Укран у перюд 1995-2016рр. (п = 169);
МЛД — метахроматична лейкодистроф1я
самий перюд часу, що i хвор^ в яких у подальшому дiа-гностовано ЛХН (з розрахунку на 100 000 оаб, яю наро-дилися живими). Перюд народження — це перюд часу мiж роком народження найстаршого i наймолодшого пацieнтiв. Данi щодо народжуваностi взятi з офiцiйного сайту Державно! статистично! служби Укра!ни (икМа1. gov.ua).
При деяких специфiчних ЛХН пащенпв розподшя-ли на тдгрупи з вираженими клiнiчними фенотипами (зокрема, при МЛД, хворобi Гоше). Поширешсть певно! ЛХН визначали як суму поширеност вах !! тдгруп [18, 29-34].
При визначеннi поширеност в популяцi! Х-зчеплених захворювань, зокрема, хвороби Фабр^ МПС II типу, вивчали специфiчнi клiнiчнi прояви у хворих обох статей [20, 35].
Результати та обговорення
Дiaгноз ЛХН встановлений у 343 хворих серед 324 родин з уах регютв Укра!ни.
Етaпнiсть дiaгностики ЛХН включае встановлен-ня попереднього клiнiчного дiaгнозу на пiдстaвi вияв-лення комплексу характерних симптомiв з подальшим лабораторним шдтвердженням нaявностi захворюван-ня. Лабораторна дiaгностикa ЛХН також е поетапною,
Рисунок 3. Структура мукопол'юахаридоз'в, виявлених у хворих в Укран у перюд 1995-2016 рр. (n = 98); МПС — мукополюахаридоз
застосовують рiзнi клiнiчнi, морфологiчнi, бiохiмiчнi та молекулярно-генетичнi дослiдження. ЛХН характеризуются клiнiчним полiморфiзмом i генетичною гетерогеншстю. Крiм того, при деяких ЛХН клшчна картина подiбна до тако! при iнших спадкових i набу-тих захворюваннях. Чiтке визначення клшчних критериев для формування певних селективних груп на етат встановлення попереднього клiнiчного дiагнозу мае важливе значення для вибору протоколу подальшого лабораторного дослiдження та усшшносп бiохiмiчного дослiдження. Такий пiдхiд е запорукою встановлення правильного дiагнозу ЛХН i подальшого кшшко-лабо-раторного мониторингу стану хворих пiд час лшування.
Ферментнi дослiдження при припущеннi про наяв-нiсть ЛХН в Укра!ш проводяться з 1995 р. На сьогодш можливе визначення активностi 25 ферменпв лiзосом у гомогенатi лейкоцитав, плазмi кровi, бiоптатi хорiона, культурi фiбробластiв шири, що дозволяе верифкувати 30 нозологiчних форм ЛХН.
Виявлеш нами спостереження ЛХН поданi в табл. 1. У 18 спостереженнях в однш родиш дiагностовано двi ЛХН. При визначеннi частки окремих захворювань у структурi ЛХН ураховували ильисть родин, обтяже-них певним захворюванням, незалежно вiд кiлькостi уражених сибшв.
Найбiльш численними в структурi ЛХН виявили-ся сфiнголiпiдози (52 % спостережень) i МПС (30 %) (рис. 1). Отримаш нами результати цшком збiгаються з даними шоземних дослiдникiв [20].
Нейропатичнi форми ЛХН зазвичай виявляють при лшщозах, зокрема, сфшголшщозах (МЛД, ган-глюзидозах (GM1-ганглiозидоз (Тея — Сакса), GM2-ганглiозидоз (Сандхоффа)), хворобах Краббе, Шма-на — Пiка типу С, Гоше II i III титв [2]. Нейропатич-ний варiант переб^у сфiнголiпiдозу дiагностований у 84 (47 %) серед 179 хворих (табл. 1, рис. 2).
Хвороба Гоше дiагностована нами у 19,4 % родин, обтяжених ЛХН. Хвороба Гоше I типу характеризуеться ураженням внутршшх оргашв i исток скелета; II тип (гострий) — це фатальна нейропатична форма захво-рювання, першi ознаки яко! виявляють у першi мюящ життя дитини, зазвичай хворi живуть не довше 2 роыв; III тип — промiжний (хрошчний): симптоми помiрно-го дегенеративного ураження нервово! системи та вну-трiшнiх органiв, першi ознаки захворювання виявляють у бтьш дорослому вiцi, тривалiсть життя таких хворих близько 30 роыв [36, 37].
