CC BY
83
УДК 616.155.3-056.7:616.895.8]-036-07-08 DOI: 10.22141/2224-0713.3.97.2018.133681
Кирилова Л.Г., Мiрошников О.О., Юзва О.О., Радзховська О.В., Горб А.Л. ДУ «1нститутпед1атрИ, акушерства I пнекологИ'НАМН Укра'ни», м. Ки1'в, Укра'на Медико-генетичний центр НДСЛ «Охматдит» МОЗ Укра'ни, м. Ки!в, Укра'/на КП «Херсонська дитяча обласна кл!н!чна ллкарня», м. Херсон, Укра'на
Метахроматична лейкодистрофiя з шизофреноподiбним дебютом (огляд лггератури та клшчний випадок)
Резюме. У сmаmmi наведет сучасш уявлення про етюлогт, патогенез, клтчш прояви, тдходи до дiагносmики та лжування рiдкiсного нейродегенеративного захворювання з групи лзосомних хвороб на-копичення — метахроматично'1 лейкодистрофИ Також подано опис ^шчного випадку ювешльно'1 форми метахроматично'1 лейкодистрофИз дебютом у виглядi психiаmричного захворювання. Ключовi слова: нейродегенеративш захворювання; лзосомт хвороби накопичення; метахроматична лейкодистрофгя
ш
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ огляд /REVIEW/
Вступ
У нейропедiатричнiй практищ часто доводиться зус^чатися з вродженими порушеннями обмшу речовин у дгтей, що проявляються затримкою або регресом розвитку та шшими невролопчними порушеннями, такими як ешлептичш напади, спас-тичшсть, атакшя або екстрашрамщш порушення, а також множинними ураженнями внутршшх оргашв, схильнiстю до тяжких iнфекцiйних захворювань. У деяких пацieнтiв метаболiчнi захворювання можуть проявлятися психiчними порушеннями, частше за все формуванням розладiв аутистичного спектра. Пащенти, якi страждають вщ прихованих пiд клшч-ними масками психопатологш, орфанних (рiдкiсних) захворювань, якими частше за все е порушення обмшу речовин, довп роки залишаються без надежного дiагнозу та лкування.
З кiнця XIX столптя у науковiй лiтературi почали з'являтися описи пащентш, яю страждали вщ прогресу-ючих уражень нервово! системи, при цьому на автопси виявлявся дифузний склероз головного мозку внасль док дегенераци бто! речовини. Щ захворювання про-тиставлялися дослiдниками розшяному склерозу, опи-
саному в 1868 рощ Ж.-М. Шарко. Починаючи з 1899 р. протягом наступних 30 роыв були описаш хвороби Пелщеуса — Мерцбахера (1899, 1910), Краббе (1916), Канаван (1928, 1931) та метахроматична лейкодистро-фiя (МЛД) — захворювання, про яке йтиметься в дашй робота [1].
Метахроматична лейкодистрофiя являе собою збiрну назву гетерогенно! групи фатальних захворювань, що характеризуються дифузною демieлiнiзацi-ею нервово! системи з накопиченням метахроматич-но-реагуючо! лiпiдноi' субстанцп у глiальних клгти-нах, макрофагах, нейронах (блiдого шару, зубчастого ядра мозочка, ядрах черепних нервiв), а також кль тинах внутршшх органiв (нирок, жовчного мiхура, пiдшлунковоi' залози, наднирникiв, печiнки). МЛД викликаеться дефiцитом ферменту арилсульфатази А (ARSA:EC 3.1.6.8) та вiдноситься до групи сфш-голiпiдозiв — лiзосомних хвороб накопичення, що характеризуються накопиченням у тканинах орга-нiв-мiшеней сфшголшшв. Iншi вiдомi назви захворювання: сульфатидний лшщоз, синдром Гршфш-да, хвороба Шольца, хвороба Геннеберга, синдром Шольца — Бiльшовськi — Геннеберга [2].
© «Ммнародний неврологiчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Кирилова Людмила Грип^вна, доктор медичних наук, професор, Державна установа «1нститут педiатрíí, акушерства i гiнекологíí НАМН УкраТни», вул. Платона Майбо-роди, 8, м. Ки'Гв, 04050, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: L. Kirillova, MD, PhD, Professor, State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the NAMS of Ukraine'; Platona Mayborody st., 8, Kyiv, 04050, Ukraine; e-mail: [email protected]
lcторiя
Одну зi сво'1'х назв — хвороба Шольца — МЛД отримала на честь шмецького невропатолога та пси-хiaтрa Вiллiбaльдa Оскара Шольца (Willibald Oscar Scholz), який в 1925 р. описав амейний випадок ювеншьно1 форми цього захворювання. МЛД зазви-чай успaдковуeться за автосомно-рецесивним типом, проте родина, описана Шольцем, мала, можливо, Х-зчеплену рецесивну форму цього захворювання [3]. У подальшому, в 1928 р., шмецьы неврологи Макс Бтьшовсьы (Max Bielschowsky, 1869— 194О) та Рiчaрд Геннеберг (Richard Henneberg, 1868—1962) описали те ж саме захворювання та вперше запропонували тер-мш «лейкодистрофiя» для нейродегенеративних за-хворювань з переважним ураженням бто! речовини. Також у 1928 р. цими дослщниками була запропоно-вана перша класифшащя лейкодистрофiй, заснова-на на клшчних, пaтоморфологiчних i гiстохiмiчних критерiях. Зокрема, за гiстохiмiчним критерieм усi лейкодистрофп' були подiленi на ортохроматичш та метaхромaтичнi. Термiн «ортохроматичний» застосо-вуeться для опису зразыв тканини, ят забарвлюються в той самий колiр, що i використовуваний для цього барвник, а «метахроматичний» ознaчae забарвлення гiстологiчних структур у колiр, не властивий даному барвнику. На честь цих учених ювентьна МЛД отримала одну зi сво'1'х назв — хвороба Шольца — Бшь-шовськi — Геннеберга [4]. Макс Бшьшовсьы також e спiвaвтором опису пiзньоï iнфaнтильноï форми не-йронального церощного лiпофусцинозу, вщомого як хвороба Бiльшовськi — Янського.
