CC BY
58
УДК 6-16.056.7-07
12ГИчкур Н. О., 12Ольхович Н. В., 2Горовенко Н. Г.
Л130С0МН1 ХВОРОБИ НАКОПИЧЕННЯ В УКРАШ1
1 Центр орфанних захворювань НДСЛ «Охматдит» МОЗ УкраТни (м. КиТв) 2Кафедра медично'Гта лабораторно'Г генетики НМАПО ¡мен1 П.Л. Шупика МОЗ УкраТни (м. КиТв)
Робота виконана в рамках НДР «Визначення ге-нетичних основ ризику розвитку патолопчних стаыв на р1зних етапах онтогенезу» за N° держреестраци 0114U002215 (2014-2018 рр.).
Вступ. ГПзосомы хвороби накопичення (ЛХН)
— велика група спадкових моногенних порушень обмжу речовин, до яко! включен майже 50 нозоло-пчних форм [12], що успадковуються переважно за аутосомно- рецесивним типом i лише два з них — за Х-зчепленим рецесивним або домжантним типом.
Залежно вщ природи субстрату, що накопичуеть-ся, видтяютьтаю ЛХН: мукополюахаридози, сфжго-лтщози, муколтщози, ол1госахаридози тощо [15].
Bei ЛХН характеризуются накопиченням у л1зо-сомах р1зних клггин i тканин р1зноманггних сполук, зокрема, субстрат1в ферметтв або продукпв ix не-повно! деградаци, сегрегованих цитоплазматичних компонент1в тощо. Майже Bei ЛХН е наслщком зни-жено! активност1 фермент1в л1зосом, спричинено! мутац1ями у reHi, який кодуе вщповщний фермент, бток або його активатор, а також порушеннями у системах, що вщповщають за посттрансляцмну мо-дифкацю бтку [10,16,20]. Проте, деяю ЛХН спричи-HeHi дисфункц1ею системи л1зосом внаслщок мутаци в генах, яю кодують компоненти мембран або ком-поненти, TicHO пов'язаы з системою л1зосом. Число л1зосомних ферметтв i некатал¡тичних протеев, описаних в л1тератур1, постмно збтьшуеться, отже, оч1куеться виявлення ще бшыиоТ кшькосгп дефект1в системи л1зосом, наприкпад, як при дослщжены де-фщиту LIMP-2 [11,17,22].
Накопичення патолопчного субстрату в р1зних органах1тканинахзумовлюе виникнення мультисис-темного ураження. Клж1чна картина певно! ЛХН за-лежить вщтипу й локал1заци патолопчного процесу, характеру 6ioxiMi4Horo субстрату, що накопичуеть-ся, i, як правило, е полюиндромною. В межах одые! нозолопчно! форми виявляють pi3Hi фенотипи: вщ «м'яких» до тяжких; nepmi симптоми захворювання можутьбути неспециф1чними, нагадуючи ¡HLui, бтьш поширеы захворювання. Переважна бшыиють ЛХН
— тяжю захворювання з прогред1ентним nepeöi-гом, яю спричиняють тяжку ¡нвалщизацю та ранню смертьхворих [20,23,24].
Нещодавно практично Bei ЛХН вважали ¡нкра-бельними, тому розробка й ycniLUHe впровадження в медичну практику метод1в i'x специф1чно! корекци стали одним з найбтьш значущих досягненням CBi-тово! медично! науки останых десятилггь [15]. При цьому неабияке значения мае рання й точна клжко-лабораторна д1агностика. Вивчення поширення та
частоти носмства ЛХН в популяци е одним з важпи-вих етап1в у створены ефективно! системи надання медично! допомоги таким патентам. Д1агностика ЛХН в УкраТнп розпочата у 1995 р. в лаборатори медично! генетики НДСЛ «Охматдит». Останым часом суттево розширився спектр лабораторно! д1агнос-тики ЛХН, накопичений ункальний доевщ кгмычно! щентифкаци !х р1зних форм, що суттево впливае на частоту виявлення захворювань, дозволяе про-анал1зувати епщемюлопчы показники, розробити ефективы заходи для оптим!заци ранньо! д1агности-ки.
Поширення ЛХН вивчали у кражах з високо роз-виненою системою надання медично! допомоги патентам приспадковихметабол1чнихзахворюваннях, в яких впроваджеы методи лабораторно! д1агности-ки орфанних захворювань [9,19,25-27,29,34].
Мета досл!дження: вивчити поширення \ спектр ЛХН в Украшу пор1вняти результати з даними епще-мюлопчнихдослщженьу ¡нших кражах.