Характерними симптомами нейропатичного варь анта хвороби Гоше е окуломоторна апракшя, супрану-клеарна офтальмоплегiя, екстрашрамщш порушення, генералiзованi мiоклонiчнi судоми, мозочкова атакшя, затримка психiчного та мовного розвитку. Найчастше першою ознакою захворювання е горизонтальний су-прануклеарний парез погляду [38, 39].
Слщ зауважити, що нейропатичну форму хвороби Гоше виявляють вкрай рщко: у 6 % хворих на хворобу Гоше, при цьому у 5 % спостережень дiагностують хрошчну нейропатичну форму захворювання i лише в 1 % — гостру [40].
Хворобу Гоше дiагностовано нами у 19,4 % хворих на ЛХН. II тип захворювання (гостра нейронопатич-на форма) вщзначений у 3 (5 %) пащенпв, III тип — у 5 (8 %). Проте, за даними дослщниыв з шших кра!н, у рiзних популящях частка нейропатично! форми хвороби Гоше рiзниться, що, ймовiрно, зумовлене особли-востями певно! популяци [41, 42].
GM1- i GM2-ганглiозидози дiагностовано нами у 8 % спостережень, МЛД — у 7 % (табл. 1).
Друге мюце в структурi ЛХН посщае велика гете-рогенна група МПС — 30 % спостережень. Синдром Хантера дiагностований у 34 % спостережень у струк-турi МПС, синдром Санфшппо (найчастiше типу А) — у 24,4 % (рис. 3).
Для МПС характерш виражеш нейродегенеративнi форми захворювання. МПС I типу (хвороба Гурлера) характеризуеться тяжким кшшчним перебтом; його виявлено у 7 хворих. МПС II типу (хвороба Хантера) також мае нейропатичний варiант перебту, що характеризуеться порушенням поведшки, прогресуючим зни-женням iнтелекту, епшептичним синдромом, у термь нальнiй стади захворювання може виникнути спастич-ний тетрапарез. Нейропатичний варiант МПС II типу виявлений у 10 пащенпв серед 9 родин.
На вщмшу вщ МПС I i II тишв МПС III типу (хвороба Санфшппо) е суто нейродегенеративним захворюванням, що об'еднуе гетерогенну групу нозологш з автосомно-рецесивним типом успадкування, спри-чинених зниженням активноста одного з 4 ферменпв, залучених у процес послщовного розщеплення гепа-рансульфату [43-45]. Залежно вiд бiохiмiчного дефекту видiляють 4 пiдтипи МПС III: А, В, С i Б. У бтьшос-тi (майже 70 % спостережень) хворих дiагностований МПС III А (табл. 1) [19]. Результати нашого дослщжен-ня вщповщають даним шших автс^в [18, 19, 46-48].
Для МПС IV типу характерний винятково «скелет-ний» фенотип, для МПС VI типу — «вюцеральний», без ознак нейродегенеративного процесу [10].
МПС спричинеш порушенням iнтралiзосомально-го транспорту. Це група ЛХН, яы зазвичай виникають дуже рано (iнколи — пiд час внутршньоутробного розвитку), характеризуються широким спектром клшчних проявiв i тяжким перебтом (муколiпiдоз II а/Р-типу i III а/Р-типу) або пiзнiм дебютом з «м'якою» клiнiчною картиною (муколшдоз III у-типу), що нагадуе ревмато-!дний артрит [10]. Прогредiентний перебк характерний для муколiпiдозу II а/Р-типу. Муколшдоз II а/Р-типу дiaгностовaний у 14 хворих, III а/Р-типу — у 5.
Гшкопротешози (манозидози а i Р, сiaлiдози, фуко-зидоз та ш) — гетерогенна група ЛХН, спричинених порушенням метaболiзму глшопроте!шв. За даними лiтерaтури, в Чеськш Республiцi глiкопроте!нози ста-новлять 6,4 % в структурi ЛХН, !х виявляють в 1 на 100 000 новонароджених (так само, як у Нидерландах i АвстралГ!) [10, 20]. Глiкопроте!нози виявленi нами у 4 % спостережень, що, ймовiрно, зумовлене особли-востями укра!нсько! популяци або тим, що ця патолопя е надзвичайно рiдкiсною, що створюе певш труднощi при !Т дiaгностицi.
