CC BY
26
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Лекция
УДК 616.232-067-21 БОНААР м.в.
Нацюнальна медична академм п'юлядипломно! освти ¡мен П.Л. Шупика, кафедра анестез'юлог'И та ¡нтенсивно! терап'И, м. Ки!в
СУЧАСН АСПЕКТИ ¡НТЕНСИВНО! ТЕРАПП ПЕЧНКОВОТ ЕНЦЕФАЛОПАТП 3 ПОЗИЦП ДОКАЗОВОТ МЕДИЦИНИ
Печшкова недостатнiсть клшчно проявляеться печiнковою енцефалопатiею (ПЕ), жовтяницею, асцитом, набряками тканин, геморагiчним синдромом, гiпердинамiчним типом кровообiгу, паль-марною еритемою, телеангiекгазiями, печiнковим запахом (fetor hepaticus), ендокринними змiнами, лихоманкою, септицемiею [1]. ПЕ е найбшьш по-казовим i чутливим клшчним проявом печшково! недостатностi, що чгтко вiдображае позитивну або негативну и динамiку.
Пщ симптомокомплексом «печшкова енцефало-пат1я» розумiють комплекс потенцiйно оборотних нервово-психiчних порушень, що виникають у ви-падках печшково! недостатностi крайнього ступеня тяжкостi в результатi гепатоцелюлярно! недостат-ностi або портосистемного шунтування кровi.
Однiею з причин гепатоцелюлярно! недостат-ностi може бути масивний некроз гепатоципв у пацiентiв без захворювань печiнки в анамнезi. У таких випадках говорять про гостру печшкову не-достатнiсть (ГПН), основною ознакою яко! е ПЕ, що, у свою чергу, визначае тяжшсть перебiгу ГПН i прогноз захворювання. Якщо ПЕ розвиваеться протягом 8 тижшв вiд появи перших симптомiв гепатоцелюлярно! недостатностi, то в таких випадках говорять про ГПН, а якщо в межах 7 дшв — про найгострший перебй печшково! недостатностi. Причинами розвитку ГПН можуть бути: у 30—80 % випадюв — iнфекцiйнi агенти, а саме: вiруснi ге-патити, жовта лихоманка, iншi вiруснi iнфекцii, Coxiella burnetii; у 5 % — токсини блщо! поганки; в 30—50 % — хiмiчнi реагенти i лжувальш препарати (фосфор, галогенати, гщрокарбони, ацетамiнофен, тетрациклiн, галотан, етанол, iзонiазид, метилдопа, iнгiбiтори моноамiноксидази, вальпроат натрго); у 5 % — iшемiя/гiпоперфузiя та гiпоксiя печiнки в результат оклюзп печiнкових судин (печшково! арте-рп, портально! вени), шокових станiв, застшно! сер-цево! недостатносп, ексудативного перикардиту; у 5—10 % — рiзноманiтнi метаболiчнi аномалп (гостра жирова дистрофiя печiнки вагiтних, синдром Рея, еюношеокавальне шунтування, хвороба Вшьсона,
галактоземiя, спадкова вiдсутнiсть толерантностi до фруктози, спадкова тирозинемiя) [2].
Причиною портокавального шунтування кровi е тривала портальна гiпертензiя, в результатi яко! формуються функцiональнi шунти мiж системами портального i загального кровообiгу, що призво-дить до попадання токсичних продуктiв умiсту кишечника в системний кровотж i головний мозок.
Патогенетичними факторами, що беруть участь у формуванш ПЕ, е:
— пщвищення ендогенних нейротоксинiв — амь аку, меркаптанiв (продуктiв бактерiального гiдролiзу арковмюних амiнокислот — метiонiну, цистешу, цис-тину в товстому кишечнику, що зумовлюють появу печшкового запаху), коротко- та середньоланцюж-кових жирних кислот, фенолiв, яю гальмують синтез сечовини в печшщ, витiсняють триптофан iз зв'язку з альбумшом, що спричинюе збшьшення надходження триптофану в головний мозок, де з триптофану син-тезуеться надлишок серотонiну, що призводить до домшування серотонiнергiчних структур над адренер-гiчними i клiнiчно може проявлятися сонливiстю, по-веданковими ефектами уникнення боротьби, серото-нiнергiчною стимулящею блювального центру;
— амiнокислотний дисбаланс з тдвищенням концентрацп в плазмi ароматичних амiнокислот (фенiлаланiну, тирозину, метюншу, триптофану) i зниженням умiсту амшокислот iз розгалуженим бiчним ланцюжком (лейцину, iзолейцину, валiну);
— порушення балансу нейротрансми^в у ви-глядi синтезу псевдонейротрансми^в (октопамiн, фенiлетаноламiн та ш); пригнiчення синтезу збу-джуючих — дофамшу, норадреналiну; пiдвищення синтезу гальмiвних — серотонiну, гамма-амшомас-ляно! кислоти (ГАМК);
— змiни активностi рецепторiв постсинаптично! мембрани пщ впливом ткротоксину, пiдвищення активностi бензодiазепiнових рецепторiв;
— порушення функцюнування гематоенцефа-лiчного бар'ера у виглядi порушення транспорту енергетичних субстратiв i пщвищення його проник-ностi.
