CC BY
59
Огляди та лекцм
Reviews and Lections
ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
УДК616.36-002-831: 616-007.17: 616-07
МЕЛАН1Ч С.Л.
ДУ «Нститутгастроентерологп НАМН Украни», м. Днпропетровськ
ХВОРОБА В1ЛЬСОНА — КОНОВАЛОВА: АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ТА П1ДХОДИ ДО Л1КУВАННЯ
Резюме. Хвороба Вльсона — Коновалова — спадкове захворювання, що характеризуеться прогресую-чим накопиченням мд з переважним ураженням печiнки та головного мозку. В'щноситься до рщкюних захворювань i часто д1агностуеться на пiзнiх стадиях, але тепер зустр'чаеться все часлше. У сташ розглядаються особливост клiнiчноí симптоматики, ^агностичного алгоритму встановлення да-гнозу хвороби Вльсона — Коновалова. Висвтлено питання лiкування, профлактики та прогнозу захво-рювання.
Ключовi слова: хвороба Вльсона — Коновалова, ^агностика, лiкування.
Хвороба Вшьсона — Коновалова (ХВК) або ге-патолентикулярна дегенеращя — ршшсне спадкове захворювання, що машфестуе переважно в молодому вщ i характеризуеться надлишковим накопиченням мщ в гепатоцитах, головному мозку, нирках i ропвщ [1].
Розвиток захворювання пов'язаний i3 дефектом гена ATP7B XIII хромосоми, яка кодуе мщ-транспортну АТФазу Р-типу (ATP7B). Зпдно з принципом автосом-но-рецисивного типу успадкування ХВК проявляеться тшьки в гомозиготних носй'в мутацй', яким дюталося по одному мутантному гену вщ кожного батька. Особи, яы отримали мутантний ген лише вщ одного з бать-ыв, е гетерозиготними ношями мутацй' та залишають-ся здоровими [2]. На сьогодш описано бшьше нiж 500 мутацш цього гена, для 380 з яких пiдтверджена роль у патогенезi хвороби [3].
Захворювання поширене в рiзних регiонах свiту i в бшьшосл популяцiй вiдмiчаеться частiше, шж ранiше. Частота зустрiчальностi ХВК у середньому становить 1 : 30 000 населення, при гетерозиготному носшст па-толопчного гена — вщ 1 : 90 до 1 : 224 [1, 4, 5]. У деяких крашах (Китай, Япошя, Сардинiя) частота ХВК вища i досягае 1 : 10 000. При близькоспоршнених шлюбах частота ще! патологй' збiльшуеться. У гепатологiчних стацюнарах частка хворих, як! страждають вщ ХВК, може становити вiд 1 до 7 % [6].
Хвороба Вшьсона — Коновалова однаково часто зу-с^чаеться як у чоловшв, так i в жшок.
Початахш прояви ХВК можуть з'явитись у будь-якому вiцi, хоча найчастше виникають у вiцi вiд 5 до 35 роив. Близько 3 % пащентав становлять особи вшом по-над 40 роив [7, 8]. Але захворювання не виключаеться i в бшьш старшому вщк найстарiшому з пацiентiв iз впер-ше встановленим дiагнозом ХВК було 80 роив [9, 10].
В основi патогенезу [6] ХВК лежить генетично обу-мовлене порушення обмшу мiдi. Гепатоцити е осно-вним мюцем захвату, накопичення та регуляци екскре-ци мiдi.
Дефект синтезу мщ-транспортуючо! АТФази Р-типу, вшповшально! за внутршньоклггинний транспорт iонiв мщ, призводить до порушення включення мщ в апоцерулоплазмiн iз наступним зниженням синтезу церулоплазмшу, у результата чого його рiвень у си-роватцi кровi рiзко знижуеться.
З шшого боку, недостатня екскрецiя мщ з жовчю призводить до надмiрного и депонування в гепатоцитах, накопиченню вiльних радикалiв i активаци про-цесiв перекисного окислення лшщв iз пошкодженням клiтинних структур гепатоципв. Утворений у результа-
© Мелашч С.Л., 2015 © «Гастроентеролопя», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Т цих процесiв малоновий дiальдегiд стимулюе синтез колагену. Щ порушення можуть проявлятися розви-тком жирово! дистрофи, пiзнiше — запальною реакць ею в дiлянцi портальних трактiв iз некрозом гепатоци-пв i розвитком мiлковузлового цирозу.
Вивтьняючись iз пошкоджених гепатоцитiв, вiльна мщь, не пов'язана з церулоплазмiном, надходить у кро-воносне русло в надлишковш кiлькостi. Пошкодження мембран i ферментних систем еритроцитiв призводить до розвитку Кумбс-негативного внутрiшньосудинного гемолiзу.
Накопичення мщ в структурах головного мозку (зубчастих i чечевицеподiбних ядрах, хвостатому тiлi, блiдiй кулi, мозочку та шших структурах) викликае в них дегенеративш змiни, що проявляеться характерною невролопчною симптоматикою.
Пiсля насичення мщдю печiнки, практично одно-часно з ураженням центрально! нервово! сиситеми, вщбуваеться накопичення мiдi в ропвщ у виглядi тг-ментаци золотисто-коричневого i зеленуватого кольо-ру по перифери рогiвки (кольце Кайзера — Флейшера).
Збтьшення екскреци мiдi iз сечею призводить до Н вщкладення переважно в проксимальних вiддiлах нир-кових канальцiв, пошкодження !х ештелш та розвитку проксимально! канальцево! дисфункци — синдрому Фанконi.
Надалi спостертаеться токсичне ураження серця, кiстково-суглобово!' системи, шири та шших оргашв.
Клшчш прояви залежать вiд спiввiдношення аку-муляци мiдi в тих чи шших органах.
Н.В. Коновалов (1960) видлив 5 форм захворювання:
— абдомшальну;
— аритмо-гiперкiнетичну (ранню),
— дрижально-рипдну;
— дрижальну (пiзню);
— екстрашрамщно-коркову.
бвропейською асоцiацiею з вивчення хвороб пе-чiнки (EASL) була прийнята класифшащя J.M. Walshe, М. Yealland (1992) [1, 11, 12], зпдно з якою видiляють 4 форми:
— пресимптоматичну;
— абдомшальну (хрошчний гепатит, цироз печшки, фульмшантний гепатит);
— церебральну;
— змшану.
Найбiльш частими та раннiми е машфестащя абдо-мiнально! форми (45 %), що проявляеться порушенням функци печшки, та церебрально! форми (23 %). Без-симптомних пащентав частше виявляють при шмей-ному скриншгу [1, 13].
Абдомiнальна форма
Захворювання печшки може передувати невроло-пчним проявам на 10 роив, а бтьшють пацiентiв iз не-вролопчними симптомами вже мають деякий стутнь ураження печiнки.
Ознаки захворювання печшки е неспецифiчними i можуть варшвати вiд патологiчних змiн бiохiмiчних показниыв печiнкового комплексу до розгорнутого
цирозу з портальною гiпертензiею (гепатоспленоме-галiею, варикозним розширенням вен стравоходу та шлунка, набряково-асцитичним синдромом) i печш-ково-клiтинною недостатнiстю, з симптомами вторин-ного гiперспленiзму (тромбоцитопенiя, лейкопенiя, анемiя).
