CC BY
75
INJ]
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
УДК 616.8-053.2-07:577.11:612.015 DOI: 10.22141/2224-0713.1.95.2018.127417
^чкур Н.О.
Нац1ональна дитяча спец1ал1зована лкарня «Охматдит», м. Ки!в, Украна
Диференщальна дiагностика фенiлкетонурií i порушень обмшу птеринiв у хворих iз гiперфенiлаланiнемieю
Резюме. Актуальтсть. Гinерфенiлаланiнемiя (НРА), або тдвищення концентраци феныалашну (Phe) в кровi, е наслiдком порушення перетворення феныалашну в тирозин. Яскравим прикладом цьо-го клтчного стану е класична фетлкетонур1я (РКи). У 1970-хроках стало зрозумыо, що в частини хворих 1з РКи, незважаючи на ефективну дiетотерапiю, розвивалися тяжк неврологiчнi порушення. Ц випадки верифкувалияк атиповi, або злояккш, варiанти РКи, що, як було до^джено, спричинялось мутащями в генах, як регулюють синтез та регенерацт тетрагiдробiоптерину (ВН4). Порушення метабол1зму тетрагiдробiоптерину, або ВН4-дефщитш синдроми, — гетерогенна група спадковихза-хворювань ЦНС, спричинених дефщитом моноамiнiв-нейротрансмiтерiв, якi в низц випад^в супрово-джуються гiперфенiлаланiнемiею. ВН4-дефщитш синдроми, як ерiдкiсними вродженими порушеннями метабол1зму, спричиненими недостаттстю нейротрансмiтерiв, за вiдсутностi своечасного лкування призводять до прогресуючог, нерiдко летальноI, енцефалопати. Упровадження вмедичну практикуран-ньо'1 диференщально'( клiнiчноi та лабораторной дiагностики гтерфешлаланшемт дозволить запобiгти розвитку летальних енцефалопатш та суттево тдвищити ефективтсть ххлкування. Матерiали та методи. Були обстежеш 59 пацiентiв з дiагнозом РКи вiком вiд 2 до 16ро^в. Гтерфетлалатнем1я була загальним симптомом i встановлена в уах обстежених пацiентiв. Уам хворим було проведено молекулярно-генетичне обстеження на панель мутацш у геш РАН(R408W, У414С (12-й екзон), R158Q (5-й екзон), Ivs10nt546 (5-й штрон), ^12т1 (12-й штрон), R252W, R261W, R261Q, R261X, 0272Х, Р281Ь, 8273¥ (7-й екзон). Уа хворi були обстеженi на спектр птеритв (бюптерин та неоптерин) в кровi та сечi. У 4 пацiентiв 1з вираженими неврологiчними симптомами додатково визначали ак-тивтсть дигiдроптеринредуктази в сухих краплях кровi. Двом патентам проводилося вимiрювання концентраци гомовашлово'г' кислоти та 5-гiдроксiшдолоцтовоi кислоти в спинномозковт рiдинi методом високоефективноi рiдинноiхроматографа. Уа пащенти лкувались за допомогою дiетотерапii з використанням продуктiв спещалхзованого лкувального харчування. Результати. 59 пацiентiв 1з гiперфенiлаланшемiею були обстежеш на птериновий профль. У 55пацiентiв бувустановлений дiагноз РКи, у 4 пацiентiв 1з прогресуючим ураженням нервовог системи та порушенням птеринового профлю було встановлено дiагноз ВН4-дефщитних синдромiв: 3 пащенти — 1з дiагнозом «РТР8-синдром», 1 па-щент — «DHPR-синдром». Основш клшiчнi прояви ВН4-дефщитних синдромiв у виявлених пацiентiв були такими: затримка розумового розвитку, судоми, прогресування екстрапiрамiдних симптомiв, порушення тонусу м'язiв i пози, ковтання, гiперсалiвацiя. Першi симптоми виникали частше протягом перших мкящв життя дитини. Головним бiохiмiчним маркером на початку захворювання була гтер-фенiлаланшемiя. При застосуванш дiетотерапiiрiвень Phe швидко досягаврекомендованих безпечних для нервово'1' системи значень, але хвороба прогресувала. Висновки. Гiперфенiлаланiнемiя — основний прояв гетерогенно1 групирiдкiсних нейрометаболiчнихзахворювань, як вимагають подальшо1'дiагнос-
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Шчкур Натали Олександршна, кандидат медичних наук, кершник Центру орфанних захворювань, Нацюнальна дитяча спецшвована л^арня «Охматдит» МОЗ УкраТни, вул. В'ячеслава Чорновола, 28/1, К15, м. Ки'Тв, 01135, УкраТна; e-mail: nata.pichkur@gmail.com; контактний тел.: +38(044) 236 01 19
For correspondence: Nataliia Pichkur, MD, PhD, Head of Center of Orphan Diseases, National Children Specialized Hospital «OHMATDYT», V. Chornovola st., 28/1, B15, Kyiv, 01135, Ukraine; e-mail: nata.pichkur@gmail.com; phone +38(044) 236 01 19
тичног верифжаци. У новонароджених, у яких тд час проведення масового неонатального скритнгу на фетлкетонурт выявлений тдвищений рiвень феншаланшу, необхiдно застосовувати додатковий дiагностичний протокол (визначення птеринового профлю в кровi та сечi, обов'язкове до^дження активностi дигiдроптеринредуктазиу сухт краплi кровг). До^дження птеритв необхiдне в пацieнтiв 1з ранше встановленим дiагнозом «фенiлкетонурiя» за неефективностi дieтотерапii, прогресування когнтивних i неврологiчних порушень, зниження тонусу м'язiв, виникнення судомного синдрому, на-явностi екстрапiрамiдних симптомiв. Рання дiагностика ВН4-дефщитних синдромiв та своечасно розпочате лкування дозволяють суттево покращити стан хворих. Для деяких ВН4-дефщитних синдромiв гiперфенiлаланiнемiя не характерна, що унеможливлюе ранне виявлення таких пацiентiв тд час неонатального скритнгу. Тому виявлення прогресуючих неврологiчних симптомiв у пацiентiв вком до 1 року й у ранньому дитинствi, як супроводжуються втратою когнтивних функцш на тлi м'язово'1 гтотони, дистонiчних порушень i судом, зумовлюе необхiднiсть дослiдження птеринового профлю в кровi й сечi.
Ключовi слова: тетрагiдробiоптерин; ВН4-дефщитт синдроми; гтерфетлалатнемгя; фетлкето-нур1я; сапроптерин дигiдрохлорид
Вступ
Дiагностика орфанних метаболiчних захворю-вань стала можливою завдяки проведенню масового неонатального скриншгу (МНС). Шд час проведення МНС виявляеться шдвищений рiвень феншаланшу (Phe), або гiперфенiлаланiнемiя (НРА). Шдвищення концентрацп феншаланшу в кровi е наслшком по-рушення перетворення феншаланшу в тирозин. До недавнього часу вважали, що НРА е ознакою тшьки одного захворювання, вшомого як фенiлкетонурiя (РКи). Але дослшження метаболiзму Phe показали, що гiперфенiлаланiнемiя — це основна бiохiмiчна ознака цшо! групи орфанних нейрометаболiчних за-хворювань, яку доречно визначають як гшерфеншала-ншеми. Нозологiчнi форми гiперфенiлаланiнемií по-требують верифiкацií та застосування рiзних пiдходiв до лкування.
