CC BY
53
Випадок ¡з практики / Case Report
УДК 616.36-002+616.831.322-004 DOI: 10.22141/2224-0551.14.0.2019.165532
Завгородня НЮ., Лук'яненко О.Ю., Жигир Н.О. ДУ «1нститутгастроэнтерологи НАМН Укра'/ни», м. Днпро, Укра/на
Overlap-синдром хвороби Вмьсона — Коновалова та автоiмунного гепатиту: к^шчний випадок
For cite: Zdorov'e rebenka. 2019;14(Suppl 1):S120-S124. doi: 10.22141/2224-0551.14.0.2019.165532
Резюме. У cmammi наведет дат лтературних джерел i власне спостереження клтчного випадку cnieic-нування хвороби Вшьсона — Коновалова та автоiмунного гепатиту в тдлтка. Розглянуто питання дiа-гностики автоiмунного гепатиту та хвороби Вльсона — Коновалова в дтей вiдповiдно до рекомендацш бвропейського товариства дитячих гастроентерологiв, гепатологiв та нутрицiологiв. Акцентовано увагу на труднощах жтерпретаци клгтчних даних та оцтки результатiв лабораторно^нструментального обсте-ження даног групи пацieнтiв. Наведено алгоритм дiагностики хвороби Выьсона — Коновалова та автоiмун-ного гепатиту в дтей.
Ключовi слова: хвороба Выьсона — Коновалова; автоiмунний гепатит; дти
Вступ
Хрошчш дифузш запальш захворювання печшки характеризуются значною поширенютю в дитячш по-пуляцп, надзвичайною варiабельнiстю кшшчно! симптоматики, суттевим негативним впливом на яысть життя пашенпв, прогредiентнiстю структурних змш паренхiми печшки, що обумовлюють несприятливий прогноз у випадках несвоечасно! дiагностики й фор-мують необхщшсть трансплантаци печiнки [1]. Хвороба Втьсона — Коновалова (Wilson's disease — WD) та автоiмунний гепатит (autoimmune hepatitis — AIH) домшують у структурi етiологiчних чинниюв хрошч-них захворювань печiнки в дiтей, мають певш спiльнi або «перехресш» фенотиповi ознаки, але кардинально вiдрiзняються природою захворювання й, вщповщно, способом лшування, що вимагае проведення ретель-ного диференцшного пошуку. Можливiсть сшвюну-вання кшшчних проявiв рiзних захворювань в одного пащента, подiбнiсть цих ознак пояснюють доцтьшсть застосування термiну «overlap-синдром», що був введений гепатологами для характеристики варiантних форм автоiмунного гепатиту, що мають спiльнi риси AIH i первинного бiлiарного цирозу або первинного склерозуючого холангiту, в певних ктшчних ситуащ-
ях [2]. Сшвюнування WD i А1Н зус^чаеться достат-ньо рiдко, проте е можливим [3]. Залишаеться диску-табельним визначення первинност та послiдовностi виникнення iмунопатологiчних змiн при зазначених нозолопчних формах. З одного боку, при WD некроз гепатоцитiв та сенсибшзашя iмуноцитiв до вивть-нених внутршньоклггинних антигенiв призводять до утворення автореактивних антитл у низькому титрi при збереженому, зазвичай загальному рiвнi сиро-ваткових iмуноглобулiнiв класу G, що може призво-дити до дiагностичних помилок [4]. З iншого боку, в науковш лiтературi наведенi клшчш спостереження пацiентiв iз WD i А1Н, якi досягнули частково! вщпо-вiдi на терапiю стеро!дами i цитостатиками за протоколом А1Н у дебютi захворювання та надобули стшко! ремiсii на тлi комбшованого лiкування стеро!дами i D-пенiциламiном. Нижче ми приводимо власне спостереження хрошчного гепатиту з overlap-ознаками WD i А1Н у пiдлiтка.