Хвороба Вiльсона — Коновалова з ураженням печшки може перебтати як гостра печiнкова недостат-нють, хронiчний гепатит та цироз.
Гостра печшкова недостатнiсть унаслiдок ХВК (ра-нiше — блискавична форма ХВК) виникае в 4 рази частше в жшок, нiж у чоловтв [1]. Гостра печiнкова недостатнiсть зi швидким погiршенням стану може ви-никати в пацiентiв, як1 рашше отримували лiкування, але раптово зупинили прийом лiкiв [1, 14]. Шдозрюва-ти гострий перебiг ХВК доцтьно в пацiентiв iз вира-женою жовтяницею, низьким гемоглобшом, низькою холшестеразою на фонi незначно пiдвищених транса-мiназ, низько! лужно! фосфатази i спiввiдношеннi луж-но! фосфатази та бшрубшу менше нiж 2 [15].
Бтьшють пащенпв звертаеться з ознаками хрошч-ного гепатиту, компенсованого або декомпенсованого цирозу. Манiфестацiя може не вiдрiзнятися вiд iнших форм хрошчного активного гепатиту, з симптомами жовтянищ, гепатомегалГ!, загально! слабкостi, змiнами печшкових проб. Прояви захворювання можуть об-межуватись iзольованою спленомегалiею [1].
Наявнють змiн, характерних для аутоiмунного гепатиту — гепатоспленомегалiя, пiдвищення рiвня загаль-ного бiлка, Y-глобулiнiв, iмуноглобулiну G, наявнiсть автоантитiл у низьких титрах при висутносп маркерiв вiрусних гепатитiв, е пiдставою для встановлення по-милкового дiагнозу та призначення кортикостеро!дно! терапГ! [2].
Кумбс-негативна гемолггична анемiя, що може бути як помiрною, так i тяжкою внаслщок повторних кри-зiв, може бути единим початковим симптомом ХВК i зазвичай асоцiюеться з тяжким ураженням печшки. Розпад гепатоцитав супроводжуеться викидом велико! ктькоста депоновано! мiдi, що посилюе гемолiз. Гостре захворювання печшки з гемолiзом як симптомом може статися шд час пологiв, iмiтуючи HELLP-синдром [16].
Церебральна форма. Невролопчж прояви
Приблизно в 40—50 % хворих ХВК проявляеться невролопчною симптоматикою i машфестуе переважно на 2-3-му десятилiттi життя [1, 2, 17, 18].
Хвороба Втьсона — Коновалова може проявлятися широким спектром невролопчних, поведшкових або псих^чних розладiв, що можуть бути його першим кль нiчним проявом, з'являючись одночасно з печшкови-ми знаками або на кшька рокiв (до 10) шзшше.
Характерними е грубий тремор, нерегулярне про-ксимальне тремтiння за типом «биття крила» в поло-женнi витягнутих уздовж тiла рук. Дистошя може бути вогнищевою, сегментарною або дуже тяжкою за учас-тю всiх частин тiла, що призводить до серйозно! конт-рактури. Дуже часто моторш порушення зачшають
ГОЛОВНИй МОЗОК, ЩО ПрИЗВОДИТЬ ДО ПОЯВИ сИмптОмГв
дизартри (мозочково! абО провщно! екстрашрамщно!) аж до афони, гiперсалiвацií абО дистони ротоглотки. Характерш прояви: гримаса на обличчi за типом псев-допосмiшки, вГдвисання нижньо! щелепи, слинотеча, вiдведення губи. Змша мовлення та слинотеча часто е раннiми неврологiчними симптомами. При аюнетич-но-ригiдному синдромi (паркiнсонiзм неповнолгтшх) треба запiдозрити ХВК. Через зростання труднощГв в управлiннi рухами або прогресуючу дистонiю пащен-ти стають прикутими до лiжка. У юнцевому пiдсумку вони не в змозi пiклуватися про себе [18—20].
Психiатричнi прояви
Поведiнковi та психiчнi симптоми е загальними, i деяю з них можуть передувати неврологiчним або пе-чiнковим проявам. В одше! третини пацiентiв захворювання проявляеться психiатричними порушеннями. У молодих людей зниження штелекту й психiки у ви-глядi змiни особистостi, iмпульсивностi, лабiльностi настрою, неадекватно! поведiнки, труднощiв засвоен-ня нового матерiалу, проблем з усшшшстю в навчаннi на xni ураження печiнки дозволяють зашдозрити ран-ню стадiю ХВК [20, 21]. У лигах людей можна спостерь гати психiатричнi риси, подiбнi до парано!, шизофрени або депреси, але поведiнковi змши е загальними.
РГдко (з частотою близько 1 %) ХВК починаеться позапечшковими вюцеральними ураженнями (ураження нирок, ендокринш порушення) [2, 13, 17].
Ураження нирок проявляеться периферичними на-бряками, незначною проте!нурГею, пiдвищенням кон-центраци креатинiну сироватки кровь Як раннш симптом може спостерГгатися макро- та мшрогематургя. Характерш канальцевГ ушкодження у виглядГ синдрому Фанконк ниркова глюкозургя, нирковий канальце-вий ацидоз 2-го типу, фосфат-дГабет, амшоацидургя й урикозургя. Порушення ацидифшаци сечГ в поеднан-ш з порушенням обмшу кальцш часто призводить до розвитку нефрокальцинозу або сечокам'яно! хвороби.
Ушкодження м'язово-скелетного апарату у вигляд артропатш Гз залученням великих (колшш, тазостегно-вГ) i дрГбних (зап'ясток, хребет) суглобГв, з явищами ос-теопорозу, остеомаляци зустрГчаеться у 25—50 % хворих.
Ендокринш порушення проявляються у виглядГ за-тримки статевого розвитку, аменоре! або дисменоре!, безплщноста або невиношування ваптноста, пнекомас-ти, акромегали, гшопаратирео!дизму.
Дерматолопчш змши проявляються гшершгмен-тащею шк1ри, блакитними лунками в шгтьовому лож1, судинною пурпурою, acantosis nigricans.
З метою диференщально! дГагностики ХВК з ш-шими патолопями повинш обстежуватися пащенти з симптоматикою гострого гепатиту, фульмшантно! пе-чшково! недостатносп, типовим аутоГмунним гепатитом, що погано реагуе на стандартну кортикостеро!дну терашю, хворГ з неалкогольною жировою хворобою пе-чшки та стеатогепатитом.
У поле зору гастроентеролога частше попадають хворГ з абдомшальною або змшаною формою ХВК.
Дiагностичний пошук (рис. 1) насамперед включае опитування та фiзикальне обстеження пащента, ви-вчення сiмейного анамнезу.
За даними рiзних дослiдникiв [1], найчастше хворi потрапляють до лшаря iз гепатомегалiею/спленоме-галiею (15—49 %), жовтяницею печшково-клгганного та гемолiтичного походження, анорексiею та блю-ванням (14—44 %), асцитом та набряками (14—50 %), кровотечею з варикозно розширених вен (3—10 %), Кумбс-негативною гемолггачно! анемiею (5—20 %), геморапчним дiатезом (3—8 %), гострою печшковою недостатнютю (17 %). Безсимптомний перебiг спосте-рiгаеться в 5—23 % випадыв.
Часто е вказiвки на смерть родичiв, частiше в молодому вщ, вiд гострого гепатиту або цирозу печшки за вщсутносп шыдливих звичок.