Об'ект I методи досл!дження. Проаналюо-ваы дан1 комплексного клжко-лабораторного об-стеження хворих при р1зних формах ЛХН у НДСЛ «Охматдит» у перюд з 1995 по 2016 рр. До 2008 р. верифкац1ю д1агнозу у пробанд1в \ члеыв !х Ымей з використанням бюх1м1чних \ молекулярно-гене-тичних метод1в здмснювали у медико-генетичному центр1 НДСЛ «Охматдит», у 2008-2016 рр. —у Центр! орфанних захворювань, в якому створена едина в Укра1н1 кгмычна база пац1ент1в з ЛХН. Для лабораторно! д1агностики ЛХН вщбирали спостереження з полюиндромною кгмычною картиною, !х групували за ознаками ураження певних оргаыв \ систем, для кожно! групи використовували поетапы протоко-ли доогмдження. При уражены ЦНС з порушенням психомоторних функцм, фармакорезистентних ептептичних нападах у поеднаны з ознаками лей-кодистрофи або атроф1чними змжами головного мозку хворих направляли на обстеження з приводу ганглюзидоз1в, хвороби Краббе, метахроматично! лейкодистрофи (МЛД), нейронального церощлг пофусцинозу (НЦЛ). За наявност1 гематолопчного синдрому (анем1я, тромбоцитопеыя у поеднаны з гепатоспленомегал1ею) пащеттв обстежували на сфжгом1елжози (хвороба Гоше, Н1мана-Пка), гар-гоггпзму у поеднанн1 з низькоросл1стю, ураженням кютково! системи — на мукополюахаридоз. Важпи-вим компонентом д1агностики нейропатичних форм ЛХН е оцжка невролопчного статусу, даних ¡нстру-ментальних метод1в досл1дження, зокрема, магыто-резонансно! томограф!! головного мозку.
Бюх1м1чне дослщження при припущены про на-явнють ЛХН включало скринмнгове дослщження сеч1, кшьмсне визначення глкозамшоглканпв (ГАГ) в сеч1 або ЦПХ-тест, тонкошарова хроматограф1я (ТШХ) ол1госахарид1в \ глкозамшоглканпв [1,4,8]. Вери-фкац1я д1агнозу здмснювалася шляхом виявлення дефекту ферменгпв з використанням синтетичних високоспециф1чних субстратов за стандартними методиками [2,3,5,7,14]. У бшыиосгп спостережень матер1алом для доогмдження був гомогенат лейко-цит1в, також визначали активнють ферметтв у плаз-
Спостереження ЛХН, виявл<
Mi KpoBi, за пщозри на наявнютьхвороби Помпе ви-користовували метод сухо! плями KpoBi [1,13].
Частоту виявлення ЛХН визначали за методом Poorthuis B.J. i cniBaBTopiB [29] як стввщношення загально! ктькост1 спостережень ЛХН до числа жи-вонароджених за той самий перюд часу, у який на-родилися XBopi на ЛХН (показник розраховували на 100 ООО живонароджених; дан1 офщмного ¡нтернет-ресурсу Державно! статистично! служби УкраТни — www: ukrstat.gov.ua).
Таблиця 1.
i у перюд з 1995 по 2016 pp.