НЦЛ об'еднуе 11 гетерогенних фатальних нейро-дегенеративних нозологш. Зокрема, хвороба Баттена характеризуеться прогредiентним перебiгом, втратою хворим уах набутих навичок, виникненням епшеп-ciï, резистентно!' до медикаментозного лiкування. Вважають, що саме НЦЛ найчастiше спричиняють нейродегенеративнi стани у хворих дитячого вшу, однак точно визначити ïx поширешсть на сьогоднi неможливо. За даними British Pediatric Surveillance Unit, щороку у Великш Британп' у 10—12 ошб дiа-гностують рiзнi типи НЦЛ, при цьому майже у 50 % спостережень — НЦЛ II типу (www.ucl.ac.uk/ncl). НЦЛ I i II тишв в Центрi орфанних захворювань дiагностують з 2007 р.; НЦЛ II типу дiагностований нами у 22 хворих серед 22 родин, НЦЛ I типу не ви-явлений в жодного пащента. Дiагностика iншиx типiв НЦЛ потребуе подальшо! роботи для впровадження у вгтчизняну медичну практику.
За результатами нашого дослiдження, структура ЛХН в Укра!ш подiбна до тако! в шших кра!нах бвро-пи. Проте, поширешсть хвороби Гоше, хвороби Фабр^ МЛД i МПС I типу виявилася нижчою, нiж в шших крашах свiту, ймовiрно, через значний кшшчний по-лiморфiзм цих захворювань i, як наслщок, iснування велико! ктькосп ïx «дорослих» форм. Таы показники зумовили необxiднiсть визначення поширеносл певних ЛХН з урахуванням великого перюду часу, протягом якого народилися хвор^ включенi у наше дослщження. Так, при xворобi Гоше найстарший пацiент у нашому дослiдженнi був 1942 року народження, наймолод-ший — 2014 року народження. Проте ЛХН зазвичай дiагностували у хворих молодше 18 рокiв (у 291 (85 %) пащентав).
Вiковi штервали селективно! вибiрки пацiентiв для подальшо! лабораторно! дiагностики мають неабияке значення. Певною проблемою для Укра!ни е несвое-часне виявлення ЛХН у репонах, несвоечасне направ-лення пащентав за припущення про наявнiсть ЛХН для проведення специфiчноï дiагностики, особливо дорос-лого населення. Крiм того, цту низку ЛХН в Укра!ш почали дiагностувати нещодавно, що не дае можли-востi вiрогiдно визначити !х поширенiсть у популяци'. Саме тому отримаш нами результати не дозволяють зробити остаточнi висновки щодо вiрогiдноï частоти виявлення ЛХН серед населення Украши. В подаль-шому плануеться вивчення бшьш широкого спектра ЛХН в Укра!ш, аналiз помилок ïx пiзньоï дiагностики з метою розробки та впровадження в медичну практику ефективних алгоршчшв ранньо! дiагностики деяких форм ЛХН, для яких розроблеш ефективнi методи ль кування.
Висновки
Структура ЛХН, виявлених в Укра'1Ш, цiлком вщ-повiдае такш в iншиx крашах, у яких ЛХН ефективно дiагностують упродовж тривалого часу.
Нейропатичнi форми (57 % у структурi ЛХН) — ге-терогенна група захворювань, якi вимагають складно!
поетапно! ктшко-лабораторно! дiагностики й е однiею з основних причин виникнення нейродегенеративних захворювань у дитячому вщь
Данi нашого дослщження щодо поширеностi нейро-патичних форм ЛХН в Укрш'ш е попередшми i потребу-ють подальшого вивчення.
Вдячнiсть. Автор висловлюе щиру подяку за ств-працю пiд час дiагностики ЛХН лшарям медико-гене-тичних центрiв Украши, Центру орфанних захворювань, лшарям-лаборантам Медико-генетичного центру НДСЛ «Охматдит», сшвробггникам кафедри медично! та лабораторно! генетики Нацюнально! медично! ака-деми' шслядипломно! освiти iменi П.Л. Шупика МОЗ Украши.
Конфлжт iffrepeciB. Автор заявляе про вщсутшсть конфлшту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
Список лператури
1. Korf B.R. New approaches to molecular diagnosis/ B.R. Korf, H.L. Rehm // JAMA. - 2013. - Vol. 309, N14. - P. 1511-1521.