Загальноклiнiчний аналiз кровi з тдрахунком тром-боцитiв та проба Кумбса дозволяють оцшити гема-толопчш порушення, визначити наявнiсть Кумбс-негативно! гемолiтично! анеми. Загальний аналiз сечi охарактеризуе роботу нирок.
Бiохiмiчний анаиз кровi з визначенням показ-ниыв цитолГзу (аланiнова та аспарагiнова транс-амiнази, бшрубш), холестазу (лужна фосфатаза, у-глутамштранспептидаза), бткових фракцiй, коагуло-грами, ниркового комплексу дае змогу оцшити стутнь 6юхГмГчно! активностi запального процесу в паренхiмi печiнки, стутнь печшково-клгганно! недостатностi.
Проведення ультразвукового дослiдження оргашв черевно! порожнини визначае розмГри та структуру печшки, селезшки, стан судин портально! системи, на-явнють асцитично! рщини, лiмфаденопатi!, додаткових утворень черевно! порожнини. Проведення зсувнохви-льово! еластометри дозволить отримати додатковi даш про жорстысть печiнково! паренхiми та диференцш-вати стадiю фГ6розу [22]. Допплер судин черевно! порожнини дозволить бтьш детально вивчити стан портального кровотоку.
Ендоскотчне дослщження верхнiх вiддiлiв травного тракту допоможе виявити прояви портально! гшертен-зи (варикозне розширення вен стравоходу, шлунка) та шшу супутню патологiю гастродуоденально! зони.
Дiагноз ХВК е дiагнозом виключення. Негативнi результати аналiзу кров1 на маркери вiрусних гепатитiв В, С, Б, аутошунних захворювань печшки, виключення алкогольного чи медикаментозного ураження печшки, гемохроматозу, особливо в ошб молодого вшу, повинш спонукати лшаря до проведення обстеження на ХВК.
Лабораторш дослiдження показникiв обмiну мш
Жодний тест, що характеризуе метаболiзм мщ, не е специфiчним, тому проведення лише комплексу до-слщжень дае адекватну оцшку стану [1].
Церулоплазмн сироватки кров1
Церулоплазмш е основним ношем мщ в кровь Концентращя церулоплазмiну вимiрюеться методом кшьысного ферментативного аналiзу, варiюе в лабора-
тор1ях у межах в1д 0,2—0,4 г/л. При ХВК р1вень церуло-плазм1ну, як правило, менший н1ж 0,1 г/л.
Однак низький р1вень церулоплазм1ну, кр1м ХВК, може бути при ауто1мунному гепатит1, тяжкш печшко-в1й недостатност1 при захворюваннях печ1нки, цел1акй', с1мейн1й ацерулоплазмшеми [23], недо'!данш, значн1й нирков1й або кишков1й втрат1 б1лка, синдром1 мальаб-сорбци, тяжк1й стада захворювання печ1нки будь-яко! етюлоги [24] або в гетерозиготних носив мутац1й ATP7B без прояв1в перевантаження м1ддю.
З шшого боку, запальт процеси в печшщ або ш-шо! локал1зацй можуть призвести до тдвищення концентраций церулоплазм1ну до нормальних значень, що
характеризуе його як б1лок гостро'! фази. Це також характерно для сташв, пов'язаних 1з гшерестрогенем1ею: ваг1тн1сть, л1кування естрогенами.
Загальна i вльна мдь сироватки кров'!
Вм1ст загально! м1д1 сироватки кров1 (у т.ч. мщ, включено! в церулоплазм1н) при ХВК зазвичай змен-шуеться пропорц1йно до зниження церулоплазм1ну.
У випадках тяжкого ураження печшки, гостро! печшково! недостатност1 при ХВК р1вень м1д1 сироватки кров1 може бути нормальним та нав1ть шдвище-ним через раптовий викид металу з тканини печ1нки в кров.
Рисунок 1 — Алгоритм д1агностики хвороби Вшьсона — Коновалова (за Steindl та Ferenci P. et al.,
3i змнами)
Нормальний або пiдвищений рiвень загально! мiдi сироватки кровi, особливо при зниженш рiвня церу-лоплазмшу, вказуе на збiльшення концентраци втьно! мiдi — мщ, що не пов'язана з церулоплазмшом кровi. Визначення втьно! мщ сироватки кровi було запропо-новано як важливий дiагностичний тест ХВК [1]. Кль-ысть вiльно! мiдi розраховуеться шляхом вирахування церулоплазмiн-пов'язано! мiдi вiд загально! концентраци сироватково! мiдi [1].
Ктьюсть вiльно!' мiдi сироватки кровi може бути шдвищеною при гострiй печшковш недостатностi будь-яко! етiологi!, при хрошчному холестазi [1] та у випадках штоксикац!! мiддю.
Добова екскрец/'я м1д1 ¡з сечею
Цей тест е корисним лабораторним методом даа-гностики ХВК та монiторингу лiкування.
У нелшованих пацiентiв добова екскрецiя мщ iз сечею вiдображае к!льк!сть втьно'! мщ. У нелiкованих пацiентiв iз проявами ХВК рiвень базально! екскреци мiдi бiльше нiж 1,6 мкмоль/добу (100 мкг/добу) свщ чить на користь ХВК [7]. Проте в 16—23 % хворих ба-зальна добова екскрецiя мiдi iз сечею може бути менше нiж 1,6 мкмоль/добу, особливо в дггей i безсимптомних братiв i сестер [25].
1нтерпретац!я результатiв добово! екскрец!! мщ iз сечею може бути утрудненою через перехрест iз проявами шших захворювань печiнки, наприклад ауто-iмунного гепатиту, активного хронiчного гепатиту або холестазу i гостро! печшково! недостатносп будь-якого походження. Для дослтження важливо використову-вати одноразовi, не забруднеш мiддю контейнери та вимiряти точний добовий об'ем сечi. У разi нирково! недостатностi дослiдження не застосовуеться.
Консультащя офтальмолога
Офтальмолопчне обстеження з оглядом рогiвки ока за допомогою щiлинно!' лампи, або гонюскошя, дозво-ляе виявити кiльце Кайзера — Флейшера (золотаво-коричневого або зеленого кольору) або його уламки, що найбтьш часто формуеться з двох точок на 6 i 12 год. Кльця Кайзера — Флейшера становлять собою осадження мiдi в десцеметовш оболонцi (заднiй по-граничнiй мембраш) рогiвки. Ураховуючи, що юльця Кайзера — Флейшера з'являються досить шзно, вони виявляються лише в третини хворих з iзольованими печшковими проявами та в 95 % хворих iз невроло-гiчними порушеннями [6, 26]. Втсутнють кiлець Кайзер — Флейшера не виключае дiагноз ХВК, навiть у па-щенпв iз переважно неврологiчною патологiею [1, 11].
Бюпс1я печшки з морфолопчним дослдженням б'юптату та кЛьксною оцнкою м д в тканин печнки [1, 24)
При неоднозначних результатах лабораторних дослщжень вдаються до пункцшно! бюпси печшки шд УЗ-контролем iз пстолопчним дослiдженням печiнкових бюптапв за допомогою свiтлово!' мшро-скопи.