Презентащя клiнiчного випадку
Хворий Д., 15 рокiв, був направлений до вщдтення дитячо! гастроентерологи ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН Укра!ни» у зв'язку з ппертрансамшазе-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Завгородня Наталя Юривна, кандидат медичних наук, завщувач в1дд1лу дитячо'Т гастроентерологи, ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН УкраТни», пр. Слобожанський, 96, м. Дн1про, 49074, УкраТ'на; e-mail: [email protected]; контактний телефон: +38 (067) 982-71-70
For correspondence: Zavhorodnia Natalia, PhD, Head of the Department of pediatrics gastroenterology, State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine'; Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (067) 982-71-70
mícki. З анамнезу захворювання з'ясовано, що тдви-щення печiнкових трансамшаз вперше виявлене при диспансерному обстеженш у 2008 р., пiсля чого спо-стерiгалось стiйке пiдвищення печшкових трансамiназ у межах 4—8 норм. На диспансерному облшу перебувае з 2008 року з приводу гастроезофагеально! рефлюксно! хвороби з езофагiтом. Маркери вiрусних гепатитiв В та С негативна При проведеннi фiброезофагогастроду-оденоскопи виявленi недостатнiсть кардй', рефлюкс-езофапт А ст., еритематозна гастропатiя. Уреазний тест негативний. Спадковють за гастропатолопею не обтя-жена. При дослщженш фiзикальних даних виявлено, що фiзичний розвиток не порушений. Шкiра смугла, помiрно волога, чиста, склери субштеричш. Слизовi оболонки звичайного кольору. Печшка й селезiнка не збiльшенi. Сеча свила, кал забарвлений. За результатами лабораторних дослщжень: спостерiгався втносний лiмфоцитоз, швидкiсть осiдання еритроцитiв у межах норми (10 мм/год), шдвищення аланшамшотранс-ферази (АЛТ) до 200,8 Од/л (майже 5ULN), аспартат-амшотрансферази (АСТ) — до 128,9 Од/л (3ULN), пiдвищення гамма-глутамiлтрансферази до 65,7 Од/л. ЛФ — 162,5 Од/л, глюкоза кровi — 4,0 ммоль/л, загаль-ний iмуноглобулiн М — 2,26 г/л, загальний iмуногло-булш G — 9,87 г/л, феритин сироватки — 268,9 нг/мл, сироваткове залiзо — 20,8 мкмоль/л, С-реактивний 6í-лок — негативний. Виявлеш антинуклеарш антитiла в титрi 1 : 100, антигладком'язовi антитiла в титрi 1 : 100. Загальна та вiльна мiдь сироватки не втхилялись вiд нормативних значень. Церулоплазмш сироватки був знижений до 140 г/л. Добова екскрещя мiдi iз сечею була незмiненою — 0,099 мг/24 год (референтнi зна-чення 0,06—0,15 мг/24 год). При оглядi в щтиннш лам-пi ктець Кайзера — Флейшера не знайдено.
При сонолопчному дослiдженнi печiнки структур-них змiн паренх^ми печiнки не виявлено. Жорстисть паренхiми печiнки за даними зсувнохвильово! елас-тографй' печшки вiдповiдала F0 за шк^ою METAVIR. МР-холангiопанкреатографiя ознак бшарно! гшертен-зи, ураження жовчних протоков не виявила.
Патологогiстологiчне дослiдження бiоптату печш-ки: пстоструктура тканини печiнки збережена, мютить портальш тракти без iнфiльтрацií, дифузна шфтьтра-цiя не визначаеться. Звертають увагу зерниста дистро-фiя гепатоципв, дрiбнi некрози та помiрний вогнище-вий полiморфiзм ядер. При забарвленш за ван Гiзоном виявленi вузьы нiжнi внутрiшньодольковi тяжики, без оплетення гепатоцитiв.
Ураховуючи наявнiсть високо! бiохiмiчноí актив-ностi, виявлення ANA, ASMA у титрi 1 : 100, вщсут-нiсть маркерiв вiрусних гепатитав, хвороби Вiльсона та гемохроматозу, ознак токсичного ураження печшки, установили кшшчний дiагноз: автоiмунний гепатит I типу з помiрною активнiстю запалення. Розпочато iмуносупресивну терапiю, спостерйалась позитивна кшшко-лабораторна динамiка з нормалiзацiею рiвня трансамшаз, проте через илька мюящв втзначене по-вторне зростання активностi цитолiзу, з приводу чого проведенi повторш дослiдження метаболiзму мiдi. При повторному дослщженш концентрацiя загально!