Захворювання Перюд часу, з якого проводиться ферментативна д1а-гностика Ктькють обтяжених с1мей Ктькють виявлених хвор их Частка обтяжених с1мей у rpyni ЛХН, % Частка обтяжених с1мей у структур! Bcix ЛХН, %
Мукополюахаридози (МПС)
МПС I (Гурлер / Гурлер-Шейе/ Шейе) Bci типи 2006 18 20 16,66 5,93
МПС II (Хантер) 2006 33 35 32,29 10,38
МПС IIIA (Санфшто А) 2007 24 25 25 7,41
МПС IIIB (Санфтто В) 2006 5 5 5,2 1,48
МПС NIC (Санфтто С) 2008 2 3 2,08 0,89
МПС IVA (Моркю А) 2006 11 12 11,45 3,56
МПС IVB (Моркю В) 1995 1 1 1,04 0,29
МПС IV(Марото-Лам1) 1995 4 4 4,16 1,18
МПС VII (Слая) 2002 0 0 0 0
Всього спостережень МПС 98 105 100
Сфшголтщози
МЛД 1995 26 28 15,38 8,3
GM1 -ганглюзидоз 1995 25 25 14,79 7,41
Хвороба Гоше 2001 63 65 37,27 19,28
Хвороба Фабр1 2002 11 14 6,51 3,85
Хвороба Краббе 2007 9 9 5,32 2,67
GM2-ганглюзидоз Сандхоффа 1995 6 7 3,55 2,07
Тея-Сакса 1995 12 13 7,1 3,85
Хвороба Шма-на-Пка А/В 2009 10 11 5,91 3,26
С _* 2 2 1,18 0,59
Хвороба Вольмана 2009 5 5 2,95 1,48
Всього сф1нголтщоз1в 169 179 100
Муколтщози
II типу 1995 14 14 73,6 4,15
III типу 5 5 26,31 1,48
Всього мукол1пщоз1в 19 19 100
Ол1госахаридози
а-маннозидоз 2007 3 4 25 0,59
р-маннозидоз 2012 1 1 12,5 0,29
Фукозидоз 2012 1 1 12,5 0,29
С1алщоз 2013 2 2 25 0,59
Галактос1алщоз 2013 5 5 25 0,59
Всього ол1госахаридоз1в 12 13 100
1нш1 ЛХН
НЦЛ I типу 2007 0 0 0 0
II типу 2007 21 22 84 6,52
Гл1когенол1з II типу (хвороба Помпе) 2002 5 5 16 1,18
Всього ¡нших ЛХН 26 27 100
ЗАГАЛОМ... 324 343 100
Примпжа. * — дюгноз встановлений у лаборатори спадкових порушень обмшу речовин Медико-генетичного центру РАМН (Москва, РФ).
Таблиця 2.
Частота виявлення ЛХН в УкраТш та ¡нших краТнах
Захворювання Ктьюсть спостере-жень, в яких встановле-ний д1агноз ЛХН (УкраУна) Перюд народ-ження Частота виявлення ЛХН на 100 000 живонароджених
УкраУна (п=343) Чеська Республка (п=478) [25] Нщерланди (п=963) [18,29] Швшчна Португал1я (п=222) [26] Австрал1я (п=470) [23]
МПС I (Bei типи) 20 1992-2014 0,18 0,72 1,19 1,33 0,9
МПС II (Хантер) 35 1991-2013 0,32 0,43 (0,83) 0,67(1,30) 1,09 0,62
МПС 111А(Санфтто А) 25 1998-2014 0,32 0,47 1,16 0 0,78
МПС IIIB (Санфтто В) 5 1999-2009 0,1 0,02 0,42 0,72 0,43
МПС IIIC (Санфтто С) 3 2000-2003 0,2 0,42 0,21 0,12 0,07
МПС IIID (Санфтто D) 0 0 0 0 0,1 0 0,09
МПС IVA (Моркю А) 12 1984-2015 0,07 0,71 0,22 0,22 0,5
МПС IVB (Моркю В) 1 2005 0,23 0,02 0,14 0 0
МПС VI (Марото-Лам1) 4 1983-2008 0,03 0,05 0,15 0,42 0,4
МПС VII (Слая) 0 0 0 0,02 0,24 0 0,05
Всього МПС 105 1983-2015 0,6 3,72 4,5 4,8 3,91
млд 28 1982-2015 0,15 0,690 1,42 1,85 0,83
GM1 -ганглюзидоз 25 1994-2015 0,25 0,26 0,41 0,62 0,24
GM2-ганглюзидоз Сандхоффа 7 1994-2001 0,2 0,19 0,34 1,49 0,24
Тея-Сакса 13 1996-2012 0,15 0,3 0,41 3,13 0,45
Хвороба Гоше 65 1942-2015 0,14 1,13 1,16 1,35 1,69
Хвороба Фабр1 14 1989-2015 0,07 0,52(1,0) 0,21 (1,0) 0,12 0,86
Хвороба Краббе 9 1997-2016 0,23 0,4 1,35 1,21 0,5
Хвороба Шмана-Пка Тип А/В 11 1989-2004 0,14 0,33 0,53 0,6 0,38
Тип С 2 1997-2015 0,02 0,91 0,35 2,2 0,48
Хвороба Вольмана 5 2009 0,07 0,27 н.Д. 0 0,14
Всього сфшгол1шдоз1в 179 1942-2015 0,36 5 6,2 12,6 5,81
Муколтщози II/III 19 1990-2015 0,15 0,22 0,24 2,7 0,24
а-маннозидоз 4 2001-2006 0,16 0,38 0,09 0,12 0,09
ß-маннозидоз 1 0 0,19 0,16 0,13 0,12 н.Д.
Фуко зи доз 1 2002 0,25 0 0,05 0 н.Д.