На даний час епошм «хвороба Шольца» майже не використовуeться, що, на нашу думку, пов'язане з де-якими фактами бюграфп' цього дослщника, про якi йтиметься нижче.
В. Шольц (1889—1971) отримав ступiнь доктора в 1914 р. у 6ш, шзшше очолив клiнiку нервових i психiчних хвороб у м. Лейпцигу. З 1935 по 1961 р. очолював Науково-дослщний iнститут психiaтрiï у м. Мюнхеш. Пiд час Друго! свiтовоï вiйни В. Шольц опублкував не менше 11 робiт на основi дослiдження мозку 194 ошб — жертв програм нацистських програм евтаназп' «Т4», яке проводилося в Науково-дослщно-му iнститутi психiaтрiï м. Мюнхена. Програма умерт-вiння «Т4» («Акцiя Тiргaртенштрaссе 4») — офщшна назва eвгенiчноï програми нiмецьких нациспв iз сте-рилiзaцiï, а в подальшому i фiзичного знищення ду-шевнохворих, розумово вiдстaлих та спадково хворих ошб. В iнститутi м. Мюнхена його колегою був вщо-мий лiкaр Юлiус Галлеворден, який, використовуючи препарати головного мозку жертв програми «Т4», ви-вчав причини атрофй' мозочка, розсiяного склерозу та хоре! Гентiнгтонa. Вiдомо, що Галлеворден особисто був присутнш при знищенш деяких жертв та само-стшно вилучав головний мозок пiсля евтаназп'. На-томiсть Шольц цiкaвився переважно пошуками етю-логй' хвороби Лила, психозiв та сенiльноï деменцп'. В 1956 р. Шольц став головним редактором та автором невролопчного роздшу фундаметального «Поабни-
ка зi спещально! патолопчно! анатомп та пстологи», куди ввшшли описи деяких його спостережень, зро-бленi за часiв влади нациспв [5—7].
В 1964 р. американський невролог Джеймс Остш зi спiвавт. встановили наявнiсть при МЛД дефекту ль зосомального ферменту арилсульфатази А, який при-зводить до накопичення кислих лшщв у тканинах пащенпв та обумовлюе ефект метахромази [8].
Епiдемiологiя
Поширенiсть МЛД становить 1 : 40 000 — 1 : 100 000 ошб. Значно вищою е захворювашсть у деяких iзо-льованих популяцiях, зокрема в евре!в Хаббана, по-пуляци евре!в, якi емiгрували з бмену до 1зра!лю, поширенiсть становить близько 1,3 % популяцп [9]. Серед iндiанцiв навахо — близько 1 : 8000. Поши-ренiсть шзньо! iнфантильноi форми оцiнюеться у 1 : 400 000 — 1 : 170 000 новонароджених [10]. За ощн-ками, нараховуеться 3600 новонароджених iз МЛД щорiчно та 49 000 ошб у свт, яы живуть з МЛД, серед яких 1900 — у США, 3100 — в бврош [11].
Етюлопя та патогенез
Сфшголшщози, до яких вщносяться всi лiзосом-ш хвороби накопичення, характеризуються накопи-ченням сфшголшшв у тканинах органiзму. Викли-каються цi захворювання дефiцитом лiзосомальних ферментiв, залучених до катаболiзму сфшголшшв. У зв'язку з тим, що метахроматичною речовиною е цереброзид-3-сульфат, МЛД е сульфатид-лшщозом.
Причиною МЛД е дефщит ферменту арилсульфатази А (ARSA:EC 3.1.6.8), який вiдповiдае за гiдролiз глi-косфiнголiпiдiв (сульфатидiв), таких як цереброзид-3-сульфат або 3-О-сульфогалактозилцерамщ до га-лактоцереброзиду та сульфату. Усього вiдомi 3 типи арилсульфатази — А, В ^зосомальш) та С (мшро-сомальна). Успiшнiсть гiдролiзу цих сфiнголiпiдiв за допомогою арилсульфатази залежить вiд наявностi сапозину В. Патолопчне накопичення сульфатидiв у нервовш системi (мiелiнi, нейронах i гли) викликае ураження бiлоi речовини центрально! (ЦНС) та пе-риферично! нервово! системи, що призводить до про-гресуючо! деменцГ!, неврологiчних вiдхилень та сль поти. Метахроматичнi гранули, яш накопичуються у ЦНС, е високотоксичними, призводять до дегенерацГ! мiелiну та втрати аксошв [12].