Цей тест розглядаеться як стандартний критерш для дiагностики ХВК. Бюпс!я печiнки у хворих iз нор-мальним вмiстом церулоплазмiну дозволяе виявити надлишкову к!льк!сть мiдi навiть на доклшчнш стад!!.
Першi гiстологiчнi втхилення в печiнцi включають м'який стеатоз (як мк:ро-, так i макровезикулярний) з в!дкладенням глiкогену в ядрах гепатоцилв, некрози одиничних гепатоцитiв [27, 28]. Часто щ змiни помил-ково дiагностуються як неалкогольна жирова хвороба печiнки (НАЖБП) або неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Бiопсiя печiнки демонструе класичнi гiстологiч-нi особливостi аугамунних гепатитiв (так званий хронiч-ний активний гепатит) iз прогресивним пошкодженням паренх!ми, фiброзом та цирозом. Близько половини па-цiентiв на момент дiагностики мають цироз [29].
Накопичення мiдi в тканинi печiнки е втмшною ри-сою ХВК (рис. 2). Проте специфiчнi плями, що мютять м!дь, забарвленi родамiном або орсе!ном, виявляють менше нiж у 10 % пащентав, тому що вони забарвлюють мщш вiдкладення тльки лiзосомно!' локалiзацl!.
Ультраструктурний ан^iз бюптатав печiнки демонструе розвиток специфiчних змiн в мiтохондрiях на фош стеатозу. Типовi ознаки включають мшли-вiсть у розмiрах i форм^ щiльностi матерi^у матрицi та численш включення, у т.ч. лiпiдiв i дрiбних зерен мiдi. Найбiльш помгтш змiни стосуються збiльшенн-ня простору мiж кристами та дилатацй кшчиюв крист, що створюють вигляд ыст. За вiдсутностi холестазу цi змши вважаються патогномонiчними для ХВК [30]. На бтьш пiзнiх стадiях захворювання визначаються щть-нi вiдкладення в межах лiзосом.
Кiлькiсне визначення мщ в бiопататах печiнки е методом вибору для дiагностики ХВК i проводиться за допомогою атомно-абсорбцшно! спектрофотометр!!, рентгенструктурного аналiзу.
Бiоптати для ктьшсного визначення мiдi мають бути довжиною не менше 1 см, що шдвищуе точ-нiсть вимiрювання [27], розмiщенi в сухому стерильному контейнер^ що виключае забруднення. Парафiновi блоки також можуть бути проанал1зова-нi на вмiст мщ.
Кiлькiсть мiдi печiнки > 4 мкмоль/1 г сухо! ваги (або 250 мкг/1 г сухо! ваги) вважаеться кращим бiохiмiчним доказом ХВК. Зниження порогу в!д 4 мкмоль/1 г сухо! ваги до 1,2 мкмоль/1 г сухо! ваги покращило чутливють
Рисунок 2 — Вюпс1я печ1нки патента iз ХВК. За-барвлення роданном виявляе плями, характернi для осадження мд (Wilson Disease Treatment & Management/Richard K. Gilroy, MBBS, FRACP; Chief Editor Julian Katz, MD)
з 83,3 до 96,5 %, тсда як специфГчшсть залишилася при-йнятною (95,4 % проти 98,6 %) [29].
Основш проблеми при ыльюсному визначенш мщ в паренммГ печшки — це недостатнш обсяг матерГалу та неоднорщний розподл мщ в печшщ на тзнк стадях ХВК, що може призвести до помилково! ощнки. ПотрГбно вщзначити, що бшарний цироз, атрез1я жовчних ходГв, а також холестаз будь-яко! шшо! етюлог!! можуть виклика-ти пщвищення вмету мщ в гепатоцитах, до того ж рГвень церулоплазмшу може залишатися нормальним [2, 24, 31].
Тест i3 радиоактивною м1ддю
При неможливост проведення бюпси печшки через потенцшш ускладнення вдаються до радЫзотоп-ного дослщження поглинання печшкою радюактивно! мщ — тест включення Гзотопу мщ (64Cu або 67Cu) у це-рулоплазмш. Юнетика радюактивно! мщ дозволяе ви-являти не тльки хворих на ХВК, але й гетерозиготних носив, а також диференцшвати ХВК вщ гепатоцере-брального синдрому при шших захворюваннях печшки.
Кров збирають через 1, 2, 4, 24 i 48 годин тсля пер-орального прийому радюактивно мГчено! мщ з наступ-ною оцшкою тку концентраци мщ кровь Максимум концентраци радюактивно! мщ в кровГ визначаеться упродовж перших 2 годин та через 48 год. Для хворих на ХВК характерна вщсутшсть шшого шку.
Сшввщношення радюактивноста печшки через 24 i 2 год тсля внутршньвенного введення Гзотопу в нормГ дорГвнюе 1,4/9, тодГ як при ХВК це сшввщно-шення становить 0,2/0,3. Гетерозиготш носи та хворГ з «невтьсошвськими» захворюваннями печшки мають сшввщношення, що дорГвнюе 1 [2, 24, 31].
Консультац1я невропатолога е обовязковою для оцш-ки пащенпв Гз явною невролопчною симптоматикою до лшування або на початку лГкування. Невролопчна оцшка повинна бути виконана також у пащентав Гз без-симптомною та абдомшальною ХВК.
Об'ективГзувати типовГ ураження центрально! нер-вово! системи при ХВК, у т.ч. за вщсутноеп клМчно! симптоматики, допомагае комп'ютерна (КТ) або магшт-но-резонансна томограф1я (МРТ) головного мозку, що дозволяе виявляти гшоденсивш вогнища переважно в базальних гантях i лентикулярному ядрГ на rai деяко! атрофи кори (рис. 3) [24, 32].
КТ-сканування голови
Черепш ураження, що спостериаються на КТ, як правило, двосторонш та класифГкуються на 2 основш категори: 1) добре визначеш, як щглини, з вогнищами загасання за участю базальних ганглив, зокрема в шка-ралут; 2) бшьш велиы вогнища з низьким загасанням у базальних гантях, таламуш або зубчастих ядрах.
Розширення лобових ропв бГчних шлуночыв головного мозку з дифузною мозочковою атрофГею пстоло-пчно корелюють з великою втратою нейрошв [24, 32].
МРТ головного мозку
МРТ головного мозку вважаеться бшьш чутливим, шж КТ, у виявленш раншх проявГв ХВК. МРТ голов-
ного мозку виявляе гшоштенсивш в Т1- Г гшерштен-сивш в Т2-зображеннях вогнища розмГром 3—15 мм у дГаметрГ, в базальних гантях, таламуш та зубчастому ядрГ — у виглядГ «морди пгантсько! панди», розширення шлуночыв, дифузну церебральну та мозочкову атрофш. При аынетико-рипдному синдромГ характерна вщсутшсть змш або незначне розширення шлуночыв, при дистони — бшатеральне ураження шкаралупи, при штенцшному треморГ та дисметрГ! — атрофГчш або вогнищевГ змши в мозочку [33].
1ншГ методи нейровГзуалГзаци, таы як однофотонна емГсшна комп'ютерна томографГя (ОФЕКТ) та транс-крашальне УЗД тканини мозку, також можуть бути ко-рисними для виявлення раншх ушкоджень мозку при ХВК [32].