Тривале вивчення патогенезу ПЕ дозволяе ствер-джувати, що вищенаведенi фактори патогенезу дь ють спiльно, викликаючи формування ПЕ. Про-вокуючими факторами розвитку або поглиблення прояву ПЕ можуть бути:
— пiдвищене надходження бшка в органiзм за рахунок дiети, збагачено! бiлком (7—10 % випадюв) або через шлунково-кишкову кровотечу (25—30 %);
— тдвищений катаболiзм бшка у випадках де-фiциту альбумшу, лихоманки, хiрургiчних втру-чань, шфекцш, гшерглюкагонемп, розсмоктуван-ня об'емних гематом;
— фактори, що знижують детоксикацшну функ-цiю печiнки, а саме: запор, алкоголь, медикаменти, екзо- та ендотоксини, шфекцп (10—18 %);
— шдвищення концентрацп фактора некрозу пухлини альфа;
— зв'язування рецепторiв ГАМК похiдними бензодiазепiнiв, барбггурово! кислоти, фенопази-нiв (10-15 %);
— метаболiчнi порушення, таю як ацидоз, азо-темiя (25-30 %), гiпоглiкемiя;
— електролiтнi порушення (гiпокалiемiя, гшо-натрiемiя, гiпомагнiемiя, гiпермарганцемiя);
— циркуляторнi порушення: артерiальна гшо-тензiя, гiпоксiя, гiповолемiя;
— пригшчення синтезу сечовини пiд впливом петльових дiуретикiв (25-30 %), на фош ацидозу i зниження плазматично! концентрацп цинку.
За клтчним перебiгом вирiзняють такi форми ПЕ:
1. Синдром Рея.
2. Дефщит ферментiв орштинового циклу: гiперамонiемiя I типу, гiперамонiемiя II типу.
3. Псевдопортосистемна енцефалопа^.
4. Фульмiнантна печiнкова недостатнiсть.
5. Портосистемна енцефалопа^: субклiнiчна (латентна), гостра, гостра рецидивуюча, хронiчна персистуюча, хрошчна рецидивуюча.
Провiдну роль у патогенезi псевдопортосистем-но! енцефалопатп (iншi назви — хибна печшкова кома, електролггна кома) вiдiграе електролiтний дисбаланс у виглядi гшокалiемп, гшонатрiемп або гшомагшемп, що зумовлюе розвиток гшотошч-но! депдратацп клiтин головного мозку. Найбшьш часта причина цього — передозування петльових дiуретикiв.
Вiдповiдно до консенсусу 1998 року, досягнуто-го на XI Всесвггньому конгресi гастроентерологiв [3], ПЕ розподшяють за типами А, В, С: тип А — це ПЕ, пов'язана з гострою печшковою недостат-нiстю; тип В — ПЕ, пов'язана з портосистемним шунтуванням кровi за вiдсутностi захворювань пе-чiнки; тип С — ПЕ, пов'язана з цирозом печшки, портальною гiпертензiею i портосистемним шунтуванням. ПЕ типу С пщроздшяеться на пщтипи (епiзодична, персистуюча, мiнiмальна) i варiанти перебiгу (викликана провокуючими факторами, спонтанна, рецидивуюча, помiрна, тяжка, залежна вiд лiкування).