Дифузна демiелiнiзацiя вiдбуваеться переважно у пiв-кулях великого мозку, при цьому шра речовина не ура-жуеться. Також вщбуваеться сегментарна демiелiнiзацiя периферичних нервiв i накопичення метахроматичних гранул у шваншвських клiтинах, що викликае сенсомо-торну полiнейропатiю, порушення ходи та атаксш.
При цьому захворюваннi розвиваеться дифузна симетрична демiелiнiзацiя пiвкуль великого мозку i мозочка в результат руйнування олiгодендроглii, що призводить до аксонального ушкодження, дегенерацГ! пiрамiдних шляхiв з iзоморфним глiозом i демiелiнi-зуючою полiнейропатiею. Збереженими залишаються лише субкортикальш и-волокна.
Також метахроматичнi гранули, якi мютять суль-фатиди, накопичуються в шших тканинах органiзму, зокрема жовчовивiдних протоках печшки, жовчному мiхурi, печiнцi, шдшлунковш залозi, яечниках, лiм-фатичних вузлах, очах, зубнш пульпi та дистальних канальцях нирок. Пiдвищений рiвень цих сполук також виявляеться у сечi [13].
У деяких рщкюних випадках МЛД викликаеться дефiцитом сапозину В — бшка — активатора сфшго-лiпiдiв (Sap-B) [14].
Дефектний ген при МЛД розташований на дов-гому плечi 22-! хромосоми (22q13.31-qter), при недо-статностi бiлка — активатора сфшголшщв — на короткому плечi 10-! хромосоми (10q21-q22); тип спад-кування — автосомно-рецесивний [2].
Кореляшя мiж генотипом i фенотипом залежить вщ рiвня активностi ферменту ARSA, що, в свою черту, залежить вщ наявностi у пащента одного з двох тишв мутаци: мутацiя 1-го типу кодуе повшстю шак-тивну ARSA (О-алель), а мутацiя 2-го типу — частково активний фермент ^-алель) [15].
КлЫчш прояви
Клiнiчна картина МЛД може бути значно варiа-бельною у рiзних пацiентiв, що пов'язано зi значним полiморфiзмом варiантiв дефщиту ARSA.
Усього до групи метахроматичних лейкодистрофш входять 5 алельних форм.
1. Пiзня iнфантильна (синдром Гршфшда) — най-бiльш часта та тяжка форма, яка вiдмiчаеться у 50— 60 % випадыв та дебютуе у 1—2 роки (частше у вiцi 12—18 мю.), рiдше — у вiцi 2—4 роки. Шсля перiоду нормального розвитку починаеться регресування мо-торних навичок i мовлення. Дитина стае драпвливою, погано !сть, порушуеться хода, з'являеться i наростае гiпотонiя м'язiв, вiдмiчаються частi падiння, нечп"-кiсть мовлення, втрата рефлекшв (на раннiх стадiях), косоокiсть, нiстагм, мозочковi порушення, атрофiя зорових нервiв. Першi прояви захворювання можуть з'являтися шсля перенесено! шфекци або застосуван-ня наркозу, шсля чого зникають на кiлька тижшв, а потiм знову повертаються. У бшьшосп випадкiв ха-рактерним е швидке прогресування захворювання з приеднанням таких невролопчних ускладнень, як спастичшсть (в поеднаннi з ознаками ураження пери-феричних нервiв), втрата можливост ходити та стоя-ти, епшептичш напади (мiоклонiчнi, парцiальнi або генералiзованi), кiркова слiпота, зниження iнтелекту та слуху, псевдобульбарний синдром, i на фош деце-ребрацшно! ригiдностi з ошстотонусом настае смерть (зазвичай через 2—4 роки шсля дебюту).
Вггчизняш фахiвцi видiляють наступнi стадп ще! форми МЛД та наводять !х детальний опис [16].
Перша стадiя — зазвичай розпочинаеться у ввд 2—3 роки, дитина поступово втрачае здатшсть само-стiйно сiдати та утримувати позу при сидшш, iнодi розвиваеться епiлептичний синдром. Сухожилковi рефлекси на раншх стадiях захворювання дещо зни-женi, м'язовий тонус мае тенденцш до гшотонп, спо-
стерiгаеться розвиток комплексу патолопчних стоп-них знакiв. Перша стадiя тривае вiд кiлькох мiсяцiв до року.
Друга клШчна стадiя — характеризуемся значним розумовим регресом. Виникають дизартрiя та афазiя. Спостерiгаються дегенеративш змiни на очному днi, з'являеться шстагм. Тонус м'язiв у ногах шдвищуеть-ся, можуть виникати болi в кiнцiвках, що обумовле-но ураженням периферичних нервiв. Прогресування симптомiв швидке, протягом кiлькох мiсяцiв.