РЕТ-сканування головного мозку
Позитронно-емГсшна томографГя (ПЕТ) показуе значне зменшення регюнального церебрального спо-живання глюкози в мозочку, стрГатумГ Г меншою мГрою у корГ головного мозку та таламусь
АналГз ПЕТ пащенпв Гз ХВК також продемонстру-вав помггае зниження активноеп допа-декарбоксила-зи, що свгдчить про порушення функци нирострГатного дофамшерпчного шляху. Щ порушення зменшуються при застосуванш хелатотерапи [24].
Генетична дiагностика
Генетичнi дослщження дозволяють установити остаточний дiагноз i визначити CTyniHb ризику успад-кування патологи. Зпдно з критерiями автосомно-ре-
Рисунок 3 — КТ головного мозку показуе гiподенснi вогнища в базальних ганглiях (хвостате ядро, шкаралупа, блда куля) [24]
цесивного успадкування ризик народження хворо! ди-тини в кшшчно здорових гетерозиготних носив мутац!! становить 25 %. Якщо один iз батькiв хворий на ХВК, а другий — гетерозиготний носш, ризик народження хворо! дитини зростае до 50 % i становить 100 %, якщо обидва батьки хворь
Пряма молекулярно-генетична дiагностика утруднена через бтьше нiж 500 можливих мутацiй. Комп-лексний молекулярно-генетичний скриншг займае кiлька мiсяцiв, що робить цей метод непрактичним. Однак дощльно виконати молекулярний аналiз гена АТР7В у будь-якого пацiента, у якого шдозрюеться ХВК, з метою як тдтвердження, так i полегшення по-дальшого скринiнгу членiв сiм'! [1—3].
Критергями встановлення дгагнозу ХВК е [1, 11, 24]:
1. Зниження концентраций церулоплазмшу плазми кровi < 0,1 г/л, тобто бтьше шж на 50 % в!д нижньо! меж норми, е вiрогiдною ознакою ХВК.
2. Збiльшення добово! екскреци мiдi з сечею бiльше шж 1,6 мкмоль/добу (100 мкг/добу).
3. Зниження вмюту загально! мiдi сироватки кровi менше за 0,8 мг/л.
4. Збтьшення концентрац!! вiльно! мщ, не пов'язано! з церулоплазмiном, бтьше шж 1,6 мкмоль/л (0,15 мг/л).
5. Пдвищення кiлькостi мiдi в бюптатах печш-ки бiльше шж 4 мкмоль/г сухо! маси (250 мкг/г сухо! маси).
6. Ктьце Кайзера — Флейшера.
У випадках невтповтносп усiх критер!!в встановлення дiагнозу на 8-му Мiжнародному з'!зд з хвороби Вiльсона (Лейпциг, 2001) запропонована бальна система оцшки для дiагностики ХВК, що включена до керiв-ництва EASL iз ХВК у 2012 р. [1, 34], (табл. 1).
Зпдно з бальною шкалою дiагноз ХВК установлю-еться шляхом оцiнки виявлених показниыв. При за-
Таблиця 1 — Бальна система оцн
гальнш сумi 4 бали та бiльше дiагноз ХВК не викликае сумнiвiв. 3 бали — дiагноз ХВК iмовiрний, але потребуе додаткових обстежень та спостереження в динамщ, 2 бали або менше — дiагноз ХВК малоймовiрний.
Лiкування
Хвороба Вiльсона — Коновалова — ртысний приклад спадкового захворювання, для якого розроблеш ефективнi методи лiкування. Навiть при наявност тяжко! симптоматики систематичне л^вання зазвичай мае позитивний ефект, здатне не тльки зупинити прогресу-вання хвороби, а й сприяти його регресу. Пацiенти вщ-новлюють соцiальний статус: мають змогу обслуговува-ти себе, вести домашню роботу, вчитися, працювати за профешею, створити сiм'ю та народити дитину.
Пацiенти iз ХВК повинш знаходитися пiд ретель-ним спостереженням шмейного лiкаря, гастроентеро-лога, невропатолога.
Лiкування мае бути пожиттевим, спрямованим на обмеження надходження мiдi в органiзм, зменшення !! запасiв у внутрiшнiх органах, прискорення !! виведен-ня та втновлення негативного балансу.
Суворе дотримання дieти та модифiкацiя окремих аспект життя, особливо протягом першого року лку-вання, дозволяе обмежити надходження мщ та покра-щити результати л^вання.
Пацiенти повиннi уникати споживання продуктiв та води з високим вмiстом мiдi — курятини, качатини, свинини, ковбас, риби (трюки), ракоподiбних, грибiв (печериць), какао, кави, капусти брокол^ крес-салату, цибулi-порею, редису, чорносливу, персиыв, кашта-нiв, перцю та ш. Так! продукти, як баранина, печшка, мiзки, томати, соя, горох, боби, чечевиця, шпинат, щавель, гречнева, перлова, вiвсяна та пшоняна кру-пи, жито, морепродукти, iкра, мед, гор!хи та шоколад, Мiжнародною асощащею хворих на ХВК рекоменду-еться повшстю виключити з рацiону.
г хвороби Вльсона — Коновалова
Типов! кл1н1чн1 симптоми та знаки Бали 1нш1 тести Бали
Ктьця Кайзера — Флейшера: Мщь печЫки (за вщсутност холестазу):
— виявлен 2 — > 5 N (> 4 мкмоль/г сухого залишку) 2
— вщсуты 0 — 0,8-4 мкмоль/г сухого залишку 1
— у межах норми (< 0,8 мкмоль/г) -1
— роданЫ-позитивы гранули* 1
Невролопчна симптоматика Мщь добово! сечi (за вщсутнютю гострого гепа-
або ™noBi змЫи головного мозку за даними титу):
МРТ: — у межах норми 0
— виражена 2 — 1-2 N 1
— помiрна 1 — > 2 N 2
— вщсутня 0 — у межах норми, але > 5 N тсля прийому D-
пенщилам^у 2
Сироватковий церулоплазмш: Генетичний аналiз мутацш:
— у межах норми (> 0,2 г/л) 0 — мутаци в обоххромосомах 4
— 0,1-0,2 г/л 1 — мутаци в 1 хромосомi 1
— < 0,1 г/л 2 — мутаци не виявлено 0
Кумбс-негативна гемол^ична анемiя:
— виявлена 1
— вщсутня 0
Примтки: * — якщо немае можливост провести кльксне визначення мд печНки; N — кльксть норм.
Пащентам iз ХВК не рекомендуеться використо-вувати мiдний посуд для збериання води та харчових продукпв.
Застосування препаратiв, що мютять естрогени, пiдвищyють рiвень мiдi сироватки кровi та ii екскре-цш, навiть з утворенням вiдкладень мщ на рогiвцi ока в здорових жшок [1, 35]. Небажаним е використання внутршньоматкових пристро!в, що мютять мщ. Тому контрацепцiя жшок, хворих на ХВК, мае проводитися тльки спермщидними та бар'ерними контрацептивами та препаратами, що мютять лише прогестерон [1, 36].
На сьогодш для лшування ХВК на свгговому ринку доступний ряд препаратiв:
— хелатоутворюкш препарати загально! ди, що ви-кликають кyпрyрiю (D-пенiциламiн, трiентин);
— шдуктори металотiонеi'нy, що блокують кишкове всмоктування (препарати цинку);
— хелатор подвшно! дц (тетратiомолiбдат).