Сьогоднi вважаеться, що основною речовиною, яка токсично впливае на оргашзм людини в умовах
гепатоцелюлярно! недостатностi та портосистем-ного шунтування кровi, е амiак. Амiак утворюеться в результатi метаболiзму амшокислот, що, у свою чергу, утворюються в результат розпаду бiлка. Ка-таболiзм амiнокислот у тканинах вщбуваеться з по-стiйною швидкiстю — 100 г/добу, i в результат непрямого, окисного i неокисного !х дезамiнування утворюеться велика юльюсть амiаку. Крiм цього, в уах тканинах амiак звiльнюеться в результат окисного дезамiнування бiогенних амшв, а в штенсив-но працюючих м'язах — у результат пдролггично-го дезамiнування аденозинмонофосфату. Частина амiаку утворюеться в кишечнику в результат дГ! бактерiй на харчовi бшки. Iз кишечника амiак над-ходить у кров ворггно! вени. Концентрацiя амiаку в кровi ворггно! вени суттево вища, нгж у загальному кровотощ. У печiнцi бiльшiсть амiаку утилiзуеть-ся з утворенням сечовини. Концентрацiя амiаку в кровi за нормою рщко перевищуе 0,4-0,7 мг/л, або 25-60 мкмоль/л. У сташ спокою концентрацiя амi-аку у венознш кровi нижча, н1ж в артерiальнiй, за рахунок зв'язування амiаку у м'язах. У кровi й ци-топлазмi клiтин за фiзiологiчних значень рН амiак перетворюеться на юн амонiю — МЫ4+, тому кшь-кiсть неiонiзованого амiаку — МЫ3 не перевищуе 1 % ввд загального вмiсту. У тканинах i рiдинах ор-ганiзма амiак знаходиться у виглядi iона амошю — МЫ4+ у рiвновазi з невеликими концентрацiями не-iонiзованого амiаку.
За сучасними уявленнями механiзм токсично! дп амiаку на мозок i органiзм людини в щлому пов'язують iз тим, що:
— амiак легко проникае через клггинш мемб-рани i в мiтохондрiях стимулюе перетворення аль-фа-кетоглутарово! кислоти в глутамшову кислоту. Зменшення внутршньоклггинного вмiсту альфа-кетоглутарово! кислоти викликае порушення об-мiну амiнокислот iз пригнiченням синтезу нейро-медiаторiв — ацетилхолшу, дофамiну та iн., а також знижуе швидкiсть утворення АТФ у ци^ трикар-бонових кислот (ЦТК), викликаючи вторинний енергодефщит. Дефщит альфа-кетоглутарово! кислоти прозводить до зниження внутршньоклггин-но! концентрацп метаболтв ЦТК, що викликае прискорення реакцп синтезу оксалоацетату з пiро-виноградно! кислоти (ПВК), що супроводжуеться штенсивним поглинанням СО2. Пiдсилене утворення i поглинання СО2 в умовах гшерамошемп особливо притаманне клiтинам головного мозку;
— у головному мозку амiак знешкоджуеться шляхом його зв'язування з глутамшовою кислотою з утворенням глутамшу, накопичення якого в астроцитах призводить до набряку астрогли;
— виведення глутамiну з мозку здiйснюеться в обмiн на ароматичш амiнокислоти — тирозин, фенi-лаланш, триптофан — попередники катехоламiнiв;
— ферментш системи головного мозку в таких умовах не в змозi забезпечити синтез повноцшних катехоламiнiв, що призводить до утворення так званих псевдонейротрансми^в — бета-фенш-етаноламiну, октопамшу, якi структурно подiбнi
р
до катехоламжв, але суттево поступаються !м в ак-тивностi [4];
— у хворих iз цирозом печшки амонiемiя викли-кае зниження споживання мозком кисню i глюко-зи, викликаючи зниження синтезу АТФ (пригш-чення малат-аспарагiнового циклу) [5];
— як ще один механiзм нейротоксичност амiаку розглядаеться збiльшення поглинання головним мозком триптофану з утворенням iз нього рiзних нейроактивних метаболiтiв, включаючи серотонiн з одночасним пiдвищенням чутливосп/активносп 5-НТ-рецепторiв I типу;
— амiак у невисоких концентрацiях блокуе ви-ведення iонiв хлору з клггин, що призводить до на-копичення iонiв хлору в клiтинах ^ у свою чергу, зумовлюе гшерполяризащю клггинно! мембрани та зниження чутливост до збуджуючих стимулiв; у головному мозку попршуеться м1жнейрональна провiднiсть (за типом дп бензодiазепiнiв), що асо-цiюеться iз загальним пригнiченням функцш головного мозку;
— пiдвищення концентрацп амiаку в кровi змь щуе рН у лужному напрямку (викликае метаболiч-ний алкалоз), що, у свою чергу, збшьшуе спорщ-ненiсть гемоглобшу до кисню i викликае гшоксш тканин, вiд яко! в першу чергу страждае головний мозок;
— висою концентрацП амiаку стимулюють у нервовш тканинi синтез глутамiну з глутамшово! кислоти й амiаку (за участю глутамiнсинтетази);
— накопичення глутамiну в кл^инах нейроглп зумовлюе пiдвищення в них осмотичного тиску з розвитком набрякання астроципв i набряку мозку;
— зниження концентрацП глутамшово! кислоти в нейронах викликае зниження продукцп ГАМК, що тдвищуе судомну готовшсть;
— юн МЫ4+ практично не проникае через ци-топлазматичнi та мiтохондрiальнi мембрани, але здатний порушувати трансмембранний перенос iонiв №+ 1 К+, що також впливае на проведення не-рвових iмпульсiв.