РКи е найбiльш поширеним захворюванням серед гiперфенiлаланiнемiй. Як вщомо, основними симптомами класично'1 фенiлкетонурií' е висока кон-центрацiя Phe в кровi та промiжних речовин його метаболiзму (особливо фенiлпiрувату, фенiлацетату та феншлактату) в сечi i розвиток тяжко! розумово'1 недостатностi у випадках несвоечасно розпочатого лшування [1]. Класична РКи е результатом знижено'1 активност фенiлаланiнгiдроксилази (РАН), що зна-ходиться виключно в печiнцi у людини. Застосування спецiальноí' дiети з використанням лшувальних амь нокислотних сумiшей iз низькiм умiстом феншалаш-ну та шдвищеним рiвнем тирозину з мюячного вiку запобiгае розвитку розумово1 вшсталосп в пацiентiв з РКи. У 1970-х роках стало зрозумшо, що у части-ни хворих iз РКи, незважаючи на ефективну дiето-терапiю, розвивались тяжкi неврологiчнi порушення. Цi випадки верифiкували як атиповi (або злоякiснi) варiанти РКи, що, як було дослшжено, спричиня-лося мутащями в генах, якi регулюють синтез та ре-генерацiю тетрагшробюптерину (ВН4) [2]. Атиповi форми РКи становлять 1—3 % серед пашенпв iз НРА i зустрiчаються з частотою 1 : 500 000—1 : 100 000 000 новонароджених. Завдяки вдосконаленню хiмiчного синтезу було отримано лiмiтовану кшьысть синтетич-
них бюптеринових сполук, призначення яких хворим з атиповою формою PKU приводило до швидко! нор-малiзацiï рiвня Phe незалежно вiд застосування спеш-алiзованоï дieти [3]. Таким чином, були описан iншi нозологiчнi форми гшерфеншаланшемш, пов'язанi з метаболiзмом ВН4.
ВН4 — основний кофактор трьох пдроксилаз (феншаланшпдроксилази, тирозингiдроксилази, триптофангiдроксилази), необхщних для синтезу мо-ноамiнових нейротрансмiтерiв, зокрема дофамiну, адреналiну (епiнефрину), норадреналшу (норешнеф-рину), серотонiну, мелатонiну [4]. Крiм того, BH4 — основний кофактор трьох iзоформ синтетази оксиду азоту (NOS), порушення структури яких спричиняе виникнення кардюваскулярно!' та ендотелiальноï дисфункцп' i, ймовiрно, змiну больово! модуляцп' [5]. Таким чином, спадковий дефщит ферментiв, що бе-руть участь у сиш^ та подальшому метаболiзмi BH4, спричиняе порушення активност трьох гiдроксилаз (фенiлаланiнгiдроксилази, тирозингiдроксилази, триптофангшроксилази) i суттeвi порушення метабо-лiзму бiогенних амiнiв.
Порушення метаболiзму тетрагшробюптерину, або ВН4-дефiцитнi синдроми, — гетерогенна група спад-кових захворювань ЦНС, спричинених дефщитом моноамiнiв-нейротрансмiтерiв, якi в низц випадкiв супроводжуються гiперфенiлаланiнемieю. Патогене-тичнi бiохiмiчнi ланки нейрометаболiчних порушень при ВН4-дефщитних станах локалiзованi у структурах ЦНС i печшш (ураження периферично! печiнковоï фенiлаланiнгiдроксилазноï системи) [6].
Основна причина виникнення ВН4-дефщитних сташв — мутацiя генiв, якi кодують ферменти бю-синтезу та регенерацп' ВН4. До ферментiв бiосинтезу належать GTP циклогшроксилаза, 1 GTPCH i 6-ш-рувол-тетрагiдроптеринсинтаза (PTPS); до фермен-тiв регенерацп' — птерин-4a-кабiноламiндегiдратаза (PCD)/димеризацiйний кофактор нуклеарного фактора гепатоципв 1а PCD/DCoH та дигшроптеринре-дуктаза (DHPR) [7].
Для ВН4-дефщитних синдромiв характернi рiз-номанiтнi клiнiчнi фенотипи зi значними варiацiями
дебюту захворювання та його npoHBiB, що зумовлене мiсцезнаходженням дефектного ферменту в мета-болiчному циклi ВН4, а також BapiaHTOM мутацп та типом успадкування [8]. Автосомно-рецесивний де-фщит GTP-циклогiдpоксилaзи i PTPS зумовленi по-рушенням бiосинтезу ВН4, унaслiдок чого виникае гiпеpфенiлaлaнiнемiя. За дефiциту сешаптеринредук-тази виникнення гшерфеншаланшемп нехарактерне [9]. Дефщит DHPR i PCD, зумовлений порушенням регенерацп ВН4, також спричиняе виникнення ri-перфеншаланшемп. За наявност автосомно-реце-сивного GTPCH-дефiцитного синдрому гшерфеншаланшемп може не бути [10]; за ще! патологп описaнi кшька клiнiчних спостережень дофамшзалежно! дис-тонп.
Видiляють 4 з 6 нозологiчних форм ВН4-дефiцитних синдpомiв, при яких розвиваеться гшер-фенiлaлaнiнемiя (табл. 1) [11]. Кшшчш, бiохiмiчнi та молекуляpно-генетичнi даш клiнiчних спостережень взятi в базах BIODEF, шформащя доступна на сайтк www.bh4.org(http://www.biopku.org/home/biodef.asp).
За даними бази BIOMED (1023 кшшчних спосте-реження ВН4-дефщитних синдpомiв piзного типу), PTPS виявлений у 65,3 % пащенпв, DHPR — у 24,9 %, GTPCH — у 3,3 %, PCD — у 2,6 % [11, 12]. ВН4-дефщитш синдроми, що е ршшсними вродженими порушеннями метaболiзму, спричиненими недостат-нiстю нейpотpaнсмiтеpiв, за вiдсутностi своечасного лiкувaння призводять до прогресуючо!, неpiдко летально!, енцефалопатп.
Основнi клiнiчнi прояви ВН4-дефщитних син-дpомiв: затримка розумового розвитку, судоми, про-гресування екстpaпipaмiдних симптомiв, порушення тонусу м'язiв i пози, ковтання, гiпеpсaлiвaцiя — час-тше за все виникають протягом перших мюящв життя дитини [13].