Препаратом вибору е D-пенщиламш (кyпренiл) [1,
2, 24]. Препарат здатен утворювати хелатш комплекси з мiддю та сприяти ii екскрецй, iнгiбyвати синтез ко-лагену i як iмyнодепресант зменшувати запальну реак-цiю. Численнi дослщження свщчать про ефективнiсть D-пенiциламiнy в лкуванш ХВК, особливо на раншх стадiях неврологiчних, печiнкових проявiв, може при-звести до практично повного швелювання симптомiв, а в бтьш пiзнi термiни — перешкоджати таким серйоз-ним проблемам, як формування спастики, контрактур та ептептичних припадив.
D-пенщиламш доцiльно застосовувати всередину за 1 год до прийому гжц що покращуе його всмоктування. Для покращення переносимостi D-пенiциламiнy лiкyвання починають з малих доз у 125—250 мг/день iз поступовим збiльшенням дози на 250 мг кожш 4—7 дшв до максимальних 1000—1500 мг у 2—4 прийоми. Застосування доз 1500 мг/день або вище може призвести до швидкого та часто необоротного попршення невро-лопчно! симптоматики. При досягненнi рiвня екскреци мщ з сечею до 2000—5000 мкг/добу D-пенiциламiн пожиттево призначаеться в шдтримуючому дозyваннi 750—1250 мг/добу. Лшування хелатуючими препаратами не повинно припинятися гад час ваптностк реко-мендованi дози D-пенiциламiнy (750—1000 мг/добу) не становлять небезпеки для плода.
Адекватнють лшування необхiдно контролювати шляхом вимiрювання до6ово1 екскрецй' мщ з сечею, що стае максимальною вщразу пiсля початку лшуван-ня та може перевищувати 16 мкмоль (1000 мкг)/добу з подальшим зниженням до 3—8 мкмоль/добу. Доказом ефективност терапй' е зменшення екскрецй' мщ пiсля припинення прийому D-пенiциламiнy <1,6 ммоль/ добу, нормалiзацiя вiльноi мщ сироватки кровi.
У пацiентiв iз печiнковою симптоматикою вщнов-лення синтетично! функци печшки та полшшення клМчних ознак спостерiгаються, як правило, протя-гом перших 2—6 мiсяцiв лшування, але подальше вщ новлення визначаеться протягом року. Недотримання терапй призводить до значного прогресування захво-рювання печшки i печiнково! недостатностi упродовж
1—12 мюящв пiсля припинення лшування. Полшшен-ня неврологiчно! симптоматики може спостериатися пiсля трьох рокiв лшування.
Прийом D-пенiциламiнy пов'язаний iз численними побiчними ефектами, що виникають через мобшзацш мiдi з депо (у цьому випадку дозу препарату знижують до 250 мг/добу). Ранш реакци гiперчyтливостi (протягом перших 1—3 тижшв) характеризуються лихоманкою та шырними висипаннями, лiмфаденопатiею, нейтропенiею або тромбоцитопешею, проте!нyрiею. Пiзнi реакци включають нефротоксичнiсть. Тяжи по-бiчнi ефекти, що вимагають вщмши препарату, розви-ваються приблизно в 30 % пащенпв.
Протягом 2 перших мюящв лшування загальний аналiз кровi та загальний аналiз сечi (з оцшкою про-те!нyрi!) проводять кожнi 2 тижш, протягом наступних 6 мюящв — щомюяця.
Ураховуючи, що D-пенщиламш викликае дефiцит вiтамiнiв групи В, до терапй необхщно включати шри-доксин по 25—50 мг/добу всередину.
При непереносимоста D-пенiциламiнy застосовуеть-ся Tpiemw (Siprin, Trientine), що, як i D-пенiциламiн, сприяе виведенню мщ iз сечею [1, 2, 24].
Типовi дозування трiентинy 900—2700 мг/добу у 2—3 прийоми за 1 год до або через 3 год тсля прийому !ш, з переходом на шдтримуючу дозу 900—1500 мг/добу.
Застосування трiентинy е ефективним, навпъ у хворих iз початково декомпенсованим захворюванням печшки.
Найбтьш тяжким побiчним ефектом е сидеро-бластна анемiя.
Погiршення невролопчно! симптоматики на фонi лiкyвання трiентином спостерiгаеться рiдше, нiж при застосуванш D-пенщиламшу.
Трiентин е нестабiльним при високш температу-рi, що потребуе особливих умов збериання. Також вш зв'язуе залiзо, утворюючи токсичнi комплекси, тому слщ уникати одночасного його застосування з препаратами залiза.
Адекватнють лiкyвання контролюеться шляхом ви-мiрювання добово! екскрецй мiдi iз сечею (пiсля 2 днiв припинення терапй) i шляхом вимiрювання втьно! м;лд.
При непереносимостi, толерантностi до двох по-переднiх препаратiв застосовуеться альтернативний метод лiкyвання солями цинку (сульфат, оксид, глю-конат, ацетат цинку та im) (цинктерал, Galzin) [1, 2, 5, 24].
Мехашзм дц цинку вiдрiзняеться вiд пенщиламь ну та трiентинy: вiн перешкоджае поглинанню мщ з шлунково-кишкового тракту. Цинк шдукуе металотiо-не!н ентероципв, цисте!нyмiсний бiлок, що е ендо-генним хелатором металiв. Металотiоне!н мае бшьшу спорiдненiсть до м^ц1, шж до цинку, i, таким чином, переважно зв'язуе мiдь, наявну в ентероцитц та iнгi-буе його надходження в портальну циркyляцiю. Цинк також може дiяти шляхом шдукци рiвня печiнкового металотiоне!нy, таким чином, зв'язуючи надлишок токсично! мщ, запобиае гепатоцелюлярному ушко-дженню. У данному випадку мщь виводиться з калом.
Рекомендована доза солей цинку становить 150 мг елементарного цинку/день за 3 приойми, приймають за 30 хв до !ди.
Адекватнють терапи цинком оцшюють за клшч-ним i бiохiмiчним полiпшенням i за рiвнем добово! екскреци мщ iз сечею, що повинна бути меншою за 1,6 мкмоль/добу при постшному лiкуваннi. Крiм того, при ефективному л^вант знижуеться вмiст втьно! мiдi. Для оцiнки комплайенсу час до часу проводять оцiнку екскреци цинку iз сечею [1].
Цинк мае мало побiчних ефектiв. Подразнення шлунка е спiльною проблемою i може залежати вiд вико-ристовувано! солi. Цинк може мати iмунодепресантний ефект i знижувати хемотаксис лейкоцилв. Пщвищення лiпази та/або амiлази сироватки кровi може виникнути без кштчних або рентгенологiчних ознак панкреатиту. Невролопчне погiршення виникае рiдко [1].
Хоча цинк на сьогодт зарезервований для шдтри-муючо! терапи, EASL вш рекомендований як терапiя першо! лши в неврологiчних хворих. У хворих iз без-симптомною або пресимптомною стадiею достатньо лiкування тiльки препаратами цинку.
Проте, щоб запобiгти попршенню з боку печiнки, перевагу надають хелатоутворювачам [37].