Висока iнтенсивнiсть процесiв дезамiнування амшокислот у тканинах з утворенням велико! кшь-костi амiаку, з одного боку, i дуже низький рiвень амiаку в кровi — з шшого, свiдчать про те, що в кл^инах активно вiдбуваеться зв'язування амiаку з утворенням нетоксичних сполук, яю виводяться з органiзму з сечею. Основною реакщею зв'язування амiаку, що вiдбуваеться в усiх тканинах оргашзму, е синтез глутамiну з глутамшово! кислоти й амiаку гад впливом глутамiнсинтетази у присутностi ю-нiв М§2+ як кофактора. Утворений глутамш легко транспортуеться через клггинш мембрани шляхом полегшено! дифузп i надходить iз тканин у кров. Основними тканинами — постачальниками глута-мшу е м'язи, мозок i печшка. З потоком кровi глутамш транспортуеться в кишечник i нирки.
У клггинах слизово! оболонки кишечника гад впливом ферменту глутамшази вiдбуваеться пдро-лiтичне вiдщеплення амiаку вщ глутамiну з утворенням глутамшово! кислоти, що шддаеться транс-
амiнуванню з ПВК з утворенням аланшу. Бiльша частина аланiну, що утворився, надходить у печшку по системi ворггно! вени i поглинаеться печшкою, де вiдбуваеться вiдщеплення амiаку з утворенням ПВК, яка вступае в реакцп глюконеогенезу. Амь ак, що вщщепився вiд аланiну, вступае в оршти-новий цикл сечоутворення. За умов нормального бiлкового харчування вщсоткове спiввiдношення азотовмiсних речовин у сечi таке: сечовина — 86 %, креатинш — 5 %, МЫ4+ — 3 %, сечова кислота — 1,5 %, iншi речовини — 4,5 %.
У нирках також вщбуваеться гiдролiз глутамiну тд впливом глутамiнази з утворенням амiаку. Цей процес е одним iз механiзмiв регуляцп кислотно-лужного стану i збереження в органiзмi катюшв натрiю та калiю, необхiдних для пщтримки осмотичного тиску позаклггинно! i клiтинно! рiдини. Глутамiназа нирок значно шдукуеться/активуеть-ся в умовах ацидозу. Утворений амiак зв'язуе юни водню, перетворюеться на амонiйний юн МЫ4+ i у виглядi амоншних солей екскретуеться з сечею. Ця реакцiя захищае органiзм вiд надмiрноl втрати iонiв натрiю i калш, якi зазвичай втрачаються з сечею одночасно з анюнами хлору. У нирках утво-рюеться i виводиться з сечею близько 0,5 г солей амошю.
Високий рiвень глутамшу в кровi й легкiсть його надходження в клiтини зумовлюють викорис-тання глутамiну в багатьох анаболiчних процесах. Глутамiн е основним донатором азоту в оргашзмь Амiдний азот глутамшу використовуеться оргашз-мом для утворення амоншних солей i синтезу б!л-кiв, пуринiв, пiримiдинiв, аспарагшу, амiноцукрiв, глюкози (мабуть, тому, що глутамшова кислота, з яко! утворюеться глютамш, е ключовою в регене-рацГ! тканин).
У мозку i деяких iнших органах може здшснюва-тися знешкодження амiаку шляхом вщновлюваль-ного амiнування альфа-кетоглутарово! кислоти тд впливом глутаматдегiдрогенази з утворенням глутамшово! кислоти, iз яко! внаслiдок дп глута-матсинтетази утворюеться глутамiн. Ця реакцiя вигiдна для клiтин тим, що вщразу зв'язуеться 2 молекули амiаку.
1з м'язiв i кишечника надлишок амiаку виводиться переважно у виглядi аланiну, що утворюеться в результат послiдовних реакцш вiдновного амiнування альфа-кетоглутарово! кислоти з утворенням глутамшово! кислоти, амшогрупа яко! в результат реакцГ! трансамшування переноситься в ПВК з утворенням аланшу. Цей аланш надходить у печшку, де пщдаеться непрямому дезамшуван-ню. Амiак, який вивiльнився, включаеться в орнi-тиновий цикл сечоутворення, ПВК включаеться в глюконеогенез. Глюкоза з печшки надходить у тка-нини i там у процесi глiколiзу знову окислюеться до ПВК. Цей цикл отримав назву глюкозо-алаш-нового.