Оскшьки ВН4 — кофактор феншаланшгшрокси-лази, для бшьшосп клiнiчних спостережень за ще! патологп характерне пiдвищення piвня фенiлaлaнiну або гiпеpфенiлaлaнiнемiя. Фенiлкетонуpiя — кла-сичне, нaйбiльш вiдоме захворювання, що супро-
воджуеться гiперфенiлаланiнемieю. Таким чином, гшерфеншаланшемп — велика гетерогенна група захворювань, до яко!, KpiM фенiлкетонурii, згiдно i3 сучасною класифшащею, включенi i ВН4-дефiцитнi синдроми [14].
Упровадження в медичну практику ранньо! дифе-ренцiальноi кпiнiчноi та лабораторно! дiагностики гiперфенiлаланiнемiй дозволить запобiгти розвитку летальних енцефалопатiй та суттево шдвищити ефек-тивнiсть лiкування цих нейрометаболiчних захворю-вань.
Матерiали та методи
Шд час даного дослiдження було обстежено 59 па-цieнтiв i3 дiагнозом PKU вiком вiд 2 до 16 рошв. Гiперфенiлаланiнемiя була загальним симптомом i встановлена в ушх обстежених нами пацieнтiв. Усiм хворим було проведено молекулярно-генетичне об-стеження на панель мутацш в геш РАН (R408W, Y414C (12-й екзон), R158Q (5-й екзон), Ivs10nt546 (5-й ш-трон), Ivs12nt1 (12-й штрон), R252W, R261W, R261Q, R261X, G272X, P281L, S273F (7-й екзон)). Аналiз проводився в Центрi молекулярно! дiагностики МОЗ Укра!ни. Також усi хворi були обстеженi на спектр птеришв (бiоптерин та неоптерин) в кровi та сечi за методикою N. Blau [14]. Пащенти були розподшеш на двi групи: 1-ша група — 42 хворi з дiагнозом «фе-нiлкетонурiя», у яких у геш феншаланшпдроксилази виявленi мажорнi мутацп; дieтотерапiя забезпечува-ла добрий кшшчний ефект; 2-га група — 17 хворих iз гiперфенiлаланiнемieю, у яких також дiагностова-на фенiлкетонурiя, але, за даними дослiджень ДНК, мутацп в геш фенталаншпдроксилази не виявлеш; кшшчна картина захворювання у пацieнтiв 2-! групи рiзнилася. У 4 хворих дieтотерапiя виявилася неефек-тивною, незважаючи на нормалiзацiю рiвня феншала-нiну; також вiдзначали прогресування невролопчних розладiв, зокрема порушень тонусу м'язiв i пози, ri-перкiнетичний синдром. У цих 4 пацieнтiв додатково визначали активнiсть дигiдроптеринредуктази у сухих краплях кровi (дослiдження проведене в ушверситет-
Таблиця 1. ВН4-деф1цитн1 синдроми з пперфенталан1нем1ею
Пперфеншаланшемм, спричинеш ВН4-дефщитними синдромами (Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient — HPABH4) Частота виявлення, % Ген Локус ОМ1М
Типи Альтернативна назва
HPABH4A Синдром PTPS-дефщиту* 65,3 PTS 11q22.23.3 2616400
HPABH4B, автосомно-реце-сивний тип успадкування Синдром GTPCH-дефщиту* 3,3 GCH1 14q22.1-22.2 23391
HPABH4C Синдром DHPR-дефщиту* 24,9 QDPR 4p15.3 261630
HPABH4D Синдром PCBD-дефiциту* 2,6 PCBD 10q22 264070
Примтка: * — скорочення надаш вщповщно до бльш поширено/ б1ох1м1чно/ класиф1каци даних синдромв у фаховй науковй л'тератур'!.
ськiй клшщ, м. Гейдельберг, Нiмеччина). Двом патентам проводилося вимiрювання концентрацй' гомо-ваншово! кислоти та 5-пдрокспндолоцтово! кислоти в спинномозковш рiдинi методом високоефективно! ршинно! хроматографа на приладi Dionex Ultimate 3000 з електрохiмiчною детекщею на детекторi Dionex Coulochem III за протоколом, запропонованим Simon J.R. Heales [15].
Уам пацiентам призначена дiетотерапiя з вико-ристанням продукпв спецiалiзованого лiкувального харчування, амiнокислотними сумшами, якi не вмь щують Phe.
Результати
Анaлiз клiнiчних даних та результапв лаборатор-них обстежень показав, що пaцiенти можуть бути роз-подiленi на двi групи. Перша група — 42 хворi з даа-гнозом «фенглкетонурГя», у яких в ген РАН виявленi мутацГ!; дiетотерaпiя забезпечувала добрий клiнiчний ефект. ДослГдження рiвня птеринiв у кровi та сечi в пaцiентiв iз першо! групи пaтологiчних вiдхилень не виявило. Таким чином, причина розвитку гшерфенш-аланшемГ! в пaцiентiв першо! групи була обумовлена мутащями в геш PAH, дiaгноз «фенглкетонурГя» в цих пащенпв був беззаперечний.
Друга група — 17 хворих iз гшерфеншаланшемь ею, у яких також дiaгностовaно фенiлкетонурiю, але за результатами молекулярно-генетичних дослгджень мутацп в геш PAHвиявлеш не були; кшшчна картина захворювання у пащенпв 2-! групи рiзнилaся. Так, у чотирьо! хворих дiетотерaпiя була неефективною. Незважаючи на нормaлiзaцiю рiвня Phe та своечас-но розпочате лшування, у пaцiентiв розвинулися тяжкi невролопчш порушення, зокрема порушення м'язового тонусу та постави, гшеркшетичний синдром. Серед пащенпв друго! групи у 3 ошб виявленi змiни вмюту птеринiв як у кровi, так i в сечi. Крiм того, ще один пaцiент друго! групи спостереження демонстрував прогресуючу неврологiчну симптоматику та мав обтяжений кшшко-генеалопчний анамнез. Виявлеш чотири пащенти були додатково обсте-женi на актившсть DHPR. Таким чином, у чотирьох пащенпв друго! групи спостереження були верифь ковaнi дiaгнози гшерфеншаланшемп, обумовлено! ВН4-дефiцитними синдромами, а дiaгноз феншке-тонурГ! було знято. У трьох пациенпв було встанов-лено дiaгноз «синдром дефiциту PTPS», а в одного — «синдром дефщиту DHPR». Двом пaцiентaм Гз встановленим дГагнозом ВН4-дефщитних синдромГв було проведене дослГдження спинномозково! рГдини на кшьысне визначення гомованшово! (HV) та 5-пд-рокспндолоцтово! кислот (HIIV) з метою корекцГ! лшування.
Кл1н1чне спостереження 1
Пащентка Т.Ю., 12 рошв, дГагноз «феншкетону-рГя, атипова, злояысна форма». На момент звернення до Центру орфанних захворювань батьки пащентки скаржилися на неефектившсть дГетотерапГ!, грубу за-
тримку психомоторного розвитку дитини, судомний синдром на тлi рiзко зниженого тонусу м'язiв, слино-течу.