та втьно1 мiдi сироватки, добова екскрецiя мщ Í3 сечею не вщхилялись вiд нормативних значень, piBeHb церулоплазмшу залишався зниженим до 120 г/л. MPT головного мозку ознак вогнищевого ураження головного мозку не виявила. При молекулярно-генетичному тестуванш на хворобу Втьсона виявлено гомозиготне носшство мутацй' H1069Q гена АТР7В.
З урахуванням недостатньо! ефективностi iмуносу-пресивно! терапй', виявлення характерно! для хвороби Втьсона мутацй' гена АТР7В, збереження автореактив-них антитт клiнiчний дiагноз змiнено: хвороба Вть-сона (гепатолентикулярна дегенерацiя), абдомiнальна форма. Автоiмунний гепатит 1-го типу з помiрною ак-тивнiстю запалення.
Включення купренiлу до складу комбшованого ль кування призвело до нормалiзацií рiвня печiнкових трансамшаз.
Обговорення
Отже, наведений нами ктшчний випадок свщчить про складнiсть диференщально! дiагностики хвороби Вiльсона й автоiмунного гепатиту та можливiсть !х спiвiснування в дiтей. Аналiз й оцшка кшшко-анам-нестичних та лабораторно-шструментальних даних за педiатричною бальною шкалою дiагностики AIH, запропонованою бвропейським товариством дитя-чих гастроентеролопв, гепатологiв та нутрицюлопв (ESPGHAN) [5] (табл. 1), дозволили тдтвердити вь рогiднiсть дiагнозу AIH iз сукупним значенням 7 балiв. Так, на користь автоiмунного гепатиту свiдчили пщви-щення титру ANA/ASMA (2 бали), вiдсутнiсть маркерiв вiрусних гепатитiв, ознак медикаментозного ураження печшки та хвороби Втьсона (2 бали), вщсутшсть па-тологiчних змш жовчовивiдних шляхiв за даними хо-лангiографií (2 бали), наявнiсть морфолопчних ознак, сумiсних з AIH (1 бал). Нормалiзацiя рiвнiв сироватко-вих трансамшаз на фош iмуносупресивноí' терапй' та-кож була достатньо переконливим доказом на користь автоiмунного процесу.
Показники обмшу мiдi в пацieнта залишались не-змiненими, проте единою ознакою ймовiрностi WD у нашому випадку було зниження рiвня церулоплазмiну сироватки кровь
Крiм того, недостатнiй ефект iмуносупресивноí' терапй' з поверненням симптоматики змусив поставити шд сумнiв правильнють iнтерпретацií отриманих даних i провести молекулярно-генетичне дослщження для виключення WD. Виявлення гомозиготного носшства мутацй гена ATP7B дозволило встановити вщповщний дiагноз навiть у разi сумнiвних результат тестiв мета-болiзму мiдi [6] (табл. 2).
Розмежування WD та AIH у дией, своечасна дiа-гностика WD з íí полiморфним клiнiчним фенотипом залишаються складним завданням не лише для педь атрiв та лiкарiв загально1 практики, а й для дитячих гастроентеролопв. На жаль, жодна морфолопчна ознака (за виключенням ктьысного визначення мiдi в бюптата печiнки, що не здобуло широкого вттен-ня в кшшчнш практицi) не е специфiчною суто для хвороби Втьсона й може бути помилково розцшена
на користь шших захворювань [7]. Внаслщок вщсут-ностi вiрогiдних дiагностичних критерив лiкування overlap-синдромiв е емтричним й екстрапольованим iз протоколiв лшування первинних автоiмунних захворювань печшки. Слiд також пам'ятати при цьому, що затримка в iнiцiюваннi специфiчноl терапи WD пов'язана з менш сприятливими клiнiчними результатами i ймовiрнiстю необоротного пошкодження мозку [6].