2. Cox T.M. The cellular pathology of lysosomal disease / T.M. Cox, M.B. Cachon-Gonzalez// J. Pathol. - 2012. - Vol. 226, N 2. - P. 241-254.
3. Platt F.M. The cell biology of disease: lysosomal storage disorders: the cellular impact of lysosomal dysfunction / F.M. Platt, B. Boland, A.C. van der Spoel// J. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 199, N5. - P. 723-734.
4. Coutinho M.F. From rare to common and back again: 60years of lysosomal dysfunction / M.F. Coutinho, S. Alves // Mol. Genet. Metab. - 2015. - Vol. 117, N2. - P. 53-65.
5. Jalanko A. Neuronal ceroid lipofuscinoses / A. Jalanko, T. Braulke// Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1793, N 4. -P. 697-709.
6. Berkovic S.F., Dibbens L.M., Oshlack A., Silver J.D., Kate-relos M., Vears D.F. [et al.]. Array-based gene discovery with three unrelated subjects shows SCARB2/LIMP-2 deficiency causes myoclonus epilepsy and glomerulosclerosis //Am. J. Hum. Genet. - 2008. -Vol. 82, N 3. - P. 673-684.
7. Verity C, WinstoneA.M., Stellitano L., WillR., NicollA. The epidemiology of progressive intellectual and neurological deterioration in childhood//Arch. Dis. Child. - 2010. - Vol. 95, N 5. - P. 361-364.
8. Zlotogora J., Furman-Shaharabani Y., Harris A., Barth M.L., von Figura К., Gieselmann V. A single origin for the most frequent mutation causing late infantile metachromatic leukodystrophy // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31, N6. - P. 672-674.
9. Schultz M.L., Tecedor L., Chang M, Davidson B.L. Clarifying lysosomal storage diseases // Trends Neurosci. - 2011. - Vol. 34, N 8. - P. 401-410.
10. Lysosomal storage disorders. A practical guide/ Ed. by A. Meh-ta, B. Winchester. - Hoboken: Wiley-Blackwell, 2012. - 208p.
11. Wenger D.A. Insights into the diagnosis and treatment of lysosomal storage diseases/ D.A. Wenger, S. Coppola; Shu-Ling Liu// Arch Neurol. - 2003. - Vol. 60. - P. 322-328.
12. Macualey S.L. Combination therapies for lysosomal storage diseases:a complex answer to a simple problem / S.L. Macualey // Ped. Endocrinol. Rev. - 2016. - Vol. 13, suppl. 1. - P. 639-645.
13. Grabowski G.A. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principles, practice, and prospects / G.A. Grabowski, R.J. Hop-kin //Ann. Rev. Genom. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 4. — P. 403436.
14. Yew N.S. Cheng gene therapy for lysosomal storage disorders / N.S. Yew, H.S. Cheng// Ped. Endocrinol. Rev. — 2013. — Vol. 11, suppl. 1. — P. 99-105.
15. Dionisi-Vici C., Rizzo C., Burlina A.B., Caruso U., Sabet-ta G., Uziel G. [et al.]. Inborn errors of metabolism in the Italian pediatric population: a national retrospective survey // J. Pediatr. — 2002. — Vol. 140, N3. — P. 321-327.
16. Pinto R., Caseiro C., Lemos M., Lopes L., Fontes A., Ri-beiro H. Prevalence of lysosomal storage diseases in Portugal // Eur. J. Hum. Genet. — 2004. — Vol. 12, N2. — P. 87-92.
17. Guo Y., He W., Boer A.M., Wevers R.A., de Bruijn A.M., Groener J.E. [et al.]. Elevated plasma chitotriosidase activity in various lisosomal storage disorders // J. Inher. Metab. Dis. — 1995. — Vol. 18. — P. 717-722.
18. Poorthuis B.J., Wevers R.A., Kleijer W.J., Groener J.E, de Jong J.G., van Weely S. [et al.]. The frequency of lysosomal storage diseases in the Netherlands // Hum. Genet. — 1999. — Vol. 105. — P. 151-156.
19. Miekle P.J. Prevalence of lysosomal storage disorders / P.J. Meikle, J.J. Hopwood, W.F. Clague// JAMA. — 1999. — Vol. 281. — P. 249-254.