Анамнез: дитина народилася вщ I патологiчноi ва-птносп (анемiя, загроза переривання у I триместр^, нормальних фiзiологiчних пологiв на 38-39-му тиж-нi гестацii, маса тта при народженнi 2400 г. До 2 мю. дитина намагалася пiднiмати голову, однак була гшо-тонiчною, що пояснювали фiзiологiчною незршстю. У вiцi 2 мiсяцiв виник судомний синдром, що не вда-валося ефективно лiкувати. У вщ 9 мiс. у пацieнтки виявлена гiперфенiлаланiнемiя — рiвень фенiлаланiну 12 мг% (норма — не бшьше 2 мг%); дiагностована фе-нiлкетонурiя. Призначена дieтотерапiя — спецiальнi амшокислотш сумiшi, якi не мiстять феншаланшу. Нормалiзацiя рiвня фенiлаланiну не сприяла покра-щенню неврологiчного статусу: зберталися вираже-на затримка психомоторного розвитку, порушення тонусу м'язiв, епiсиндром, гiперсалiвацiя. Проведене дослiдження бiоптеринового профшю в кровi i сечi, активност дигiдроптеринредуктази. Рiвен бю-птерину був рiзко знижений — 0,02 пто1^НЬ (норма — 0,5—3 пто1^НЬ); рiвень неоптерину становив 2,45 пто1^НЬ (норма — 0,3—4 nmol/gHb), умют бю-птерину В/(N + В) х 100 — рiзко зменшений — 12 % (норма — 44—77 %); актившсть DHPR — 2,8 mU/mg НЬ (норма). Установлений дiагноз «ВН4-дефiцитний синдром: дефiцит 6-шрувол-тетрапдробюптеринсин-тази (PTPS-синдром)».
Призначений сапроптерину дипдрохлорид у дозi 100 мг/добу, L-dopa/carbidopa, 5-гiдрокситриптофан. Через 3 мiс. судомш напади припинилися, практично зникла слинотеча, дитина добре утримуе голову, збе-рiгаe позу в положеннi сидячи. Збертаеться вираже-на затримка психiчного й мовленневого розвитку, що, ймовiрно, пояснюеться пiзнiм початком лiкування. Спещальна дieта не рекомендована, рiвень феншаланшу в нормь
Кл1н1чне спостереження 2
Пашент Б.А., 3 роки 2 мю., направлений на кон-сультацiю до Центру орфанних захворювань з дiагно-зом «дегенеративне захворювання ЦНС при феншке-тонури» через неефектившсть лiкування за нормального рiвня фенiлаланiну.
Скарги батькiв на вшсутшсть у дитини цiкавостi до ^рашок, самостiйноi ходьби, контролю пози в поло-женнi сидячи, виражене зниження м'язового тонусу, слинотечу.
Анамнез: дитина народилася вш I нормальних ва-гггносп i пологiв, маса тта при народженш — 3530 г. Гiперфенiлаланiнемiя виявлена пiд час масового нео-натального скринiнгу, рiвень фенiлаланiну 10 мг% (норма — не бшьше 2 мг%). Дieтотерапiя розпоча-та у вiцi 4 тижшв iз використанням спецiалiзованих лшувальних сумiшей, що не мiстять феншаланшу. На дieтотерапii рiвень фенiлаланiну нормалiзувався та не перевищував рекомендованих концентрацш — 2—4 мг%. Проте, незважаючи на добрий контроль
рiвня фенiлаланiну та своечасно розпочату дieтоте-рапiю, у пацieнта спостерiгались виражена затримка психомоторного розвитку, зниження тонусу м'язiв, руховi порушення за типом хореоподiбних гшеркше-зiв, гiперсалiвацiя. Крiм того, у вiцi 1 рк: 4 мiс. у ди-тини виникли полiморфнi судоми за типом генера-лiзованих складних абсансiв i мiоклонiй (напади до 5—10 разiв на добу). Протисудомна терапiя була не-ефективна. Таким чином, кшшчна картина захворю-вання мала прогредieнтний перебiг.
Проведений ДНК-аналiз на панель мутацш у генi — мутацп не виявленi.
Птериновий профiль у сечк рiвень бюптери-ну рiзко знижений — 0,04 nmol/gHb (норма — 0,53 nmol/gHb); рiвень неоптерину становив 1,45 пто1/ gHb (норма — 0,3—4 nmol/gHb); умют бiоптерину В/(N + В) х 100 — рiзко зменшений — 2 % (норма — 44-77 %). Актившсть DHPR у нормi — 2,8mU/mg НЬ. Установлений дiагноз «ВН4-дефщитний синдром: де-фiцит 6-шрувол-тетрапдробюптеринсинтази (PTPS-синдром)».
Рекомендоване специфiчне лкування прекурсорами бiогенних нейротрансмiтерiв L-dopa (+10% carbidopa) у дозi 2-3 мг/кг, яку поступово шдви-щували до 7-8 мг/кг; 5-гiдрокситриптофан у дозi 2-3 мг/кг/добу, яку шдвищували до 5-6 мг/кг/добу. На жаль, через неможливють лiкування синтетичним ВН4 (сапроптерину дипдрохлоридом) дитина пере-бувае на рестрикцшнш дieтi, що негативно познача-еться на И фiзичних даних: дефiцит маси тiла пащента 1,8 ст вiдхилення. Через 6 мю. вiд початку лiкування напади судом припинилися, дитина утримуе голову, здатна збериати позу в положеннi сидячи, намагаеть-ся самостiйно ходити.
З метою корекци лiкування проведена дiагнос-тична спинномозкова пункцiя, для визначення концентрацп метаболiтiв нейротрансмiтерiв: гомо-ваншова кислота (HVA) — 85,7 нмоль/л (норма — 154-867 нмоль/л), 5-пдроксиндолоцтова кислота (5Н1АА) — 23 нмоль/л (норма 89-367 нмоль/л). Таким чином, було виявлено, що доза прекурсорiв бю-генних амМв потребуе корекци й подальшого посту-пового збтьшення до 8-10 мг/кг.
У наведеному кшшчному спостереженнi застосу-вання сапроптерину пдрохлориду дозволило б контро-лювати рiвень фенiлаланiну без дотримання дieти та суттево розширити вживання природного бшка, що сприяло б збтьшенню м'язово! маси та покращенню фiзичних даних пацieнта.
Кл1н1чне спостереження 3
Пащент Ш.Д., 2 роки 1 мю., направлений на кон-сультацiю у вiцi 6 мюящв до Центру орфанних захво-рювань з дiагнозом «фенiлкетонурiя» через неефек-тивнiсть лiкування: виражена затримка психомоторного розвитку, синдром рухових порушень, ептептич-ний синдром за нормального рiвня фенiлаланiну.
Скарги батькiв на вщсутнють у дитини цiкавостi до оточуючих предметiв, затримку психомоторного роз-
витку (не утримуе голову, не перевертаеться), вира-жеш руховi порушення у виглядi тонiчного повороту голови, вигинання тша, пiдвищення м'язового тонусу, порушення рухiв очних яблук у виглядi пiдкатувань.