С1алщоз 2 2005-2014 0,04 0,02 0,07 0 0,02
Галактос1алщоз 5 2011-2014 0,32 0 0,04 0,77 н.Д.
Аспартилглюкозамшур1я 0 0 0 0 0,13 1,72 0,05
Всього ол1госахаридоз1в 32 2001-2014 0,49 0,56 1 2,7 0,16
нцл I типу 0 0 0 0,19 н.Д. 0,17 н.Д.
II типу 22 2003-2015 0,36 0,36 н.Д. 0,07 н.Д.
IhluI н.Д. н.Д. н.Д. 1,74 н.Д. 1,92 н.Д.
Хвороба Помпе 5 2007-2013 0,14 0,37 2 0,17 0,5
ЗАГАЛОМ... 343 1942-2015 0,7 12,16 13,95 25 10,62
Примака. У дужках наведено частоту виявлення ЛХН в осй чоловноТ стал.
Деяю специф1ч1-п ЛХН виявляли у групи пац1ен"пв, яка скпадалася з окремих пщ-груп з чггко визначеними кгмычними фенотипами (наприклад, МЛД, хвороба Гоше) [1,21,29].
При розрахунку частоти виявлення хво-роби Фабр1 та МПС II типу враховували хво-рих ж1нок для пор1вняння поширення цих Х-зчеплених захворювань в Укра1н1 з дани-ми ¡ноземних дослщниюв [25,32].
Результати дослщження та'Гхобгово-рення. Остаточний д1агноз ЛХН встановле-ний у 343 хворих з 324 родин з ус1х репоыв Укра'ши. Лаборатор1я медично! генетики НДСЛ «Охматдит» — едина в кра1н1, в якм проводять досл1дження з метою виявлення ЛХН, тому отриман1 нами результати пев-ною м1рою вщображають реальну частоту виявлення цих захворювань в Укра'шг
Етапнють д1агностики ЛХН полягае у встанов-ленн1 попереднього клш1чного д1агнозу на пщстав1 комплексу виявлених синдром1в, проведения в по-дальшому вщповщних лабораторних досл1джень. Лабораторна д1агностика ЛХН також е поетапною: проводять р1зн1 кп1н1чн1, морфолог1чн1, бюх1м1чн1 та молекулярно-генетичы досл1дження. Для ЛХН характеры генетична гетерогеннють I кгмычний полг морф1зм. Кр1м того, кл1н1чна картина бшыиосгп ЛХН е под1бною, IX фенокопи виявляють за ¡нших спад-кових I набутих захворюваннях. Отже, визначення ч1тких критерив для формування селективних труп на етап1 встановлення попереднього кл1н1чного д1а-гнозу е важпивим для вибору протоколу подальшого лабораторного дослщження. Кожнм ЛХН притаман-н1 власн1 бюх1м1чн1 ознаки; успшнють лабораторно! д1агностики залежить вщ ч1тко визначено! кгмычно! задачг Такий п1дхщ е запорукою встановлення правильного д1агнозу, подальшого клшко-лаборатор-ного мон1торингу хворих при ЛХН пщ час л1кування.
Ферментативну д1агностику при ЛХН в Укра1н1 застосовують з 1995 р.: на сьогодышнм день мож-ливе визначення активност1 25 ферметтв л1зосом у гомогенат1 лейкоцит1в, плазм1 кров1, бюптат1 хорю-на, культур! ф1бробласт1в шк1ри, що дозволило ве-рифкувати 30 р1знихзахворювань (табл. 1, рис.). У 18 спостереженнях в однм родин1 виявлен1 дв1 ЛХН одночасно. При визначенн1 частки окремих захворювань у структур! ЛХН враховували ктькють родин, обтяжених певною патолопею, незалежно вщ к!пь-кост1 уражених сибс1в.
Найбтьш численними в структур! ЛХН виявилися сфшголтщози (52%) I мукополюахаридози (30%), що вщповщае даним ¡нших дослщниюв [25].
Нейропатична форма сф1нгол1пщоз1в д1агносто-вана у 84 (47%) з 179 спостережень. Хвороба Гоше виявлена у 65 ос1б з 63 родин, тобто у 19,4% обтяжених ЛХН с1мей в Укра'ши.
Значне мюце в структур! ЛХН посщали СМ1-ганглюзидоз (8%) I МЛД (7%).
Мукополюахаридози становили 30% у структур! ЛХН: найчасттше виявляли синдром Хантера (34% спостережень) I синдром Санфш1ппо А (24,4%), що вщповщае даним ¡нших дослщниюв [30,32,33].