Третя клЫчна стадiя — характеризуеться розви-тком тетраплегп, псевдобульбарними та бульбарними порушеннями. Прояви деменци значно виражеш, але дитина ще здатна посмiхатися i впiзнавати батькiв.
Четверта (термшальна) стадiя — позначаеться втратою будь-якого контакту з хворим. Розвиваеться амавроз, пашенти не розумшть зверненого мовлення i не можуть розмовляти та рухатись. Годування таких пацiентiв проводиться за допомогою гастрального або назогастрального зонда. Тривалiсть цiеi стадГ! вщ кiль-кох мiсяцiв до кшькох рокiв.
2. Ювенiльна форма (хвороба Шольца) виникае у 20—30 % випадыв. Дебютуе у вщ 4—16 рошв, почи-наючись з порушень ходи, емоцшних i поведiнкових розладiв. Прояви полiнейропатii менш вираженi, од-нак вiдзначаеться поява наростаючо! глухоти, афазп, прогресуючо! слiпоти; згодом з'являються i посилю-ються ознаки слабоумства, нетримання сечi i калу, спастичшсть м'язiв, атаксiя, мимовiльнi рухи; iнодi виникають судомнi напади; середнiй термш життя становить 7 рокiв, бтьшють пацiентiв помирають до вiку 10 рошв. Однак вiдомi випадки, коли захворювання тривало 20 роыв i бiльше.
3. Форма дорослих (синдром ван Богарта — Шс-сена — Пфайффера). Зус^чаеться рщко. Дебютуе у вiцi 16—60 рошв. Характеризуеться поволi наростаю-чою деменшею, психозами, атрофiею зорових нервiв, атакшею, пiрамiдно-екстрапiрамiдною симптоматикою, полiнейропатiею. У лiтературi е повiдомлення про випадки, що проявляються виключно полiней-ропапею.
4. Часткова недостатнiсть цереброзидсульфатази.
5. Псевдонедостатшсть арилсульфатази А — синдром, що характеризуеться вираженим зниженням ак-тивносп арилсульфатазу А при вщсутносп клiнiчних проявiв.
Крiм того, видшяють кiлька неалельних варiантiв захворювання: недостатшсть активатора цереброзидсульфатази — сапозину В; ювеншьний сульфатидоз (множинна сульфатазна недостатшсть; варiант Остi-на; О-варiант) — захворювання, що поеднуе ознаки мукополюахаридозу i метахроматично! лейкодистро-фп; метахроматична лейкодистрофiя з пiгментним ретинiтом та iн. [2, 15].
Хвороба Остша е неалельним варiантом МЛД, при якому мае мюце недостатне вироблення як мМмум 7 лiзосомальних сульфатаз. Дефiцит арилсульфатази А, В, С та шших ферменпв призводить до накопичен-ня сульфатидiв, сфшголшщв, гликолiпiдiв та iнших
речовин у тканинах i рiдинах оргашзму. Клшчно нагадуе комбiнацiю мукополiсахаридозу i ni3Hboi' ш-фантильно! форми метахроматичноi лейкодистрофii (синдром Гршфшда); характерно також наявнiсть ix-Tio3y [2, 15].
Дiагностика
МЛД може бути запiдозрена у пащенпв i3 прогре-суючими неврологiчними порушеннями та з ознаками дегенерацп бшо! речовини за даними магштно-резо-нансно! томографii' (МРТ). У типових випадках на МРТ виявляються дифузнi симетричш гшерштен-сивнi на Т2 вогнища переважно у тiм'яно-потиличниx дiлянкаx бшо! речовини, яы згодом поширюються у напрямку лобних дшянок, комiсуральниx волокон мозолистого тша та перивентрикулярно! бшо! речовини. В мiру прогресування захворювання аномалп МРТ стають все бшьш вираженими внаслiдок рос-трально-каудально! прогресп; розвиваеться атрофiя мозку. Ураження передшх вщдшв мозку переважно характерне для пащенпв з пiзнiм початком захворювання [1, 17].
Ппоштенсивш радiальнi смужки шдвищено-го МР-сигналу мiж гiперiнтенсивними дiлянками бiлоi' речовини формують МР-симптом «тигрово! шыри» на Т2-зважених аксiальниx зрiзаx. Збере-жеш дiлянки бiлоi' периваскулярно! бiлоi' речовини перивентрикулярних дшянок та нашвовального центру формують ппоштенсивш плями, що нага-дують шкiру леопарда. Симптом «шыри тигра та леопарда» також може виявлятися при xворобi Пе-лiцеуса — Мерцбахера [18].
Важливим для встановлення дiагнозу е виявлення зниження активност ARSA не менше нiж на 10 % вщ норми у лейкоцитах кровi або культурi фiбробластiв шкiри. Однак при використанш лише оцiнки актив-ност ARSA можливi помилки у дiагностицi, оск1льки зустрiчаються пацiенти з псевдодефщитом цього ферменту. При таких станах актившсть ARSA знижена на рiвнi 5—20 % вiд норми, однак кшшчш прояви МЛД вшсутш Також рiвень активностi ARSA не може бути використаний як предиктор тяжкост переб^у МЛД, оскiльки не завжди виражений дефiцит ферменту су-проводжуеться тяжкими клiнiчними проявами.