Анамнез: дитина народилася вщ II нормальних ва-гггносп i пологiв, маса тiла при народженш — 2810 г, довжина — 50 см; шкала Апгар — 8/8 балiв. Перша ваптнють закшчилась самовiльним викиднем у тер-мiнi 7-9 тижнiв. Гiперфенiлаланiнемiя виявлена шд час масового неонатального скриншгу, рiвень фенш-аланiну 14 мг% (норма — не бiльше 2 мг%). Дieтотера-пiя розпочата у вщ 3 тижнiв — спецiалiзованi сумiшi, що не мiстять феншаланшу. На дieтотерашl рiвень фенiлаланiну не перевищуе 2-4 мг%, що е показни-ком ефективного розрахунку та дотримання батьками дитини рекомендацш дieтолога. Дитина добре набирала вагу, проте, незважаючи на добрий контроль рiвня фенiлаланiну, у пацieнта спостериалася виражена затримка психомоторного розвитку, порушення м'язового тонусу за типом спастичного тетерапарезу, на тлi якого вiдмiчалися гшеркшетичний синдром, гiперсалiвацiя, тошчш гiперкiнези очних яблук, якi мама дитини помггала з перших тижшв життя.
Проведений ДНК-аналiз на панель мутацш у геш фенiлаланiнгiдроксилази — патологи не виявлено.
Птериновий профть у сечк рiвень бiоптерину рiзко знижений — 0,23 nmol/gHb (норма — 0,3-4 пто1^НЬ); рiвень неоптерину становив 2,43 пто1^НЬ (норма — 0,3-4 пто1^НЬ); умiст бiоптерину В/^ + В) х 100 — рiзко зменшений — 8,6 % (норма — 44-77 %). Актившсть DHPR у нормi — 2,4 mU/mg НЬ.
Встановлений дiагноз «ВН4-дефщитний синдром: дефiцит 6-шрувол-тетрапдробюптеринсинтази (PTPS-синдром)».
Рекомендоване специфiчне лiкування прекурсорами бюгенних нейротрансмiтерiв L-dopa (+10% carbidopa) в дозi 1-3 мг/кг, яку поступово шдвищували до 5-6 мг/кг; 5-пдрокситриптофан у дозi 2-3 мг/кг/добу, яку шдвищували до 5-6 мг/кг/ добу. Сапроптерину дипдрохлорид отримуе з 6,5 мюяця, що дозволяе без дieтотерапil утримувати рiвень Phe в нормальних значеннях. Через 3 мю. вiд початку ль кування дитина почала утримувати голову, з'явилась Шкавють до iграшок, у вщ 1 рiк стала здатна збериати позу в положеннi сидячи, почала самостшно перевер-татись, припинились тошчш гшеркшези очних яблук та вигинання тулуба, почала брати в руки предмети. Але затримка психомоторного розвитку збериаеться, вiдмiчаються гшеркшези язика, вщсутнш активний словниковий запас.
1з метою корекци лiкування проведена дiа-гностична спинномозкова пункцiя для визначення концентрацп метаболiтiв нейротрансмiтерiв: гомо-ваншова кислота (HVA) — 45,63 нмоль/л (норма — 154-867 нмоль/л), 5-пдрокспндолоцтова кислота (5Н1АА) — 0 (норма — 89-367 нмоль/л). Таким чином, було виявлено, що доза прекурсорiв бюгенних амМв потребуе корекцп й подальшого поступового збшьшення до 8-10 мг/кг.
Кл1н1чне спостереження 4
Пацieнт М.Д., 2 роыв. На момент звернення до Центру орфанних захворювань батьки хворого скар-жилися на втрату набутих навичок: дитина перестала утримувати голову, сидни, стояти, втратила цiкавiсть до ^рашок, крiм того, у не!' виникли пiдкатування очних яблук i частi напади тонiчних судом, резис-тентних до протисудомно!' терапп. Кшшко-генеа-логiчний анамнез обтяжений: старший брат хворого помер у вщ 5 роыв 8 мю., дiагноз «лейкодистрофiя, ешсиндром».
Дитина народилася вiд II нормальноi вагiтностi, фiзiологiчних пологiв. Маса тша при народженнi — 3200 г, ощнка за шкалою Апгар 8—9 балiв. За даними масового неонатального скриншгу виявлений шд-вищений рiвень фенiлаланiну — 16 мг% (норма — не бiльше 2 мг%). Дiагноз «фенiлкетонурiя» встанов-лений у вщ 2 тижнiв. Дieтотерапiя розпочата у вiцi 3 тижшв, що дозволило нормалiзувати i протягом пер-шого року життя пащента пiдтримувати рекомендо-ваний рiвень фенталаншу — 1,7—2,5 мг%. Упродовж першого року життя розвиток дитини характеризував-ся незначною затримкою статомоторного розвитку: у 4 мю. вона утримувала голову, у 9 мiс. — самостшно сiла, в 1 рш i 2 мiс. почала ходити з шдтримкою.
У вiцi 1 рш 2 мiс. у дитини виник ешсиндром, на тлi якого впродовж 10 мю. всi набутi навички були втраченi (рис. 1).
За даними молекулярно-генетичного аналiзу на панель мутацш в генi РАН патолопчних мутацiй не виявлено. Птериновий профть в кровi: неоптерин — 0,23 пто1^НЬ (норма — 0,19—2,93 пто1^НЬ); бюпте-рин — 0,28 пто1^НЬ (норма — 0,08—1,2 пто1^НЬ); умiст бiоптерину В = В/^ + В) х 100 — 55 % (норма — 16,0—64,7 %). Птериновий профшь у сечi в нормь Активнiсть DHPR у сухш краплi кровi — 0, вщсутня (норма — понад 1,1 mU/mgHb).
За даними магнiтно-резонансноi томографii головного мозку виявленi його атрофiчнi змiни, пору-шення структури 6шо1' речовини (рис. 2).
Рисунок 1. Дитина з синдромом DHPR-дефiциту пд час дистонiчноi' атаки
Таким чином, з урахуванням рiзкого зниження ак-тивност DHPR, наявностi гшерфеншаланшеми, ха-рактерноi клiнiчноi картини, прогредieнтного перебiгу захворювання встановлений дiагноз «ВН4-дефщитний синдром: дефiцит дигiдроптеринредуктази (DPHR-синдром)». Рекомендоване лiкування прекурсорами нейротрансмiтерiв: L-dopa (+10% carbidopa) в дозi 2—3 мг/кг, iз поступовим Н пдвищенням до 7—8 мг/кг; 5-гiдрокситриптофан у дозi 2—3 мг/кг/добу, з поступовим пдвищенням до 5—6 мг/кг/добу; фолшова кислота в дозi 15—20 мг/добу; дieтотерапiя — вживання продукпв спецiального лiкувального харчування, що не мютять фенiлаланiну. На тлi зазначеного лiкуван-ня стан дитини покращився: практично припинили-ся дистошчш атаки, хлопчик став спокiйнiшим, але через пiзнiй початок лiкування суттевого вщновлення втрачених статомоторних, психiчних i мовних навичок досягти не вдалося.