I Сфнголтщози I Мукополюахаридози В Муколтщози I Ол!госахаридози ■ 1нш1 ЛХН
Рис. Загальна структура ЛХН (п=323). До ¡нших ЛХН включеш: нейрональний сфшголтщоз (6,5% спостережень) I гтнкогеноз II типу (хвороба Помпе —вщповщно 1,5% спостережень).
За результатами нашого дослщження, структура ЛХН в Укра1ы под1бна до тако! в ¡нших кра'шах Свро-пи [6,18,31], водночас, частота виявлення хвороби Гоше, Фабр1, МЛД, мукополюахаридозу I типу ви-явилася меншою (табл. 2), ймов1рно, через зна-чний клш1чний пол1морф1зм ЛХН \ наявнють велико! ктькостт хворих дорослого в1ку. 1нколи це зумовлюе необхщнють розрахунку поширення ЛХН за значний пром!жок часу: так, при хвороб! Гоше наймолодший патент був 2014, найстарший — 1942 року наро-дження; проте, 291 (85%) хворий на ЛХН був мо-лодше 18 роюв. Зокрема, хворобу Помпе за тзым початком, у тому числ1 з асимптомним переб1гом, частше виявляли у дорослих ос\б [28,35]. Вков1 ¡н-тервали вщбору селективних груп пац1ент1в для проведения подальше! лабораторно! д1агностики дуже важпивг Низький р1вень виявлення ЛХН в репонах \ направления пац1еттв для проведения лабораторно! д1агностики з метою верифкаци д1агнозу, особливо серед дорослого населения, е певною проблемою вУкра'шг Кр1мтого, ц!пу низку захворювань у наимй кра!н1 почали д1агностувати нещодавно, що не дозволяе достов1рно визначити !х поширення.
Висновки. ЛХН — гетерогенна група захворювань, яю вимагають складно! поетапно! клшко-ла-бораторно! д1агностики. Структура виявлених нами ЛХН цтком вщповщае таюй у кра'шах, в якихтрива-лий час ефективно д1агностують ц1 захворювання. Даы щодо поширення ЛХН в Укра1ы е попередыми \ вимагають подальшого вивчення.
Перспективи подальших дослщжень. Плану-еться вивчити поширення бтьш широкого спектру ЛХН в Укра1ы, проанал1зувати помилки при !х п1зн1й д1агностиц1 з метою розробки та впровадження в медичну практику ефективних алгоритм1в ранньо! д1агностики певних форм ЛХН, для яких юнують ефективы методи лкування.
Автори висловлюють щиру подяку за плщну ствпрацю у д1агностиц1 ЛХН лкарям медико-ге-нетичних центр1в Укра'ши, Центру орфанних захворювань, лкарям-лаборантам медико-генетичного центру НДСЛ «Охматдит», сп1вроб1тникам кафедри медично! та лабораторно! генетики НМАПО ¡меы П.Л. Шупика МОЗ Укра'ши.
JliTepaTypa
1. Vyznachennya chastoty mazhornykh mutatsiy v heni GBA u patsiyentiv z khvoroboyu Hoshe v Ukrayini / N.H. Horovenko, N.V. Olkhovych, A.M. Nedoboy, N.O. Pichkur //Tsytolohiya i henetyka. - 2007. -T. 41, № 4. -S. 41-48.
2. Horovenko N.H. Vykorystannya bioximichnyx metodiv dlya vyznachennya heterozyhotnoho nosiystva metakhromatychnoyi leykodystrofiyi / N.H. Horovenko, N.V. Olkhovych // Problemy ekolohichnoyi ta medychnoyi henetyky i klinichnoyi imunolohiyi. -2003. - Vyp. 3 (49). - S. 35-42.
3. Horovenko N.H. Molekulyarno-henetychnyy skryninh mazhornykh mutatsiy v heni ASA u patsiyentiv z metakhromatychnoyu leykodystrofiyeyu / N.H. Horovenko, N.V. Olkhovych, N.O. Pichkur//Tsytolohyya y henetyka. -2002. - T. 36, № 5. -S. 43-49.
4. Kliniko-laboratorni pokaznyky efektyvnosti fermentozamisnoyi terapiyi khvoroby Hoshe v Ukrayini / N.V. Olkhovych, O.M. Hryshchenko, N.O. Pichkur [ta in.]// Lik. sprava. - 2011. - № 1-2. - S. 95-104.