20. Poupetova H., Ledvinova J., Berna L., Dvorakova L., Kozich V., Elleder M. The birth prevalence of lysosomal storage disorders in the Czech Republic: comparison with data in different populations // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33, N 4. — P. 387-396.
21. Мицик Н.Й. Диференщащя норми та патологи методом селективного бiохiмiчного скритнгу лiзосомних хвороб накопичення, що супроводжуються тдвищеною екскрещею олiгосахаридiв/ Н.Й. Мицик, Н.В. Ольхович, Н.Г. Горовенко // Укр. бюхш. журн. — 2015. — Т. 87, № 3. — Р. 107-115.
22. Трофiмова Н.С. Використання скринуючих бiохiмiчних до^джень для ранньоi' дiагностики мукополiсахаридозiв / Н.С. Трофiмова, Н.В. Ольхович, Н.Г. Горовенко//Вкн. проблем бюлоги i медицини. — 2015. — Т. 2(123), вип. 3. — С. 245-250.
23. Мицик Н.Й. Селективний бiохiмiчний скритнг лiзосомних хвороб накопичення методом тонкошаровоi хроматографа олiгосахаридiв / Н.Й. Mицик, Н.В. Ольхович, Н.Г. Горовенко // Вкн. проблем бологи i медицини. — 2016. — Т. 126, № 1. — С. 222-227.
24. Горовенко Н.Г. Молекулярно-генетичний скритнг мажорних мутацш в гет АСА у пацiентiв з метахроматичною лейкодистрофкю/Н.Г. Горовенко, Н.В. Ольхович, Н.О. Пчкур// Цитология и генетика. — 2002. — Т. 36, № 5. — С. 43-49.
25. Wenger D.A. Screening for lysosomal disorders/D.A. Wenger, C. Williams // Techniques in diagnostics of human biochemical genetics. — N.Y.: Wiley-Liss, 1991. — P. 587-619.
26. Hartree E.F. Determination of protein: a modification of the Lowry method that gives a linear photometric response / E.F. Hartree //Annal. Biochem. — 1972. — Vol. 48, N4. — P. 422-427.
27. Мицик Н.Й. Особливостi ощнки активностi fi-галактозидази в дiагностицi лiзосомних хвороб накопичення серед населення Укра'ни / Н.Й. Mицик, Н.В. Ольхович, Н.Г. Горовенко // Вкн. проблем бшлоги i медицини. — 2016. — Т. 133, № 4. — С. 208-213.
28. Lukacs Z, Nieves Cobos P., Mengel E., Hartung R., Beck M., Deschauer M. [et al.]. Diagnostic efficacy of the fluoro-metric determination of enzyme activity for Pompe disease from dried blood specimens compared with lymphocytes-possibility fornewborn screening// J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33. — P. 43-50.
29. EopoeeuKO H.I. BuKopucmanna 6ioxiMmnux Memodie dna emnaHennn гemepoзuгomnoгo nociucmea MemaxpoMammno'ineu-Koducmpofiii/ H.E. EopoeenKo, H.B. Ontxoem // npo6neMu eKo-мoгiцnoi ma Medmnoi гenemuкu i Kninmnoi iмуnonoгii. — 2003. — № 3(49). — C. 35-42.
30. Ontxoeun H.B., Epuw,enKo O.M., niuKyp H.O., Hedo-6ou A.M., Tpo^iMoea H.C., Ieanoea T.n. [ma in.]. KniniKo-na-6opamopni noKa3nuKu efieKmuenocmi $epMenmo3aMicnoi mepanii xeopo6u Eowe e yKpaini // mk. cnpaea. — 2011. — № 1—2. — C. 95-104.
31. Mistry P.K. Theglucocerebrosidase locus in Gaucher's disease: molecular analysis of lysosomal enzyme / P.K. Mistry, T.M. Cox // J. Med. Genet. — 1993. — Vol. 30. — P. 889-894.
32. Polten A., Fluharty A.L., Fluharty C.B., Kappler J., von Figura K., Gieselmann V. Molecular basis of different forms of metachromatic leukodystrophy // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324, N1. — P. 18-22.
33. Lugowska A., Amaral O., Berger J., Berna L., Boss-hard N.U., Chabas A. [et al.]. Mutations c.459+1G>A andp.P426L in the ARSA gene: prevalence in metachromatic leukodystrophy patients from European countries // Mol. Genet. Metab. — 2005. — Vol. 86. — P. 353-359.