Данi лiтератури щодо ефективностi сапроптерину дипдрохлориду при DHPR-синдромi рiзняться; неза-перечним е застосування дieтотерапii в лшуванш таких пацieнтiв, що зумовлене вираженим пошкоджую-чим впливом феншаланшу на мозок хворого.
Обговорення
За даними лггератури, ВН4-дефiцитнi синдроми характеризуются тяжкими неврологiчними розла-дами, типовими для дефщиту катехоламiнiв i серото-нiну [16]. Зокрема, дефщит дофамiну клiнiчно про-являеться гiподинамieю, паркiнсонiзмом, дистонieю, гiперсалiвацieю, утрудненням ковтання, страбiзмом, тонiчним гiперкiнезом очних яблук. Дефщит серото-нiну характеризуеться депрешею, порушенням термо-регуляцГ1\ iнсомнieю; дефщит норадреналшу — аксi-
Рисунок 2. МРТ головного мозку дитини BiKOM 2 роки 6 м'1сяц1в ¡з синдромом DHPR-дефщиту
альною гiпотонieю, птозом, мозочковими та шшими неврологiчними симптомами.
Виникнення невролопчних симптомiв при ВН4-дефiцитних станах зумовлене дефщитом дофамiну, норадреналiну i серотонiну, проте цi симптоми (за-тримка розумового розвитку, судоми, зниження тонусу м'язiв, дистонiя та iншi ексрапiрамiднi симптоми) неспецифiчнi, вони характернi для багатьох невролопчних захворювань [17]. Пацieнтiв направляли до Центру орфанних захворювань з попередшм дiа-гнозом «дегенеративне захворювання ЦНС», який не пов'язували з фенiлкетонурieю i тим бiльше з гшерфе-нiлаланiнемiями (гетерогенною групою захворювань, у дiагностицi яких необхiдний диференцшний пiдхiд). В одного з трьох пащенпв встановлений попереднiй дiагноз «злояысна форма феншкетонурп», проте це не вшповшае сучаснiй класифкацп [9, 14].
Дефщит 6-пiрувол-тетрагiдробiоптеринсинтази (PTPS-синдром) i дипдроптеринредуктази (DHPR-синдром) — найбiльш поширеш форми гшерфенш-аланiнемiй [12]. Саме ш синдроми дiагностованi нами в пащенпв при гiперфенiлаланiнемii.
PTPS-синдром майже у 80 % кшшчних спостере-жень мае тяжкий перебiг, лише у небагатьох хворих вшзначають м'який, периферичний фенотип [17].
Трое обстежених нами хворих при PTPS-синдромi народилися в належш строки, однак маса тша при народженш одного з них була нормальною, а двох — низькою. За даними лггератури, недоношешсть ^або низька маса тша при народженш характерш для хворих при PTPS-синдромi [18].
Дуже важливо вiдзначити помiрно пiдвищений рiвень фенiлаланiну у кровi пацieнтiв при ВН4-синдромах: за даними масового неонатального скри-нiнгу, вiн не перевищуе 15 мг%, за класичноi феншкетонурп рiвень фенiлаланiну перевищуе 20 мг% [19].
Птериновий профшь у сечi пацieнтiв при PTPS-синдромi такий: характерне зниження рiвня неопте-рину та бiоптерину. Бюптериновий профiль у сечi хворих при DHPR-синдромi в нормi, тому обов'язковим е визначення активност дипдроптеринредуктази в кровi пацieнтiв при гшерфеншаланшемп [20].
В усiх обстежених нами пащенпв дieтотерапiя ви-явилася неефективною, вшзначали прогресування не-врологiчних симптомiв на тлi контрольованого рiвня феншаланшу у кровi. Клiнiко-генеалогiчний анамнез хворого при DHPR-синдромi був обтяжений: старший брат пащента помер вiд невшомого прогресуючого захворювання ЦНС iз гiперфенiлаланiнемieю. Таким чином, ВН4-дефiцитнi синдроми — захворювання, яы загрожують життю, особливо якщо лшування роз-почате шзно [13, 21].
Застосування прекурсорiв нейротрансмiтерiв (L-dopa, 5-гiдрокситриптофан), сапроптерину ди-гшрохлориду сприяло суттевому покращенню стану пащенпв. На жаль, через несвоечасну дiагностику i, вiдповiдно, пiзнiй початок лкування ефективнiсть те-рапп виявилася нижчою порiвняно з такою за даними лггератури [22].
Висновки
Пперфенiлаланiнемiя — основний прояв гетеро-генно! групи рщысних нейрометаболiчних захворювань, якi вимагають подальшо! дiагностично! верифь кацй'. У новонароджених, у яких шд час проведення масового неонатального скриншгу на феншкетонурш виявлений пiдвищений рiвень феншаланшу, необхщ-но застосовувати додатковий дiагностичний протокол (визначення птеринового профiлю в кровi та сечi, обов'язкове дослщження активностi дигщроптерин-редуктази у сухш краплi кровi).
Дослiдження птеринiв необхшне в пацieнтiв iз ранiше встановленим дiагнозом «фенiлкетонурiя» за неефективностi дieтотерапil, доброго контролю рiвня фенiлаланiну, вшсутносп позитивно! клiнiчно! ди-намiки, прогресування когштивних i неврологiчних порушень, зниження тонусу м'язiв, виникнення су-домного синдрому, наявносп екстрапiрамiдних симп-томiв.
На сьогоднi ВН4-дефiцитнi синдроми курабельш Рання дiагностика та своечасно розпочате лшування дозволяють суттево покращити стан хворих, а в дея-ких ситуашях досягти практично повного вшновлен-ня втрачених функцiй.
Для деяких ВН4-дефщитних синдромiв гiперфе-нiлаланiнемiя не характерна, що унеможливлюе ранне виявлення таких пашенпв пiд час неонатального скриншгу. Тому виявлення прогресуючих невролопчних симптомiв у пашенпв вiком до 1 року й у ранньо-му дитинствi, яы супроводжуються втратою когнiтив-них функцш на тлi м'язово! гiпотонi!, дистошчних порушень i судом, зумовлюе необхiднiсть дослiдження бiоптеринового профiлю в кровi i сечi.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вiдсут-шсть конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано! статть
Список лiтератури
1. Blau N. Hyperphenylalaninemias: disorders of tetrahydrobi-opterin metabolism / N. Blau, B. Thöny // Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism / K. Sarafoglou, G.F. Hoffmann, K.S. Roth editors. - New York: McGraw-Hill Med., 2009. -P. 170-175.
2. Hyperphenylalaninemia due to a deficiency of biopter-in. A variant form of phenylketonuria / S. Kaufman, S. Berlow, G.K. Summer, S. Milstien, J.D. Schulman, S. Orloff, S. Spielberg, S. Pueschel//N. Engl. J. Med. - 1978. - V. 299(13). - P. 673679.