5. Mytsyk N.Y Dyferentsiatsiya normy ta patolohiyi metodom selektyvnoho biokhimichnoho skryninhu lizosomnykh khvorob nakopychennya, shcho suprovodzhuyutsya pidvyshchenoyu ekskretsiyeyu olihosakharydiv / N.Y Mytsyk, N.V. Olkhovych, N.V. Horovenko//Ukr. biokhim. zhurn. -2015. - T. 87, № 3. -S. 107-115.
6. Mytsyk N.Y Osoblyvosti otsinky aktyvnosti b-halaktozydazy v diahnostytsi lizosomnykh khvorob nakopychennya sered naselennya Ukrayiny / N.Y Mytsyk, N.V. Olkhovych, N.H. Horovenko //Visn. problem biolohiyi i medytsyny. - 2016. - T. 133, № 4. - S. 208-213.
7. Mytsyk N.Y Selektyvnyy biokhimichnyy skryninh lizosomnykh khvorob nakopychennya metodom tonkosharovoyi khromatohrafiyi olihosakharydiv / N.Y Mytsyk, N.V. Olkhovych, N.V. Horovenko //Visn. problem biolohiyi i medytsyny. - 2016. - T. 126, № 1. -S. 222-227.
8. Trofimova N.S. Vykorystannya skrynuyuchykh biokhimichnykh doslidzhen dlya rannoyi diahnostyky mukopolisakharydoziv / N.S. Trofimova, N.V. Olkhovych, N.H. Horovenko //Visn. problem biolohiyi i medytsyny. -2015. - T. 2, Vyp. 3. -S. 245-250.
9. Trofimova N.S. Optymizatsiya biokhimichnoyi ta molekulyarno-henetychnoyi diahnostyky mukopolisakharydozu I typu v Ukrayini / N.S. Trofimova, N.V. Olkhovych, N.H. Horovenko // Dosyahnennya biolohiyi ta medytsyny. - 2014. - № 1 (23). - S. 61 -65.
10. A single origin for the most frequent mutation causing late infantile metachromatic leukodystrophy / J. Zlotogora, Y Furman-Shaharabani, A. Harris [etal.]//J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31, №6. - P. 672-674.
11. Array-based gene discovery with three unrelated subjects shows SCARB2/LIMP-2 deficiency causes myoclonus epilepsy and glomerulosclerosis/S.F. Berkovic, L.M. Dibbens, A. Oshlack [etal.]//Am. J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 82, № 3. - P. 673-684.
12. Beutler E. Gaucher disease / E. Beutler, G.A. Grabowski In: The metabolic and molecular basis of inherited disease; eds. C.R. Scriver, A.C. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle, eds. - N.Y: McGraw-Hill Book Co, 1995. -7th ed. - Vol. 2. - P. 2641-2670.
13. Diagnostic efficacy of the fluorometric determination of enzyme activity for Pompe disease from dried blood specimens compared with lymphocytes-possibility fornewborn screening / Z. Lukacs, P. Nieves Cobos, E. Mengel [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. -2010. - Vol. 33. - P. 43-50.
14. Elevated plasma chitotriosidase activity in various lisosomal storage disorders /Y Guo, W. He, A.M. Boer [et al.] //J. Inher. Metab. Dis. - 1995. -Vol. 18. - P. 717-722.
15. Grabowski G.A. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principles, practice, and prospects/G.A. Grabowski, R.J. Hopkin //Ann. Rev. Gen. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 4. - P. 403-436.
16. Hartree EF. Determination of protein: a modification of the Lowry method that gives a linear photometric response / E.F. Hartree // Ann. Biochem. - 1972. - Vol. 48, № 4. - P. 422-427.
17. Identification of 16 sulfamidase gene mutations including the common R74C in patients with mucopolysaccharidosis type IIIA (Sanfilippo A) / S. Bunge, H. Ince, C. Steglich [etal.]// Hum. Mutat. - 1997. - Vol. 10. - P. 479-485.
18. Identification of a common mutation (R245H) in Sanfilippo A patients from the Netherlands / B. Weber, J.J.P. van de Kamp, W.J. Kleijer [etal.]//J. Inherit. Metab. Dis. - 1998. - Vol. 21. - P. 416-422.
19. Inborn errors of metabolism in the Italian pediatric population: a national retrospective survey / C. Dionisi-Vici, C. Rizzo, A.B. Burlina [etal.]//J. Pediatr. - 2002. - Vol. 140, № 3. - P. 321-327.
20. Jalanko A. Neuronal ceroid lipofuscinoses /A. Jalanko, T. Braulke // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1793, № 4. - P. 697-709.