34. OlkhovichN.V., TakamuraN., PichkurN.A., GorovenkoN.G., Aoyagi K., Yamashita S. Novel mutations in arylsulfatase A gene in three Ukrainian families with metachromatic leukodystrophy // Mol. Genet. Metabol. — 2003. — Vol. 80, N3. — P. 360-363.
35. Tpo^iMoea H.C. Оnmuмiзaцia 6ioxiMimoi ma MoneKynapno-гenemuцnoi дiaгnocmuкu MyKononicaxapudo3y I muny e yKpaini / H.C. Tpo^iMoea, H.B. Ontxoeun, H.T. TopoeenKo //Цocaгnenna 6ionoгii ma Medu^nu. — 2014. — № 1(23). — C. 61-65.
36. Tylki-Szymanska A., Millat G., Maire I., Czartoryska B. Types I and III Gaucher Disease in Poland: Incidence of the Most Common Mutations and Phenotypic Manifestations//Eur. J. Hum. Genet. — 1996. — Vol. 4. — P. 334-337.
37. Jakobkiewicz-Benecka J., Gabig-Ciminska M., Banecka-Majkutewicz Z, Banecki B., Wegrzyn A., Wegrzyn G. Factors and processes modulating phenotypes in neuropathic lysosomal storage diseases// Metab. Brain Dis. — 2014. — Vol. 29. — P. 1-8.
38. Beutler E., Grabowski G.A. Gaucher disease. In: Scri-ver C.R., Beaudet A.C., Sly W.S., Valle D. et al. The metabolic and molecular basis of inherited disease. — New York: McGraw-Hill Book Co, 1995. — 7th ed. — Vol. 2. — P. 2641-70.
39. Davies E.H., Mengel E., Tylki-Szymanska A., Kleino-tiene G., Reinke J., Vellodi A. Four-year follow-up of chronic neu-ronopathic Gaucher disease in Europeans using a modified severity scoring tool // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34, N 5. — P. 1053-1059.
40. Charrow J., Andersson H.C., Kaplan P., Kolodny E.H., Mistry P., Pastores G. [et al.]. The Gaucher Registry: demographics and disease characteristics of1698patients with Gaucher disease//Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160, N18. — P. 2835-2843.
41. Tylki-Szymanska A., Vellodi A., El-Beshlawy A., Cole J.A., Kolodny E. Neuronopathic Gaucher disease: demographic and clinical features of131 patients enrolled in the International Collaborative
Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33, N 4. — P. 339-346.
42. Горовенко Н.Г., Ольхович Н.В., Недобой А.М., Пч-кур Н.О. Визначення частоти мажорних мутацш в гет GBA у пацieнтiв з хворобою Гоше в Украж //Цитологiя i генетика. — 2007. — Т. 41, № 4. — С. 41-48.
43. Weber В., van de Kamp J.J.P., Kleijer W.J, Guo X.H., Blanch L., van Diggelen O.P. [et al.]. Identification of a common mutation (R245H) in Sanfilippo A patients from the Netherlands // J. Inherit. Metab. Dis. — 1998. — Vol. 21. — P. 416-422.
44. Trofimova N.S. Specificities ofSanfilippo A syndrome laboratory diagnostics/N.S. Trofimova, N.V. Olkhovych, N.G. Goroven-ko // Biopolymers and Cell. — 2014. — Vol. 30, N 5. — P. 388-393.
45. Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The metabolic and molecular basis of inherited diseases. — N.Y.: McGraw-Hill, 2001.
46. Bunge S., Ince H., Steglich C., Kleijer W.J., Beck M., Za-remba J. [et al.]. Identification of 16 sulfamidase gene mutations including the common R74C in patients with mucopolysaccharidosis type IIIA (Sanfilippo A) // Hum. Mutat. — 1997. — Vol. 10. — P. 479-485.
47. Moore D., Connock M.J., Wraith E., Lavery C. The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: Hurler, HurlerScheie and Scheie syndromes in the UK// Orphanet. J. Rare Dis. — 2008. — Vol. 3. — P. 24.
48. Baehner F., Schmiedeskamp C., Krummenauer F., Miebach E., Bajbouj M., Whybra C. [et al.]. Cumulative incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany// J. Inherit. Metab. Dis. — 2005. — Vol. 28, N 6. — P. 1011-1017.