Таким чином, згiдно з рекомендащями ESPGHAN, WD слiд враховувати при проведенш диференщаль-но1 дiагностики в дггей старших вiд 1 року, яы мають будь-якi ознаки захворювання печiнки, починаючи вiд безсимптомно шдвищених сироваткових трансамiназ до цирозу з гепатоспленомегатею й асцитом або гострою печшковою недостатнiстю. Також WD слiд ви-ключати в пащенпв iз незрозумiлими когнiтивними, психгчними або руховими розладами [6]. Дiагностичне
Таблиця 1. Пед1атрична бальна шкала дiагностики авто1мунного гепатиту [5]
Показники Референтне значення Бали
ANA/ASMA > 1 : 20 1
> 1 : 80 2
antiLKM-1 > 1 : 10 1
> 1 : 80 2
antiLC-1 Позитивний 2
antiSLA Позитивний 2
pANNA Позитивний 1
IgG > верхньо'| межi вiковоí норми 1
> 1 : 20 верхньо'| межi вiковоí норми 2
Бюпая печiнки Сумiсна з А1Н 1
Характерна для А1Н 2
Вiдсутнiсть BipycHoro гепатиту, хвороби Вiльсона, неалкогольного стеатогепатиту й ознак медикаментозного уражен-ня печiнки + 2
Ознаки позапечiнковоí автоiмунноí патологи + 1
Обтяжений сiмейний анамнез за автоiмунними захворюван-нями + 1
Холангiографiя Норма 2
Патолопчн змiни -2
1нтерпрета^я результатiв: > 7 балiв — вiрогiдний дiагноз AIH, > 8 балiв — AIH
Ознака -1 0 1 2 4
Ктьця Кайзера Вщсугы Наявш
Нейропсихiатричнi симптоми, ™noBi для WD (або ™noBi змши на МРТ головного мозку) Вщсугы Наявш
Кумбс-негативна гемолiтична анемiя та пщвищення мiдi сироватки кровi Вiдсутнi Наявы
Вмют мiдi в ce4i (за вщсутност гострого гепатиту) Норма 1-2 норми > 2 норм або норма, проте > 5 норм через 1 добу шс-ля проби з D-penicillamine
Кiлькiсне визначення мщ в бiоптатi печiнки Норма < 5 норм > 5 норм
Роданiнпозитивнi гепатоцити (у разi неможливостi виконати кшьшсне визначення мiдi в бюптат печiнки) Вiдсутнi Наявнi
Рiвень церулоплазмiну в сироватц кровi > 0,2 г/л 0,1-0,2 г/л < 0,1 г/л
Характернi генетичнi мутацií Вщсуты 1 2
1нтерпрета^я: 0-1 бал — низька BiporwHiCTb WD, 2-3 бали — можлива WD, 4 бали або бтьше — WD
Таблиця 2. Д 'агностична шкала для хвороби Вльсона в дтей [6]
k A
1-й крок
— Кл^чне обстеження (наявнють гепaтоспленомегaлií, асциту, кшець Кайзера)
— Печiнковий профть аланiнамiнотрансферази/аспартатамiнотрансферази, загальний та прямий б^рубш, лужна фосфатаза, протромбiновий час, мiжнародне нормалiзоване вiдношення
— Бiохiмiчне тестування метаболiзму мiдi: церулоплазмiн сироватки KpoBi, добова екскрецiя мiдi i3 сечею
^А
— Молекулярне тестування: найбтьш поширенi мутацií, секвенування екзому
2-й крок
Визначення вмюту мщ в бiоптатi печiнки (якщо молекулярне тестування недоступне або сумнiвне)
3-й крок
Тестування за шкалою Ferenci повинно проводитись на кожному етат, за наявност 4 балiв та бтьше дiагноз е остаточним, в подальшому дообстеженнi потреби немае
Рисунок 1. Д1агностичний алгоритм при пщозр1 на WD [6]
обстеження на WD повинно включати оцшку печш-кових проб (сироватковi трансамiнази, кон'югований i загальний бiлiрубiн; лужна фосфатаза i протромбшо-вий час/МНВ), церулоплазмш у сироватцi та оцiнку добово! екскреци мiдi iз сечею (рис. 1). Дослщження мутацiй гена АТРВ7 мае велику дiагностичну цiннiсть й може значно спростити дiагностичний пошук [8]. Для прийняття рiшення щодо дiагнозу WD слiд застосову-вати систему бал1в Ferenci [6].
Висновки
Слщ брати до уваги можливють спiвiснування ав-тоiмунного гепатиту та хвороби Втьсона в дiтей, тому рекомендовано проводити ретельний скриншг для ви-ключення WD за поданим алгоритмом.