3. Tetrahydrobiopterin therapy of atypical phenylketonuria due to defective dihydrobiopterin biosynthesis / J. Schaub, S. Däumling, H.C. Curtius, A. Niederwieser, K. Bartholome, M. Viscontini, B. Schircks, J.H. Bieri//Arch. Dis. Child. - 1978. - V. 53(8). -P. 674-676.
4. Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines / N. Blau, B. Thöny, R.G.H. Cotton, K. Hyland// The metabolic and molecular bases of inherited disease / C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle editors. - N.Y.: McGraw-Hill Med, 2001. -P. 1725-1776.
5. Werner E.R. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology / E.R. Werner, N. Blau, B.Thöny // Biochem. J. —
2011. — Vol. 438. — P. 397-414.
6. Longo N. Disorders of BH4 metabolism /N. Longo// J. Inherit. Metab. Dis. — 2009. — Vol. 32. — P. 333-342.
7. Thöny B, Blau N, Mutations in the BH4-metabolizinggenes GTP cyclohydrolase I, 6-pyruvoyl-tetrahydropterine synthase, se-piapterin reductase, carbinolamine-4a-dehydratase, and dihydrop-teredine reductase genes / B. Thöny, N. Blau // Hum. Mutat. — 2006. — Vol. 27. — P. 870-878.
8. Mutations in the sepiapterin reductase reductase gene cause a novel tetrahydrobiopterin-dependent monoamine neurotransmitter deficiency without hyperphenylalaninemia / L. Bonafe, B. Thöny, J.M. Penzien, B. Czarnecki, N. Blau // Am. J. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 69. — P. 269-277.
9. Clinical and biochemical characterization of patient with early infantile onset of autosomal recessive GTP cyclohydrolase I deficiency without hyperphenylalaninemia / T. Opladen, G. Hoffmann, F. Hörster, A.B. Hinz,, K. Neidhardt, C. Klein, N. Wolf // Mov. Disord. — 2011. — Vol. 26(1). — P. 157-161.
10. Porta F., Mussa A., Concolino D., Spada M., Ponzone A. Dopamine agonists in 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase deficiency // Neurology. — 2009. — Vol. 73. — P. 633-637.
11. BIODEF-International Database of Tetrahydrobiopterin Deficiencies [Internet] // Available at: biopku.org: Databases of Pediatric Neurotransmitter Disorders inc. PKUwww.biopku.org accessed May 2010.
12. Opladen T. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia / T. Opladen, G.F. Hoffmann, N. Blau // J. Inherit. Metab. Dis. —
2012. — V. 35, 6. — P. 963-973.
13. Phenylketonuria and BH4 deficiencies/N. Blau, B.K. Burton, B. Thöny, F. J. van Spronsen, S. Waisbren. — 1st ed. — Bremen: UNI-MED, 2010. — 80p.
14. Burlina A., Blau N. Tetrahydrobiopterin disorders presenting with hyperphenylalaninemia/Burlina A., Blau N. // Congenital neurotransmitter disorders. A clinical approach / G.F. Hoffmann, N. Blau editors. — N.Y.: Nova Biomedical, 2014. — P. 39-50.
15. Heales Simon J.R. Laboratory guide to the methods in biochemical genetics / B. Thöny, M. Duran, K.M. Gibson editors. — Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2008. — P. 703-715.
16. Van Spronsen F.J. Brain dysfunction in phenylketonuria: is phenylalanine toxicity the only possible cause?/ F.J. van Spronsen, M. Hoeksma, D.J. Reijngoud// J. Inherit. Metab. Dis. — 2009. — V. 32, 1. — P. 46-51.
17. Reblova K., Hruba Z, Prochazkova D., Pazdirkova R., Pouchla S., Fajkusova L. Hyperphenylalaninemia in the Czech Republic: genotype-phenotype correlations and in silico analysis of novel missense mutations// Clin. Chim. Acta. — 2013. — V. 419. — P. 1-10.
18. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of with 6-pyruvoyl-tetrahydropterine synthase deficiency / V. Leuzzi, C.A. Carducci, C.L. Carducci, S. Pozzessere, A. Burlina, R. Cerone, D. Concolino, M.A. Donati, L. Fiori, C. Meli, A. Ponzone, F. Porta, P. Strisciuglio, I. Antonozzi, N. Blau // Clin. Genet. — 2010. — V. 77. — P. 249-257.
19. Blau N. Phenylketonuria / N. Blau, F.J. van Spronsen, H.L. Levy//Lancet. — 2010. — V. 376, 9750. — P. 1417-1427.
20. Diagnosis of tetrahydrobiopterin deficiency using filter paper blood spots: further development of method and 5 years experi-ence/ T. Opladen, B. Abu Seda, A. Rassi, B. Thöny, G.F. Hoffmann, N. Blau// J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — V. 34(3). — P. 819-826.
21. Blau N. Genetics of phenylketonuria: then and now / N. Blau//Hum. Mut. — 2016. — Vol. 37(6). — P. 508-515.
22. Jaggi L. et al. Outcome and long-term follow-up of 36patients with tetrahydrobiopterin deficiency // Mol. Gen. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 295-305.
OTpuMaHO 05.01.2018 ■
Пичкур Н.А.