Отрuмано 20.09.2017 ■
Пичкур H.A.1-2
1Центр орфанных заболеваний, Национальная детская специализированная больница «Охматдет»», г. Киев, Украина Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев, Украина
Нейропатические формы лизосомных болезней накопления в Украине
Резюме. Актуальность. На сегодняшний день обнаружено несколько тысяч наследственных заболеваний, характеризующихся поражением нервной системы. К ним относят лизо-сомные болезни накопления (ЛБН). Группа этих заболеваний включает почти 60 различных нозологических форм наследственных моногенных нарушений обмена веществ. Клиническая картина лизосомных болезней характеризуется прогре-диентным течением, мультисистемными нарушениями (поражение костей скелета, мышц, сердечно-сосудистой, дыхательной систем и т.д.). При тяжелом течении этих заболеваний отмечают поражение нервной системы. Лизосомные болезни накопления являются наиболее частой причиной нейродеге-неративных заболеваний у детей. Диагностика лизосомных болезней в Украине начата в 1995 году в НГСБ «Охматдет». Впервые в Украине проанализированы все диагностированные случаи лизосомных болезней накопления, которые были выявлены в период 1995-2016 гг., а также распространенность этих заболеваний в украинской популяции. В последние годы спектр лабораторной диагностики ЛБН существенно расширился, накоплен уникальный опыт клинической идентификации различных форм этих редких заболеваний, что сказывается на частоте их диагностики, позволяет анализировать эпидемиологические показатели и разработать эффективные меры по оптимизации ранней диагностики. Цель. Изучение распространенности и спектра нейропатических форм лизо-сомных болезней накопления в Украине, сравнение результатов с данными эпидемиологических исследований, проведенных в других странах. Материалы и методы. Проведен анализ клинических и лабораторных данных пациентов, у которых диагностированы различные формы лизосомных болезней, в том числе и нейропатические, за период наблюдения 1995-2016 гг. НГСБ «Охматдет» — единственное лечебное учреждение в Украине, в котором проводится клинико-лабо-раторная диагностика этих заболеваний. Распространенность лизосомных заболеваний рассчитывали как соотношение общего количества пациентов с определенным диагнозом лизосомной болезни с общим количеством живорожденных в тот самый период времени, что и пациенты, у которых в дальнейшем было диагностировано лизосомное заболевание (из расчета 1 случай на 100 000 живорожденных). Результаты. Диагноз лизосомного заболевания был установлен
у 343 пациентов среди 324 семей со всех регионов Украины. Наиболее численной группой в структуре лизосомных болезней выявились сфинголипидозы (52 % случаев) и мукополиса-харидозы (30 %). Нейропатические варианты диагностированы у 84 (47 %) среди 179 пациентов из группы сфинголипидо-зов. Болезнь Гоше диагностирована нами у 19,4 % пациентов. II тип болезни Гоше (острая нейропатическая форма) выявлен у 3 (5 %) пациентов, III тип — у 5 (8 %). По данным исследователей из других стран, часть нейропатических форм болезни Гоше отличается в зависимости от популяции. GM1- и GM2-ганглиозидозы диагностированы нами в 8 % случаев, метахро-матическая лейкодистрофия — в 7 %. Второе место в структуре лизосомных болезней занимают мукополисахаридозы — 30 % случаев. Синдром Хантера диагностирован в 34 % всех клинических наблюдений в структуре мукополисахаридозов, синдром Санфилиппо (чаще тип А) — в 24,4 %. Нейрональный цероидлипофусциноз II типа диагностирован у 22 больных среди 22 семей, нейрональный цероидлипофусциноз I типа не выявлен ни у одного пациента. Возраст 85 % (п = 291) пациентов, у которых был установлен диагноз лизосомного заболевания, был младше 18 лет. Возрастные интервалы селективной выборки пациентов для дальнейшей лабораторной диагностики имеют важное значение. Важной проблемой для Украины стало несвоевременное выявление лизосомных заболеваний в регионах. Выводы. Структура лизосомных болезней накопления, выявленных в Украине, полностью соответствует данным, полученным в других странах, где эти болезни эффективно диагностируют на протяжении длительного периода. Нейропатические формы составляют 57 % в структуре лизосомных болезней. Эта гетерогенная группа заболеваний, требующих сложной поэтапной клинико-лабораторной диагностики, — одна из основных причин нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы детского возраста. Данные исследования распространенности нейропатических форм лизосомных болезней в Украине являются предварительными и требуют дальнейшего изучения. Ключевые слова: лизосомные болезни накопления; нейро-патические формы; сфинголипидозы; мукополисахаридозы; нейрональный цероидлипофусциноз; метахроматическая лейкодистрофия; биохимическая, молекулярно-генетическая диагностика