Одшею з перших та единих ознак overlap-синдрому А1Н й WD може бути зниження концентраци церуло-плазмiну в сироватцi кров^ що вимагае проведення молекулярно-генетичного дослщження для виключен-ня WD.
Л^вання overlap-синдрому А1Н й WD повинно спиратися на специфiчнi для обох нозологш протоко-ли й розпочинатися якомога швидше.
Конфлiкт iнтересiв. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
1нформашя про фшансування: фiнансування не отримувалось.
1нформащя про внесок кожного з автор1в: Н.Ю. Завгородня — концепцiя роботи, аналiз лгтератур-них джерел i клiнiчних даних, узагальнення матер1ал1в,
написання тексту; О.Ю. Лук'яненко — збiр та аналiз ль тературних джерел i клiнiчних даних, написання тексту, оформлення для публшаци; Н.О. Жuгiр — збiр та аналiз клiнiчних даних.
References
1. Nielsen J, Christensen VB, Borgwardt L, Rasmussen A, 0strup O, Kj&rMS. Prognostic molecular markers in pediatric liver disease - Are there any?BiochimBiophysActaMolBasisDis. 2019Mar 1;1865(3):577-586. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.12.018.
2. Beuers U. Hepatic overlap syndromes. J Hepatol. 2005;42 Suppl(1):S93-9. doi: 10.1016/j.jhep.2004.11.009.
3. Rukunuzzaman M. Wilson's disease in Bangladeshi children: analysis of 100 cases. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2015 Jun;18(2):121-7. doi: 10.5223/pghn.2015.18.2.121.
4. Dara N, Imanzadeh F, Sayyari AA, Nasri P, Hosseini AH. Simultaneous presentation of Wilson's disease and autoimmune hepatitis; a case report and review of literature. Hepat Mon. 2015 Jun 23;15(6):e29043. doi: 10.5812/hepatmon.29043.
5. Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U, et al. Diagnosis and management of pediatric autoimmune liver disease: ESPGHAN hepatology committee position statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017Nov 3. doi: 10.1097/MPG.0000000000001801.
6. Socha P, Janczyk W, Dhawan A, et al. Wilson's disease in children: a position paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Feb;66(2):334-344. doi: 10.1097/ MPG.0000000000001787.
7. Pronicki M. Wilson disease — liver pathology. Handb Clin Neurol. 2017;142:71-75. doi: 10.1016/B978-0-444-63625-6.00007-0.
8. Nicastro E, Ranucci G, Vajro P, Vegnente A, Iorio R. Reevaluation of the diagnostic criteria for Wilson disease in children with mild liver disease. Hepatology. 2010 Dec;52(6):1948-56. doi: 10.1002/ hep.23910.
Отримано 20.02.2019 ■
Завгородняя Н.Ю., Лукьяненко О.Ю., Жигирь Н.А.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
Overlap-синдром болезни Вильсона — Коновалова и аутоиммунного гепатита:
клинический случай
Резюме. В статье приведены данные литературных источников и собственное наблюдение клинического случая сосуществования болезни Вильсона — Коновалова и аутоиммунного гепатита у подростка. Рассмотрены вопросы диагностики аутоиммунного гепатита и болезни Вильсона — Коновалова у детей в соответствии с рекомендациями Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициоло-
гов. Акцентировано внимание на трудностях интерпретации клинических данных и оценки результатов лабораторно-ин-струментального обследования данной группы пациентов. Представлен алгоритм диагностики болезни Вильсона — Коновалова и аутоиммунного гепатита у детей. Ключевые слова: болезнь Вильсона — Коновалова; аутоиммунный гепатит; дети
N.Yu. Zavhorodnia, O.Yu. Lukianenko, N.O. Zhigir
State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Overlap of Wilson's disease and autoimmune hepatitis: a case report
Abstract. The article presents review of literature and observa- Nutrition. The attention is focused on the difficulties of inter-tion of the clinical case of Wilson's disease combined with au- preting clinical data and evaluating the results of laboratory and toimmune hepatitis in an adolescent. The questions of the diag- instrumental examination of this group of patients. An algorithm nosis of autoimmune hepatitis and Wilson's disease in children for diagnosing Wilson's disease and autoimmune hepatitis in chil-are considered in accordance with the recommendations of the dren is presented.
European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Keywords: Wilson's disease; autoimmune hepatitis; children