21. Mistry P.K. The glucocerebrosidase locus in Gaucher's disease: molecular analysis of lysosomal enzyme / P.K. Mistry, T.M. Cox// J. Med. Genet. - 1993. - Vol. 30. - P. 889-894.
22. Molecular basis of different forms of metachromatic leukodystrophy / A. Polten, A.L. Fluharty, C.B. Fluharty [et al.] // New Engl. J. Med. - 1991. -Vol. 324, № 1. - P. 18-22.
23. Mutations c.459+1G>A and p.P426L in the ARSA gene: prevalence in metachromatic leukodystrophy patients from European countries/A. Lugowska, O. Amaral, J. Berger [etal.]// Mol. Genet. Metab. - 2005. - Vol. 86. - P. 353-359.
24. Novel mutations in arylsulfatase A gene in three Ukrainian families with metachromatic leukodystrophy / N.V. Olkhovich, N. Takamura, N.A. Pichkur [et al.]//Mol. Genet. Metab. -2003. - Vol. 80, №3. - P. 360-363.
25. Poupetov6 H. The birth prevalence of lysosomal storage disorders in the Czech Republic: comparison with data in different populations / H. Poupetov6, J. Ledvinov6, L. Bern6 //J. Inherit. Metab. Dis. -2010. - Vol. 33, № 4. - P. 382-396.
26. Prevalence of lysosomal storage diseases in Portugal / R. Pinto, C. Caseiro, M. Lemos [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. -Vol. 12, № 2. - P. 87-92.
27. Prevalence of lysosomal storage disorders / P.J. Meikle, J.J. Hopwood, A.E. Clague, W.F Carey // J.A.M.A. - 1999. - Vol. 281, №3. - P. 249-254.
28. Targeted screening for the detection of Pompe disease in patients with unclassified limb-girdle m uscular dystrophy or asymptomatic hyperCKemia using dried blood: a Spanish cohort / E. Gutiiirrez-Rivas, J. Bautista, J.J. VHlchez [et al.] // Neuromusc. Disord. -2015. - Vol. 25. - P. 548-553.
29. The frequency of lysosomal storage diseases in the Netherlands / B.J. Poorthuis, R.A. Wevers, W.J. Kleijer [et al.] // Hum. Genet. - 1999. -Vol. 105, № 1-2. -P. 151-156.
30. The prevalence of and survival in mucopolysaccharidosis I: Hurler, Hurler-Scheie and Scheie syndromes in the UK / D. Moore, M.J. Connock, E. Wraith, C. Lavery //Orphanet. J. Rare Dis. - 2008. -Vol. 3. - P. 24.
31. Trofimova N.S. Specificities of Sanfilippo A syndrome laboratory diagnostics /N.S. Trofimova, N.V. Olkhovych, N.G. Gorovenko // Biopolymers Cell. - 2014. - Vol. 30, № 5. - P. 388-393.
32. Types I and III Gaucher disease in Poland: incidence of the most common mutations and phenotypic manifestations / A. Tylki-Szymanska, G. Millat, I. Maire, B. Czartoryska // Eur. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 4. - P. 334-337.
33. Wenger D.A. Insights into the diagnosis and treatment of lysosomal storage diseases / D.A. Wenger, S. Coppola, Liu Shu-Ling // Arch. Neurol. -2003. - Vol. 60. - P. 322-328.
34. Wenger D.A. Screening for lysosomal disorders. Techniques in diagnostics of human biochemical genetics / D.A. Wenger, C.Williams. -N.Y: Wiley-Liss, 1991. - P. 587-619.
35. Yin-Hsiu Chien Pompe Disease: early diagnosis and early treatment make a difference /Yin-Hsiu Chien, Wuh-Liang Hwu, Ni-Chung Lee // Pediatr. Neonatol. - 2013. - Vol. 54. - P. 219-227.
УДК 6-16.056.7-07
Л130С0МН1 ХВОРОБИ НАКОПИЧЕННЯ ВУКРА1Н1
Шчкур Н. О., Ольхович Н. В., Горовенко Н. Г.
Резюме. ГПзосомнп хвороби накопичення (ЛХН) - група (близько 60) спадкових моногеннихзахворювань. Для ЛХН характерне мультисистемне ураження р1зних органпв i систем, зокрема, ЦНС. Для л1кування певних ЛХН розробленп лкарсью засоби, його ефективнють залежить вщ paHHix д1агностики та початку терапи. Роз-робка метод1в масового скринингу з метою виявлення ЛХН тривае; вивчення частоти виявлення ЛХН в популя-ци е важпивим етапом створення системи медично! допомоги таким хворим. Вперше вУкраТы проанал1зоваы Bci пщтверджеы спостереження ЛХН в перюд з 1995 по 2016 pp.