Национальная специализированная детская больница «Охматдет», г. Киев, Украина
Дифференциальная диагностика фенилкетонурии и нарушений обмена птеринов у больных с гиперфенилаланинемией
Резюме. Актуальность. Гиперфенилаланинемия (НРА), или повышение концентрации фенилаланина в крови (Phe), является следствием нарушения превращения фенилаланина в тирозин. Классическим примером НРА является классическая фенилкетонурия (РКи). В 1970-х годах стало понятно, что у части больных с РКи независимо от эффективности проводимой диетотерапии развивались тяжелые неврологические нарушения. Эти случаи верифицировали как атипичную, или злокачественную, РКи. Эти атипичные варианты РКи вызваются мутациями в генах, регулирующих синтез и регенерацию тетрагидробиоптери-на (ВН4). Нарушение метаболизма тетрагидробиоптерина, или ВН4-дефицитные синдромы, — гетерогенная группа наследственных заболеваний ЦНС, обусловленных дефицитом моноаминов-нейротрансмиттеров, которые в ряде случаев сопровождаются гиперфенилаланинемией. ВН4-дефицитные синдромы относятся к редким нарушениям метаболизма, и отсутствие своевременного лечения приводит к развитию летальных энцефалопатий. Внедрение в медицинскую практику ранней дифференциальной клинической
и лабораторной диагностики гиперфенилаланинемий позволит существенно повысить эффективность лечения этих фатальных нейрометаболических синдромов. Материалы и методы. Были обследованы 59 пациентов с диагнозом РКи в возрасте от 2 до 16 лет. Гиперфенилаланинемия была общим симптомом и диагностирована у всех обследованных пациентов. Всем больным было проведено молекулярно-генетическое обследование на панель мутаций в гене РАН ^408^ Y414C (12-й экзон), R158Q (5-й экзон), ^10п1546 (5-й интрон), ^12п1;1 (12-й интрон), R252W, R261W, R261Q, R261X, G272X, Р28Щ S273F (7-й экзон). Все больные были обследованы на спектр птеринов (биоптерин и неоптерин) в крови и моче. У 4 пациентов с выраженными неврологическими симптомами дополнительно определяли активность дигидроптеринредуктазы в сухих каплях крови. Двум пациентам проводилось измерение концентрации гомованило-вой и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В лечении всех пациентов использовали диетотерапию, они принимали продукты специализированного
лечебного питания. Результаты. 59 пациентов с гиперфе-нилаланинемией были обследованы на птериновый профиль. У 55 пациентов была диагностирована РКи, у 4 пациентов с прогрессирующим поражением нервной системы и нарушениями птеринового профиля был установлен диагноз ВН4-дефицитных синдромов: 3 пациента — с диагнозом «РТР8-синдром», 1 пациент — «DHPR-синдром». Основными клиническими проявлениями ВН4-дефицитных синдромов у выявленных пациентов были: задержка умственного развития, судороги, прогрессирование экстрапирамидных симптомов, нарушения тонуса и позы, глотания и гиперсаливация. Первые симптомы возникали чаще на протяжении первых месяцев жизни ребенка. Главным биохимическим маркером в начале заболевания была гипер-фенилаланинемия. На фоне применяемой диетотерапии уровень РИе быстро достигал рекомендованных безопасных для нервной системы значений, но болезнь все равно прогрессировала. Выводы. Гиперфенилаланинемия — основной симптом гетерогенной группы редких нейрометаболических заболеваний, которые требуют дальнейшей диагностической верификации. У новорожденных, у которых во время проведения массового неонатального скрининга на фенилкетону-
рию, выявлены высокие уровни фенилаланина, необходимо использовать дополнительный диагностический протокол (определение птеринового профиля в крови и моче, исследование активности дигидроптеринредуктазы в сухой капле крови). Исследование птеринов необходимо у пациентов с диагнозом «фенилкетонурия» при неэффективности диетотерапии, прогрессировании когнитивных и неврологических нарушений, снижении мышечного тонуса, эпилептическом синдроме и экстрапирамидных нарушениях. Ранняя диагностика ВН4-дефицитных синдромов и своевременное лечение позволяют улучшить состояние больных. Для некоторых ВН4-дефицитных синдромов гиперфенилаланинемия не характерна, что не позволяет выявлять этих пациентов во время неонатального скрининга. Поэтому выявление прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов в возрасте до 1 года и в раннем детстве, которые сопровождаются утратой когнитивных навыков, мышечной гипотонией, дистоническими нарушениями, эписиндромом, требует исследования птеринового профиля в крови и моче. Ключевые слова: тетрагидробиоптерин; ВН4-дефицитные синдромы; гиперфенилаланинемия; фенилкетонурия; са-проптерин дигидрохлорид
N.O. Pichkur
National Children Specialized Hospital "OHMATDYT", Kyiv, Ukraine
Differential diagnosis of phenylketonuria and disorders of pterin metabolism in patients with hyperphenylalaninemia
Abstract. Background. Hyperphenylalaninemia, or increased concentration of phenylalanine in the blood, is a consequence of a disorder of phenylalanine conversion to tyrosine. A classic example of hyperphenylalaninemia is phenylketonuria (PKU). In the 1970s, it became clear that some neurological disorders developed in part of patients with PKU, regardless of the effectiveness of dietary therapy. These cases were verified as atypical, or malignant, PKU. These atypical PKU variants are caused by mutations in the genes that regulate tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis and regeneration. Disorders of tetrahydrobiopterin metabolism, or BH4 deficiencies, are a heterogeneous group of hereditary diseases of the central nervous system caused by a deficiency of monoamine neurotransmitters, which in some cases are accompanied by hy-perphenylalaninemia. BH4 deficiencies are the rare metabolic disorders, and the lack of timely treatment leads to the development of lethal encephalopathies. The introduction into clinical practice of early differential clinical and laboratory diagnosis of hyperphenylalaninemia will significantly improve the effectiveness of treatment of these fatal neurometabolic syndromes. Materials and methods. We examined 59 patients diagnosed with PKU aged 2 to 16 years. Hyperphenylalaninemia was a common symptom and was diagnosed in all the patients. All patients underwent a molecular genetic examination on the panel of mutations in the phenylalanine hydroxylase gene (R408W, Y414C (exon12), R158Q (exon 5), Ivs10nt546 (intron 5), Ivs12nt1 (intron 12), R252W, R261W, R261Q, R261X, G272X, P281L, S273F (exon 7). Also, all patients were examined on a spectrum of pterins (biopterin and ne-opterin) in the blood and urine. In 4 patients with severe neurologic symptoms, the activity of dihydropterin reductase in dry blood spots was additionally determined. Two patients were measured the concentration of homovanillic and 5-hydroxyindoleacetic acids in cerebrospinal fluid by means of high-performance liquid chromatography. All patients used diet therapy and received specialized therapeutic nutrition. Results. Fifty-nine patients with hyperphenylalaninemia were examined for the pterin profile. In 55 patients,
PKU was diagnosed, in 4 patients with progressive neurological symptoms and abnormalities of pterin profile, BH4 deficiencies were diagnosed: in 3 patients — with 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase and in 1 patient — with dihydropteridine reductase deficiency. The main clinical manifestations of BH4 deficiency in the identified patients were: mental retardation, convulsions, progression of extrapyramidal symptoms, tonus and posture disorders, impaired swallowing and hypersalivation. First symptoms occurred more often during the first months of the child's life. The main biochemical marker at the beginning of the disease was hyperphenylalaninemia. Against the background of dietary therapy, phe-nylalanine level quickly reached the recommended values safe for the nervous system, but the disease still progressed. Conclusions. Hyperphenylalaninemia is the main symptom of a heterogeneous group of rare neurometabolic diseases that require further diagnostic verification. In newborns, who have high levels of phenylalanine at the time of mass neonatal screening for phenylketonuria, an additional diagnostic protocol (the determination of pterin levels in the blood and urine, the activity of dihydropterin reductase in dry blood spot) should be used. The examination of pterin profile is necessary in patients diagnosed with phenylketonuria and failure of the diet therapy, progression of cognitive and neurological disorders, decreased muscle tone, epileptic syndrome and extrapyramidal disorders. The early diagnosis of BH4 deficiency and timely treatment can improve the clinical condition of the patients. The hyperphenylalaninemia is not characteristic for some BH4 deficiencies, it makes impossible to identify such patients during mass neonatal screening. Therefore, the detection of progressive neurological symptoms in these patients under the age of 1 year and in early childhood, which are accompanied by a loss of cognitive skills, muscle hypotension, dystonic disorders, epileptic syndrome, requires the necessary study of pterin profile in the blood and urine. Keywords: tetrahydrobiopterin; tetrahydrobiopterin deficiency; hyperphenylalaninemia; phenylketonuria; sapropterin dihydro-chloride