Остаточно дiагноз МЛД повинен бути шдтвер-джений за допомогою молекулярно-генетичного тес-тування, яке виявляе мутацiю гена, що кодуе ARSA. Також можлива верифшащя дiагнозу шляхом виявлення екскрецп сульфатидiв сечою методами шарово! хроматографу або мас-спектроскопи, також можливе виявлення метахроматичних лiпiдниx гранул у бю-птатах нервово! тканини, що е патогномошчним для МЛД [19].
Пренатальна дiагностика е дуже важливою у гете-розиготних пар, особливо тих, яы вже мають дитину з МЛД. Запропоноваш методи амнюцентезу та бю-псп ворсинок хорюну. Бiопсiя ворсинок xорiону ви-конуеться мiж 8-9-м тижнем вагiтностi. Амнюцентез виконуеться на 14-му тижнi ваптность Дiагноз шд-
тверджуеться шляхом визначення активност ARSA у клiтинах амнютично! рiдини або молекулярно-гене-тичним методом.
А1кування
На сьогодш МЛД вважаеться невилiковним за-хворюванням iз фатальним перебiгом. 1снуе декiлька пiдходiв до терапii', що знаходяться на стади розробки.
Трансплантащя кiсткового мозку переважно е ко-рисною у пацieнтiв з дорослою формою МЛД. Повшо-мляеться про нормалiзацiю рiвня активностi ARSA та зниження рiвня сульфатидiв пiсля цього втручання. Рiвень виживаностi пiсля трансплантацп становить близько 77 % [20]. Спроби шдвищення ефективностi трансплантацГ! ысткового мозку (ВМТ) включають комбiнацiю з введенням рекомбшантного ферменту ARSA [21] або мезенхiмальними стовбуровими клiти-нами [22].
Препарат для замюно! терапп метазим являе собою рекомбшантний фермент, аналогiчний люд-ському, який був розроблений для дп-ей з шзньою iнфантильною формою МЛД. Кшшчш дослiдження внутрiшньовенного рекомбiнантного ферменту лю-дини було припинено в 2010 рощ шсля того, як до-слiдження I фази не показали значного полшшення Замiсна терапiя ферментами на сьогодш розглядаеть-ся як малоперспективна через проблеми даних пре-парапв з проникненням через гематоенцефалiчний бар'ер [23].
Запропоновано також терапш, направлену на зменшення синтезу сфшголшщв за допомогою непрямого антикоагулянту варфарину [24].
Генна терашя, направлена на вживлення до орга-шзму нормального гена, який кодуе ARSA, замiсть дефектного, на сьогоднi тестуеться на тваринах [25].
Клш1чний випадок
1люструючи нaведенi вище факти, наводимо опис кшшчного випадку ювенiльноi' форми метахроматич-но! лейкодистрофГ! з шизофреноподiбним дебютом.
Хлопець К., 16 роыв, нaдiйшов на обстеження до вщдшення психоневрологГ! для дiтей з перинатальною патолопею та орфанними захворюваннями зi скарга-ми на нaявнiсть епшептичних нaпaдiв генерaлiзовa-ного характеру, що виникають 1—2 рази на швроку, а також прогресуюче зниження когштивних функцш.
З анамнезу вiдомо, що хлопець народився вщ 1-! ваптносп у мaтерi вiком 19 роыв, що перебрала на фонi раннього гестозу (нудоти) протягом перших тижшв. Пологи термшов^ фiзiологiчним шляхом, ускладнеш тугим обвиттям пуповини навколо ши!. Нaвколоплiднi води меконiaльнi. Маса тша при на-родженнi 3850 г, зрют 54 см, окружнiсть голови 36 см, окружшсть грудно! кштки 35 см. За шкалою Апгар отримав 7/8 бaлiв. Закричав вшразу, прикладений до грудей вiдрaзу. Виписаний з пологового будинку на 4-ту добу. На 1-шу добу життя був неспокшним. Груд-не вигодовування до 1 мю. Рaннiй розвиток без осо-бливостей: голову утримував у 3 мю., сидiв у 6 мю., пi-
- *
4ic Г глР
Рисунок 1. МРТ головного мозкудитини з метахроматичною лейкодистроф1ею. Влатерально, симетрично у б'лй речовин1 п1вкуль мозку, дещо бльше улобнихi тм'яних частках, а такожу Bcix в'1дд'1лах мозолистого тла вiзуалiзуються поширенi зони пдвищення МР-сигналу без ознак об'емно/ дп та накопичення контрасту (коронарний (А), акс'альний (В), саптальний (В) зр'зи у режимi Т2,
аксальний зр 'з у режим! FLAIR (Г))
шов у 1 piK. У 1-й клас шшов у 6 роыв, на той момент BMiB читати, рахувати, писати. Омейний анамнез не обтяжений, мае здорову молодшу сестру.