N.O. Pichkur1,2
Orphan's Diseases Center, National Specialized Children Hospital "Okhmatdyt", Kyiv, Ukraine 2Shupik National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Neuropathic forms of lisosomal storage diseases in Ukraine
Abstract. Background. To date, several thousands of hereditary diseases have been detected, characterized by the defeat of the nervous system. These include lysosomal storage diseases (LSD). Lysosomal storage desiaeses — is a large group of monogenic metabolic disorders (about 60), inherited mainly by the autosomal recessive type; most of them — are serious diseases with progressive flow that cause severe disability and early death of the patients. LSD are characterized by accumulation of enzymes substrates or products of their incomplete degradation and segregated cytoplasmic components, etc. in different cells and tissues and it causes many disorders. Depending on the accumulated substrate nature, the following LSD are distinguished: mucopolysaccharidosis, sphingolipidosis, mucolipidosis, oligosaccharidosis, etc. Certain LSD clinical flow depends on the pathological process type and location, accumulated biochemical substrate nature, and is usually multisymptomatic. Within one nosological form various phenotypes are found: from «soft» to severe; first symptoms of the disease may be nonspecific, reminiscent of other, more common diseases. Most LSD require complex stage-by-stage clinical and laboratory diagnostics. Until recently almost all LSD considered as incurable; specific correction methods were successfully developed and introduced into medical — it has become one of the most significant achievements in a worldwide medical science of recent decades. Recently, significantly expanded range of LSD laboratory diagnostics gained unique experience in clinical identification of their various forms that significantly influenced on the disease incidence revealing, allowed to analyze epidemiological indicators, to develop effective measures for early diagnosis optimization. The purpose of the study was to study the prevalence and spectrum of neuropathic forms of lysosomal accumulation diseases in Ukraine, comparing the results with epi-demiological studies conducted in other countries. Materials and methods. LSD enzyme diagnostics in Ukraine is used since 1995: today it is possible to determine the activity of 25 enzymes in homo-zygous leukocytes, blood plasma, chorionic biopsy, skin fibroblasts cells culture that allowed to verify 30 different diseases. Each LSD
has its own biochemical characteristics. The laboratory diagnostics success depends on a clear definition of a clinical problem. This approach is a key to correct diagnosis, further clinical and laboratory monitoring during LSD treatment. Data of the complex clinical and laboratory examination of patients with different forms of LSD provided in the National Specializes Children Hospital «Okhmatdit» in the period 1995—2016 have been analyzed. For LSD laboratory diagnostics we selected patients with multisymptomatic clinical picture which were grouped on the basis of certain organs and systems disorders; for each group phase-based research protocols were used. Results. The diagnosis of lysosomal disease was established in 343 patients from 324 families from all regions of Ukraine. The most numerous group in the structure of lysosomal diseases revealed sphingolipidosis (52 % of cases) and mucopolysaccharidosis (30 %). Neuropathic variants were diagnosed in 84 (47 %) of 179 patients from the sphingolipidosis group. We diagnosed Gaucher disease in 19.4 % of patients. The second type of Gauchers disease (acute neuropathic form) was detected in 3 (5 %) patients, type III in 5 (8 %). The most numerous in LSD structure were sphingolipidosis (52 %) and mucopolysaccharidosis (30 %); a significant place took GM1-gangliosidosis (8 %) and metachromatic leukodystrophy (7 %). According to our research, LSD structure in Ukraine is similar to other European countries, but in the same time the incidence of Gaucher and Fabry disease, metachromatic leukodystrophy, mucopolysac-charidosis type I was lower, probably due to LSD significant clinical polymorphism and a large number of adult patients. Conclusions. In the future we are planning to study LSD prevalence in Ukraine, to analyze the mistakes in their late diagnostics in order to develop and implement in the medical practice effective early diagnostic algorithms for certain forms of LSD, for which there are effective methods of treatment.
Keywords: lysosomal storage diseases; neuropathic forms; sphin-golipidosis; mucopolysaccharidosis; neuronal ceroid lipofuscino-sis; metachromatic leukodystrophy; biochemical, molecular and genetic diagnosis