Амонiю тетратiомолiбдат [1, 24] е дуже потужним хелатором. Мехашзм подвшно! д11 заснований на по-рушеннi захвату мiдi в шлунково-кишковому трактi, що перешкоджае и абсорбци, та зв'язуваннi мiдi в плазмi кровi iз блокуванням и проникнення в ткани-ни. При низьких дозах тетратiомолiбдат видаляе мщ iз металотюнешу, а при високих дозах — утворюе не-розчинний комплекс iз мщдю, що осщае в печiнцi. Тетратiомолiбдат залишаеться експериментальною терапiею.
Побiчнi ефекти включають у себе депресш юст-кового мозку, гепатотоксичнiсть i надмiрно агресивне видалення мщ, що призводить до невролопчно! дис-функци. Завдяки останнiм властивоспм вiн мае анти-ангiогенний ефект [1].
iншi методи лiкування
Антиоксиданти, в основному вiтамiн Е, можуть за-стосовуватись як додаткове лкування [38, 39]. Було ви-явлено, що при ХВК спостериаеться недостатнють си-роваткового та печiнкового виамшу Е. На фонi прийому вггамшу Е визначалося симптоматичне полiпшення.
Куркумш е iдеальним антиоксидантом й ефективно поглинае активш форми кисню [1] i може дiяти як хе-латний агент мщ. Клiнiчнi дат в пацiентiв iз ХВК ще не доступнi.
У дослiдженнях на тваринах амприптилш зменшуе мiдь-iндукований апоптоз гепатоципв i тим самим збтьшуе виживанiсть АТР7В щурiв [1].
Транспланта^я печнки
Хвороба Втьсона — Коновалова зус^чаеться в 6—12 % ушх пацiентiв iз гострою печiнковою недо-статнiстю, якi потребують термшово! трансплантаци [14, 15].
У тяжких випадках ХВК, що не пiддаеться консервативному л^ванню, при гострiй печшковш недостат-ностi, тяжкому декомпенсованому цирозi печiнки повинна проводитися трансплантащя печiнки. При вдалому результатi операци хворий повнiстю одужуе i не потре-буе подальшого прийому препарапв. В Украш так1 операци проводяться в деюлькох центрах, головним з яких е Нацiональний шститут хiрургií i трансплантологи iме-ш О.О. Шалiмова НАМН Укра'ши (м. Ки!в).
Прогноз захворювання сприятливий тльки в тих пацiентiв, яким ефективна тератя розпочата в латент-нш стади до ураження печiнки та нервово! системи. Бiльшiсть пацiентiв гинуть вщ ускладнень цирозу пе-чшки.
Н. Nazer й а1. [40] та А. Dhawan й а1. [41] розробили розрахункову прогностичну шкалу для хворих на ХВК (табл. 2).
Сума балiв > 11 асоцшована з високою ймовiрнiстю смерп за вiдсутностi трансплантаци печiнки.
Хворi на ХВК пiдлягають ретельному спостережен-ню для оцiнки клiнiчного та бiохiмiчного стану пащ-ента, прихильносп до терапи, виявлення побiчних ефекпв. Регулярно, принаймнi 2 рази на рш, хворим на ХВК показано визначення мщ та церулоплазмiну сироватки кров^ бiохiмiчних показник1в печiнкового комплексу, мiжнародного нормалiзованого втношен-ня, показниюв розгорнутого загального аналiзу кровi та сеч^ а також фiзичне, невролопчне та офтальмоло-гiчне обстеження [1, 11, 24].
Таблиця 2 — Прогностична шкала хвороби Втьсона — Коновалова
Показники Бали
1 2 3 4
Б^рубш (мкмоль/л) 100-150 151-200 201-300 > 300
АСТ (Од/л) 100-150 151-300 301-400 > 400
МНС 1,3-1,6 1,7-1,9 2,0-2,4 > 2,4
Лейкоцити (109/л) 6,8-8,3 8,4-10,3 10,4-15,3 > 15,3
Альбумiн (г/л) 34-44 25-33 21-24 < 21
Примтки: АСТ — аспартатамнотрансфераза; МНС — м1жнародне нормал'юоване стввщношення.
Висновки
Дiагностику хвороби Втьсона — Коновалова слт проводити в будь-якого пащента з невизначеною хворобою печшки в поеднанш з невролопчними або пси-хоневролопчними розладами незалежно вiд вiку.
Алгоритм обстеження хворих на ХВК, о^м загаль-нокшшчних, бiохiмiчних, сонографiчних дослiджень, мае включати дек1лька тестiв, що характеризують об-мiн мiдi, таких як визначення церулоплазмшу кровi, загально! та втьно! мiдi сироватки кровi, добово! екскреци мщ iз сечею, юльысне визначення мiдi в ткани-ш печiнки, офтальмологiчне обстеження.
ЛГкування мае проводитись протягом усього життя аж до проведення трансплантаци печшки.
Початкове лГкування для пащенпв Гз симптомами ХВК повинно включати хелатукш препарати, як D-пенщиламш або трГентин.
ЛГкування пресимптоматично! форми або пдтри-муюча тератя церебрально! форми ХВК може здш-снюватись хелатуючими препаратами або препаратами цинку.
Пащенти з декомпенсованим цирозом, гострою печшковою недостатнютю та та, яК не вщповщають на лшування хелатуючими препаратами, повинш бути спрямоваш на трансплантацш печшки.
Список лператури
1. EASL. Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease // Journal of Hepatology. — 2012. — Vol. 56. — Р. 671-685.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей. — Изд. 2-е / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: М-Вести, 2005. — 536 с.
3. Wilson disease mutation database. Available from: http:// www.wilsondisease. med.ualberta.ca/database.asp
4. Reilly M. An epidemiological study of Wilson's disease in the Republic of Ireland/M. Reilly, L. Daly, M. Hutchinson // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1993. — № 56. — Р. 298-300.
5. Brewer G.J. Wilson's disease: a clinician's guide to recognition, diagnosis, and management / G.J. Brewer. — Boston, MA: Kluwer Academic Publishers, 2001. — 145р.
6. Клинические разборы: Внутренние болезни / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Литтерра, 2005. — 608 с.
7. Late onset Wilson disease / P. Ferenci, A. Czlonkowska, U. Merle et al. // Gastroenterology. — 2007. — № 132. — P. 12941298.
8. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children /
D.C. Wilson, M.J. Phillips, D.W Cox, E.A. Roberts // J. Pedi-atr. — 2000. — № 137. — P. 719-722.
9. Wilson in septuagenarian siblings: raising the bar for diagnosis / A. Ala, J. Borjigin, A. Rochwarger et al. // Hepatology. — 2005. — № 41. — P. 668-670.
10. Czlonkowska A. Late disease onset Wilson's disease: therapeutic implications / A. Czlonkowska, M. Rodo, G. Gromadzka // Mov Disord. — 2008. — № 23. — P. 897-899.
11. Roberts E.A. A practice guideline on Wilson disease /
E.A. Roberts, M.L. Schilsky // Hepatology. — 2003 Jun. — Vol. 37(6). — P. 1475-1492.
12. Walshe J.M. Wilson's disease: the problem of delayed diagnosis / J.M. Walshe, M. Yealland// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1992.. — № 55(8). — P. 692-696.
13. Сухарева Г. В. Гепатолентикулярная дегенерация / Г.В. Сухарева // Избранные главы клинической гастроэнтерологии / Под ред. Л.Б. Лазебник. — М.: Анахарсис, 2005. — С. 199-209.