У вщ 8—9 роыв у дитини почалися порушення ло-пчного мислення та дpiбно! моторики, замкнупсть, сошальна дезадаптацiя, порушення поведшки, тяжко було виконувати домашш завдання, перестав са-мостiйно розбирати шыльш завдання, погipшилась дpiбна моторика. Стан попршився пiсля 13 роыв — знизилася шкiльна успiшнiсть, з'явилася байдушсть до занять, зниження пам'ят та уваги, забував розклад уроыв, днi тижня, назви мiсяцiв, вiдмiчалося уповть-нення мислення. Поступово приедналася шфантиль-на поведiнка, у столовш до!дав недо!дки та допивав напо! пiсля iнших учнiв, рився у смгт. У кпасi був iзольованим, майже не спiлкувався з шшими одно-лiтками, ставився до сошально! !золящ! у класi байду-же. Обстежений у обласнш психiатpичнiй лшарш, де встановлено дiагноз «проста шизофрешя». У вщщлен-нi був пасивним, байдужим, отримував терапш ари-шпразолом, на фонi якого був загальмований. Пiсля виписки з вщщлення оформлено сошальну допомогу з приводу шизофрени. У подальшому кiлькаpазово отримував курси рисперидону без суттевого позитивного ефекту. У жовтш 2015 р. вперше у житп виник генеpалiзований епiлептичний напад. Другий епшеп-тичний напад — у березш 2016 р., шсля чого призна-чено вальпроком 750 мг 2 р/добу. За перюд спосте-реження МРТ головного мозку проводилося тричк 2014 р. (1 Т) — МР-картина гшоплази мозолистого тша, постгiпоксичних перивентрикулярних вогнищ глiозу, мовно-вентрикулярно! внутршньо! пдроце-фали; 2015 р. (1,5 Т) — ознаки перивентрикулярно! лейкомаляци, гшоплази мозолистого тша, помipно виражено! зовшшньо! пдроцефали; 2017 р. (1,5 Т) — МР-картина дисмiелогенного захворювання, гшоплази мозолистого тша, помipна зовшшня pегiонаpна гщ-pоцефалiя. Пiсля проведення третього МРТ головного мозку був направлений до вщдшення психоневрологи
ДУ «1ПАГ НАМН» з дiагнозом «симптоматична еш-лепсiя з втоpинно-генеpалiзованими нападами. Шизофрешя, проста форма. Лейкодистpофiя?» для уточнения дiагнозу.
Пд час огляду загальний стан дитини не поруше-ний. Соматичний статус без суттевих вщхилень.
Контакту доступний, вщповщае на запитання, шд-тримуе формальний дiалог. Мислення уповiльнене, пам'ять знижена. Знижеш когнiтивнi функци. Окруж-нiсть голови 57 см. На шкipi спини та плеча справа значних pозмipiв пiгментний невус. Зшищ округло! форми, симетpичнi. Фотоpеакцiя жива, сшвдружня. Нiстагм вiдсутнiй. Мiмiчна шнерващя симетрична. Ковтання, фонацiя не порушеш. М'язовий тонус задовiльний, симетричний. Хода не порушена. Су-хожилковi рефлекси з нижшх живi, D = S, з верхшх живi, симетричш Моторна незгpабнiсть, хода з еле-ментами атакси. Патологiчнi стопнi рефлекси вщ-сутнi. Чеpевнi рефлекси живь Кооpдинатоpнi проби виконуе правильно. Розлади чутливост вiдсутнi. По-рушень функцш тазових оpганiв немае.
Загальноклiнiчнi аналiзи кpовi та сечi без вщхи-лень.
МРТ головного мозку (1,5 Т) з в/в контрасту-ванням (рис. 1) — бшатерально, симетрично у бь лш pечовинi пiвкуль мозку, дещо бшьше у лобних i тiм'яних частках, а також у вшх вщдшах мозолистого тiла вiзуалiзуються пошиpенi зони пiдвищення МР-сигналу на Т2 та FLAIR без ознак об'емно! ди та накопичення контрасту. Мозолисте тшо неpiвномipно стоншене на всьому пpотязi (мшмально до 2 мм). МР-картина вщповщае ознакам метаболiчно! лей-кодистрофи, iмовipно, метахроматично!, гiпогенезi! мозолистого тiла.
Ульразвукове до^дження оргашв черевног порожни-ни: реактивш змши паpенхiми печiнки.
Електрокардюграф1я (ЕКГ): синусовий ритм, не-повна блокада право! шжки пучка Пса. ЕКГ-ознаки ваготони, частота серцевих скорочень — 62 уд/хв.
Рисунок 2. П1гментний невус Беккера у дитини з метахроматичною лейкодистроф!ею
Елекmроенцефaлогрaфiя. Висновок: ешлептиформ-на актившсть не виявлена. Виражеш змiни бюритмь ки у виглядi гшерсинхронизацн з перiодичним упо-вшьненням ырково! ритмiки.
Висновок медичного психолога: при оглядi орiенто-ваний правильно у мющ, часi та власнш особистостi. Увага нестiйка, тяжко концентруеться та переключа-еться, швидко виснажуеться. Мислення уповiльнене, операцп аналiзу та синтезу ослаблеш. З тяжкiстю ви-дiляе основнi ознаки, з тяжкютю простежуе логiчнi зв'язки мiж явищами. Пам'ять знижена переважно за рахунок запам'ятовування. Вербальний штелект знижений (за даними тесту Векслера). Таким чином, на перший план виступають порушення когштивних функцiй.