Ключов1 слова: л1зосомы хвороби накопичення; 6ioxiMi4Ha, молекулярно-генетична д1агностика.
УДК 6-16.056.7-07
ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ В УКРАИНЕ
Пичкур Н. А., Ольхович Н. В., Горовенко Н. Г.
Резюме. Лизосомные болезни накопления (ЛБН) - группа (около 60) наследственно обусловленных моногенных заболеваний. Для ЛБН характерно мультисистемное поражение различных органов и систем, в том числе, ЦНС. Для лечения некоторых ЛБН разработаны лекарственные препараты, его эффективность напрямую зависит от ранней диагностики и начала терапии. Методы массового скрининга с целью выявления ЛБН активно разрабатываются; изучение частоты выявления ЛБН в популяции - важный этап создания системы медицинской помощи таким пациентам. Впервые вУкраине проанализированы все подтвержденные наблюдения ЛБН в период с 1995 по 2016 гг.
Ключевые слова: лизосомные болезни накопления; биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика.
UDC 6-16.056.7-07
LYSOSOMAL STORAGE DISEASES IN UKRAINE
Pichkur N. A., Olkhovich N. V., Gorovenko N. G.
Abstract. Lysosomal storage desiaeses (LSD) - is a large group of monogenic metabolic disorders (about 60), inherited mainly by the autosomal recessive type; most of them - are serious diseases with progressive flow that cause severe disability and early death of the patients.
LSD are characterized by accumulation of enzymes substrates or products of their incomplete degradation and segregated cytoplasmic components, etc. in different cells and tissues and it causes many disorders. Depending on the accumulated substrate nature, the following LSD are distinguished: mucopolysaccharidosis, sphingolipidosis, mucolipidosis, oligosaccharidosis, etc. Certain LSD clinical flow depends on the pathological process type and location, accumulated biochemical substrate nature, and is usually multisymptomatic. Within one nosological form various phenotypes are found: from "soft" to severe; first symptoms of the disease may be nonspecific, reminiscent of other, more common diseases. Most LSD require complex stage-by-stage clinical and laboratory diagnostics.
Until recently almost all LSD considered as incurable; specific correction methods were successfully developed and introduced into medical - it has become one of the most significant achievements in a worldwide medical science of recent decades. Recently, significantly expanded range of LSD laboratory diagnostics gained unique experience in clinical identification of their various forms that significantly influenced on the disease incidence revealing, allowed to analyze epidemiological indicators, to develop effective measures for early diagnosis optimization.
LSD enzyme diagnostics in Ukraine is used since 1995: today it is possible to determine the activity of 25 enzymes in homozygous leukocytes, blood plasma, chorionic biopsy, skin fibroblasts cells culture that allowed to verify 30 different diseases. Each LSD has its own biochemical characteristics. The laboratory diagnostics success depends on a clear definition of a clinical problem. This approach is a key to correct diagnosis, further clinical and laboratory monitoring during LSD treatment.
Data of the complex clinical and laboratory examination of patients with different forms of LSD provided in the National Specializes Children Hospital "Okhmatdit" in the period 1995-2016 have been analyzed. LSD was diagnosed in 343 patients from 324 families from all regions of Ukraine. For LSD laboratory diagnostics we selected patients with multisymptomatic clinical picture which were grouped on the basis of certain organs and systems disorders; for each group phase- based research protocols were used.
The most numerous in LSD structure were sphingolipidosis (52%) and mucopolysaccharidosis (30%); a significant place took GM1-gangliosidosis (8%) and metachromatic leukodystrophy (7%). According to our research, LSD structure in Ukraine is similar to other European countries, but in the same time the incidence of Gaucher and Fabry disease, metachromatic leukodystrophy, mucopolysaccharidosis type I was lower, probably due to LSD significant clinical polymorphism and a large number of adult patients.
In the future we are planning to study LSD prevalence in Ukraine, to analyze the mistakes in their late diagnostics in order to develop and implement in the medical practice effective early diagnostic algorithms for certain forms of LSD, for which there are effective methods of treatment.
Keywords: lysosomal storage diseases; biochemical, molecular and genetic diagnostics.
Рецензент - проф. Скрипнш I. M.
Стаття надшш ла 27.07.2017 року