14. Walshe J.M. Dangers of non-compliance in Wilson's disease/ J.M. Walshe, A.K. Dixon //Lancet. — 1986. — № 12. — P. 845-847.
15. Diagnostic criteria for acute liver failure due to Wilson disease / C. Eisenbach, O. Sieg, W. Stremmel et al. // World J. Gastroenterol. — 2007. — № 13. — P. 1711-1714.
16. Clinical features of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count syndrome in undiagnosed Wilson disease: report of two
cases / A. Czlonkowska, G. Gromadzka, J. Buttner, G. Chabik // Arch. Gynecol. Obstet. - 2009. - № 281. - P. 129-134.
17. Иванова-Смоленская И.А. Болезнь Вильсона-Конова-лова/И.А. Иванова-Смоленская//Нервы. — 2006. — № 4. — С. 12-17.
18. Brewer G.J. Neurologically presenting Wilson's Disease / G.J. Brewer// CNS Drugs. - 2005. - № 19. - P. 185-192.
19. LeWittP.A. Wilson'sdisease/P.A. LeWitt,A.Czlonkowska / R.P. Lisak, D.D. Truong, W.M. Carroll, R.. Bhidayasiri, editors// International neurology, a clinical approach. — Oxford UK: Wiley-Blackwell, 2009. - P. 644-647.
20. Neuropsychiatric aspects of treated Wilson's disease / M. Svetel, A. Potrebic, T. Pekmezovic et al. //Parkinsonism Relat. Disord. - 2009. - № 15. - P. 772-775.
21. Self-rated emotional functioning ofpatients with neurological or asymptomatic form of Wilson's disease / J. Seniyw, B. Mroziak, A. Czlonkowska, A. Jedryka-Goral // Clin. Neuropsychol. — 2004. - № 17. - P. 367-373.
22. Степанов Ю.М. Современные методы верификации фиброза печени / Ю.М. Степанов, В.И. Диденко // Здоров'я Украти (тематичний номер «Гастроентерологiя»). — 2013. - № 4(30). - С. 30-31.
23. Cauza E. Plasma ceruloplasmin as screening test for Wilson's disease / E. Cauza, T. Maier-Dobersberger, P. Ferenci // J. Hepatol. - 1997. - № 27. - P. 358-362.
24. Gilroy R.K. Wilson Disease Treatment & Management / R.K. Gilroy, J. Katz // http://emedicine.medscape.com/ article/183456-treatment#d9
25. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson's disease in childhood / I. Sanchez-Albisua, T. Garde, L. Hierro et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1999. — № 28. - P. 186-190.
26. Diagnosis of Wilson's disease: an experience over three decades / P.J. Gow, R.A. Smallwood, P.W. Angus et al. // Gut. — 2000. - № 46. - P. 415-419.
27. Ludwig J. The liver biopsy diagnosis of Wilson's disease. Methods in pathology / J. Ludwig, T.P. Moyer, J. Rakela//Am. J. Clin. Pathol. - 1994. - № 102. - P. 443-446.
28. Strohmeyer F.W. Histology of the liver in Wilson's disease: a study of 34 cases / F.W. Strohmeyer, K.G. Ishak // Am. J. Clin. Pathol. - 1980. - № 73. - P. 12-24.
29. Azizi E. Hypercalciuria and nephrolithiasis as a presenting sign in Wilson disease / E. Azizi, G. Eshel, M. Aladjem // Eur. J. Pediatr. - 1989. - № 148. - P. 548-549.
30. Sternlieb I. Mitochondrial and fatty changes in hepatocytes of patients with Wilson's disease / I. Sternlieb // Gastroentero-logy. - 1968. - № 55. - P. 354-367.
31. Нарушение обмена меди. Гепатоцеребральная дистрофия // Мед. журнал. — Режим доступа: genmed.ru http:// genmed.ru/med_b1_201_03.html
32. Metabolic changes in 37 newly diagnosed Wilson's dise-ase patients assessed by magnetic resonance spectroscopy / B. Tarnacka, W. Szeszkowski, M. Golebiowski et al. // Parkinsonism Relat. Disord. — 2009 Sep. — № 15(8). — Р. 582-586.
33. Залялова З.А. Клинико-МРТ анализ различных вариантов болезни Коновалова-Вильсона / З.А. Залялова, Э.И. Богданов // Неврологический вестник. — 2002. — Т. XXXIV, вып. 1-2. - С. 5-10.
34. Diagnosis andphenotypic classification of Wilson disease / P. Ferenci, K. Caca, G. Loudianos et al. // Liver Int. — 2003. — № 23. — P. 139-142.
35. Garmizo G. Corneal copper deposition secondary to oral contraceptives / G. Garmizo, B.J. Frauens // Optom. Vis. Sci. — 2008. — № 85. — E802-E807.
36. Haimov-Kochman R. The contraceptive choice for a Wilson's disease patient with chronic liver disease / R. Haimov-Kochman, Z. Ackerman, E.Y. Anteby// Contraception. — 1997. — № 56. — P. 241-244.
37. Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease / K.H. Weiss, D. Gotthardt, D. Klemm et al. // Gastroenterology. — 2011. — № 140. — P. 1189-1198.
38. Fryer M.J. Potential of vitamin E as an antioxidant adjunct in Wilson's disease/M.J. Fryer//Med. Hypotheses. — 2009. — № 73. — P. 1029-1030.
39. Shen L. Adjunctive vitamin E treatment in Wilson disease, suggestions for juture trials / L. Shen, H.F. Ji // Hepatology. — 2010. — № 51. — P. 1864.
40. Wilson's disease: clinical presentation and use of prognostic index / H. Nazer, R..J. Ede, A.P. Mowat, R.. Williams // Gut. — 1986. — № 27. — P. 1377-1381.
41. Wilson's disease in children: 37-year experience and revised King's score for liver transplantation / A. Dhawan, R.M. Taylor, P. Cheeseman et al. // Liver Transplant. — 2005. — № 11. — P. 441-448.
Отримано 28.09.15 ■
Меланич С.Л.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск
БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА — КОНОВАЛОВА: АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Резюме. Болезнь Вильсона — Коновалова — наследственное заболевание, которое характеризуется прогрессирующим накоплением меди с преимущественным поражением печени и головного мозга. Относится к редким заболеваниям и часто диагностируется на поздних стадиях, но в настоящее время встречается все чаще.
В статье рассматриваются особенности клинической симптоматики, диагностического алгоритма постановки диагноза болезни Вильсона — Коновалова. Освещены вопросы лечения, профилактики и прогноза заболевания.
Ключевые слова: болезнь Вильсона — Коновалова, диагностика, лечение.
Melanich S.L.
SI «Institute of Gastroenterology of NAMS of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
WILSON — KONOVALOV DISEASE: DIAGNOSTIC ALGORITHMS AND APPROACHES TO TREATMENT
Summary. Wilson — Konovalov disease is a hereditary disease The article discusses the features of clinical symptoms, diagnos-
characterized by progressive accumulation of copper, mainly affect- tic algorithm for the diagnosis of Wilson — Konovalov disease. The
ing liver and brain. It is a rare disease and is often diagnosed on later points of treatment, prevention and prognosis are dwelt. stages, but it is now becoming more common. Key words: Wilson — Konovalov disease, diagnosis, treatment.