Консультащя дерматолога. Висновок: шгментний невус Беккера.
Враховуючи даш анамнезу, клiнiчного обстеження та результат МРТ головного мозку, було зашдозрено на-явнiсть у хлопця метахроматично! лейкодистрофп, для падтвердження яко! пащент був направлений до меди-ко-генетичного центру НДСЛ «Охматдит» МОЗ Укра!ни.
Дитина консультована генетиком, який тдтвердив попереднiй дiагноз метахроматично! лейкодистрофГ!.
При ферментному дослщженш виявлено рiзке зниження активностi арилсульфатази А — 10,2 нмоль/ год/мг бшка (норма — > 71 ± 1 нмоль/год/мг бшка).
Враховуючи скарги, данi анамнезу, перебн захво-рювання, данi МРТ головного мозку та генетичного
дослщження (зниження активност арилсульфатази), встановлено дiагноз «метахроматична лейкодистро-фГя, ювенiльна форма, автосомно-рецесивний тип успадкування».
У вщдшенш хлопчик отримував антиконвульсивну (вальпроат натрда) та нейропротекторну (пiрацетам, вiтамiни В1,В6, В12, L-карнiтин) терапiю.
Висновки
Розвиток сучасних теxнологiй нейровiзуалiзацi!, зокрема МРТ головного мозку, значно покращив дiагностику нейродегенеративних захворювань, якГ ранiше часто залишалися нерозпiзнаними, перебь гаючи пГд масками психГчних захворювань. Проте, незважаючи на зростаючу роль МРТ у дiагности-щ лейкодистрофiй, метод клГнГчного обстеження та детальний з6Гр анамнезу дозволяють правильно штерпретувати отриманi результати нейровiзуа-лiзацi!. Роль клiнiциста полягае у порГвнянш кль шчно! картини прогресуючого захворювання з ви-явленою на МРТ патолопею 6Гло! речовини мозку та своечасному направленш пацiента на 6юхГмГчш та генетичнi обстеження. Наведений нами випадок демонструе складний шлях, яка пройшла дитина з метахроматичною лейкодистрофiею до встановлен-ня правильного дiагнозу, а також важливiсть узго-джених дГй мультидисциплiнарно! команди у складi невролога, нейрорадiолога та генетика у дiагнос-тичному процесi.
Конфлшт iHTepeciB. Автори заявляють про вщ-сутнГсть конфлГкту iнтересiв при шдготовщ дано! статтi.
Список л1тератури
1. Лизосомальные болезни накопления // Неврология раннего детского возраста / Под ред. проф. С.К. Евтушенко. — К., 2016. — С. 225-239.
2. Barkovich J. Magnetic resonance neuromaging. — Maiden, Mass: Blackwell, 2011.
3. Metachromatic Leukodystrophy Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Latest Findings in Intellectual and Developmental Disabilities Research [Internet]//InTech. — 2012[cited 12February 2012]. — P. 251-360. — Available from: http://cdn.intechopen.com/ pdfs/28171/InTech-Metachromatic_leukodystrophy_clinical_biologi-cal_and_therapeutic_aspects.pdf.
4. Bielschowsky M., Henneberg R.. bber ^fami^m diffuse Sklerose (Leukodystrophia cerebri progressiva hereditaria) // Journal far Psychologie und Neurologie. — Leipzig, 1928. — Bd. 36. — S. 131-181.
5. Zeidman L. RE: Neuroscience in Nazi Europe Part I: Eugenics, Human Experimentation, and Mass Murder // The Canadian Journal of Neurological Sciences. — 2012. — 39(03). — 400.
6. Tatu L., Bogousslavsky J. War Neurology // Front. Neurol. Neurosci. — Basel, Karger, 2016. — Vol. 38. — P. I-VIII. — DOI: 10.1159/000443598.
7. Bazelon E. Nazi Science Is Still Haunting Anatomy and Fueling Conservatives' Worst Anti-Abortion Arguments [Internet] // Slate Magazine. — 2017 [cited 19 November 2017]. — Available from: http://www.slate.com/articles/life/history/2013/11/nazi_anatomy_
history_the_origins_of_conservatives_anti_abortion_claims_that. html?src=longreads.
8. Austin J. Metachromatic Form of Diffuse Cerebral Sclerosis // Archives of Neurology. — 1966. — 14(3). — 259.
9. Kolodny E.H., Fluharty L. Metachromatic leukodystrophy and multiple sulfatase deficiency : sulfatide lipidosis/ Scriver C.R., Beau-det A.L., Sly W.S., Valle, D. // The metabolic and molecular bases of inherited disease. — McGraw-Hill, New York, 1995. — P. 2693-739.
10. Wang R.Y., Bodamer O.A., Watson M.S., Wilcox W.R.. Ly-sosomal storage diseases: diagnostic confirmation and management of presymptomatic individuals// Genet. Med. — 2011. — 13. — 457.
11. MLD 101: Genetics. — www.mldfoundation.org. January 6, 2017. Retrieved January 6, 2017.
12. Turpin J.C, Gray F, Baumann N. Leucodystrophies. Encyclopédie MédicoChirurgicale, Neurologie, Elsevier, 1994. — 17-076-D-10. Paris.
13. Whitfield, P.D., Sharp P.C., Johnson DW. Characterisation of urinary sulfatides in metachromatic leukodystrophy using electro-spray ionisation-tandem masse spectrometry//Mol. Genet. Metab. — 2001. — Vol. 73. — P. 30-7.
14. Deconinck N., Messaaoui A., Ziereisen F. Metachromatic leukodystrophy without arylsulfatase A deficiency: a new case of saposin-B deficiency//Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2008. — Vol. 12. — P. 46-50.
15. Adam M., Ardinger H, Pagon R. GeneReviews. — University of Washington, Seattle, 2017.
16. MemaxpoMamunna neuKoduempofiia: oeoônueoemi дiaгнoсmuкu, niKyeanna ma мeдuкo-гenemmnoгo Koneyntmyeanna/ PopoeenKo H.I, ninKyp H.O., Ontxoeun H.B. // Memodunni peKOMenda^ï. — K, 2010. — 23 e.
17. Groeschel S., i Dali C., Clas P., Bohringer J., Duno M., Krarup C. et al. Cerebral gray and white matter changes and clinical course in metachromatic leukodystrophy // Neurology. — 2012. — 79(16) — P. 1662-70.
18. R Nandhagopal Tigroid and leopard skin pattern of dysmy-elination in metachromatic leucodystrophy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2006 Mar. — 77(3). — 344.
19. Colsch B, Afonso C, Turpin J.C. Sulfogalactosylcer amides in motor and psycho-cognitive adult metachromatic leukodys trophy: relations between clinical, biochemical analysis and molecular aspects// Biochim. Biophys. Acta. — 2008. — Vol. 1780. — P. 434-40.
20. Krivit W., Saphiro E., Peters C. Adult metachromatic leu-kodystrophy treated bybone marrow transplantation in 18 patients. SSIEM39th Annual Symposium Pargue, Czech Republic, 4—7sep-tember// J. Inheri. Dis. — 2001. — Vol. 24. — P. 103.
21. Martino S., Consiglio A., Cavalieri C., Tiribuzi R., Costan-ziE, Severini G.M., Emiliani C., Bordignon C, Orlacchio A. Expression and purification of a human, soluble Arylsulfatase A for Metachromatic Leukodystrophy enzyme replacement therapy// J. Biotech-nol. — 2005 May 25. — 117(3). — P. 243-51.
22. Koç O.N., Day J., Nieder M., Gerson S.L., Lazarus H.M., Krivit W. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH) // Bone Marrow Transplant. — 2002Aug. — 30(4). — P. 215-22.
23. Dali C., Lund A.M. Thérapie enzymati que substitutive par intraveineuse pour la leukodystrophie metachromatique (MLD). Congrès Annual Clinical Genetics Meeting, Tampa, Floride (USA), 2009 25—29 mars.
24. Crowther M.A., Ageno W., Garcia D. Oral vitamin K versus placebo to correct excessive anticoagulation in patients re ceiving warfarin: a randomized trial//Ann. Intern. Med. — 2009. — Vol. 150. — P. 293-300.
25. Biffi A. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy// Science. — 2013 Aug23. — 341(6148). — P. 1233158. — doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
OTpuMaHO 01.02.2018 ■
КирилловаЛ.Г., Мирошников А.А., Юзва А.А., РадзиховскийА.В., ГорбА.Л. ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев, Украина Медико-генетический центр НДСБ «Охматдет» МЗ Украины, г. Киев, Украина КП «Херсонская детская областная клиническая больница», г. Херсон, Украина
Метахроматическая лейкодистрофия с шизофреноподобным дебютом (обзор литературы и клинический случай)
Резюме. В статье приведены современные представления об нического случая ювенильной формы метахроматической лей-
этиологии, патогенезе, клинических проявлениях, подходах к кодистрофии с дебютом в виде психиатрического заболевания.
диагностике и лечению редкого нейродегенеративного заболе- Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания; ли-
вания из группы лизосомных болезней накопления — метахро- зосомные болезни накопления; метахроматическая лейкоди-
матической лейкодистрофии. Также приводится описание кли- строфия
L.G. Kirillova, A.A. Miroshnikov, A.A. Yuzva, A.V. Radzihovska, A.L. Gorb
State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine Medical and Genetic Center of NCSH "OHMATDYT" of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine Kherson Children's Regional Clinical Hospital, Kherson, Ukraine
Metachromatic leukodystrophy with schizophrenia-like onset (literature review and clinical case)
Abstract. The article presents modern concepts of etiology, pathogenesis, clinical manifestations, approaches to the diagnosis and treatment of a rare neurodegenerative disease from the group of lysosomal storage diseases — metachromatic leukodystrophy. A case
report of the juvenile form of metachromatic leukodystrophy with schizophrenia-like onset is also presented. Keywords: neurodegenerative diseases; lysosomal storage diseases; metachromatic leukodystrophy