Головний мозок, на ввдмшу вiд шших тканин, здатен поглинати й окислювати велику кшьюсть амiнокислот з розгалуженим бiчним ланцюжком
(валш, лейцин, iзолейцин) у процесах глюконеоге-незу. Крiм мозку, цi амшокислоти (до 20 % вiд за-гально! кiлькостi амiнокислот, якi надходять в ор-ганiзм iз !жею) поглинаються печiнкою i м'язами. У м'язах вщбуваеться посилений катаболiзм цих амь нокислот iз використанням !х амiногруп для синтезу аланшу iз ПВК (глюкозо-аланiновий цикл). Аланш поглинаеться печiнкою i разом з аланшом i серином, що надходять iз кишечника, активуе процес глюконеогенезу. Iнтенсивнiсть глюконео-генезу з аланшу i серину набагато вища, нж з усiх iнших амiнокислот. Таким чином, аланш i серин е основними глжогенними амiнокислотами. За умов адаптацшно-компенсаторно! реакцп вiдбуваеться централiзацiя метаболiзму амiнокислот з розгалу-женими бiчними ланцюжками, що направляються в мозок, де окислюються i е важливим джерелом енергп.
Сечовина е основним кшцевим продуктом азотистого обмшу, в складi якого з оргашзму видшя-еться до 90 % всього азоту, що шдлягае виведенню. Екскрецiя сечовини з сечею становить 25 г/добу. Синтез сечовини вщбуваеться тiльки в печiнцi i являе собою ци^чний процес, що складаеться з декшькох стадiй. Ключовою сполукою, яка зами-кае цикл, е орштин. Тому процес синтезу сечовини отримав назву «орштиновий цикл», або цикл Кребса — Гензелейта. Для утворення в цьому ци^ 1 гмоля сечовини на пром1жних стадiях використо-вуеться 1 гмоль амiаку i 1 гмоль аспарагшово! кис-лоти. Таким чином, для синтезу 25 г сечовини за добу використовуеться 6,3 г амiаку i 50 г аспарап-ново! кислоти. У реакцiях орштинового циклу спо-живаеться енергiя 4 макроерпчних зв'язкiв трьох молекул АТФ на кожний оберт циклу. Компенса-цiя енергетичних витрат вiдбуваеться за рахунок включення фумарату в ЦТК на стадп дегiдрування малату з утворенням МЛБЫ, що забезпечуе синтез 3 молекул АТФ, а також за рахунок окисного дез-амшування глутамшово! кислоти, яке вщбуваеть-ся в рiзних органах з утворенням також МЛБЫ i, вiдповiдно, ще 3 молекул АТФ. Орнiтиновий цикл здшснюе в печiнцi 2 функцп: перетворюе азот амь нокислот в сечовину, що запобпае штоксикацп оргашзму амiаком, та поповнюе фонд аргшшу в орга-нiзмi. Ефектившсть роботи орнiтинового циклу за умов нормального харчування людини i помiрних фiзичних навантажень становить приблизно 60 % його потужность Запас потужност необхiдний для запобiгання пперамошемп у випадках збшьшен-ня кiлькостi бшка в харчовому рацiонi. У випадках надмiрного бiлкового харчування вщбуваеть-ся iнтенсифiкацiя синтезу сечовини. Збшьшення швидкостi синтезу сечовини вiдбуваеться гад час тривало! фiзичноi роботи або в результат трива-лого голодування, що супроводжуеться розпадом тканинних бшюв.
Порушення реакцiй знешкодження амiаку може супроводжуватися пiдвищенням умiсту амiаку в кровi — гiперамонiемiею. Причинами пперамошемп можуть бути як генетичний дефект ферменпв
орнiтинового циклу печшки, так i вторинне ура-ження печшки в результат цирозу, гепатиту та ш-ших захворювань. Тяжюсть перебiгу захворювання залежить також вщ ступеня зниження активностi ферментiв орштинового циклу. Вс порушення орнiтинового циклу супроводжуються значним пiдвищенням у кровi концентрацп амiаку (основного метаболггу обмiну бiлкiв), глутамiну й алаш-ну (основних продуктiв зв'язування амiаку в тканинах). У нормi концентрацiя амiаку в кровi дорiвнюе 60 мкмоль/л. У випадках пперамошемп концен-трацiя амiаку в кровi може досягати 6000 мкмоль/л. У бшьшосп хронiчних випадкiв рiвень амiаку в кровi може пiдвищуватися тсля бiлкового наван-таження або гад час перебiгу гострих ускладнених захворювань. Для дiагностики рiзних типiв гшерамошемп визначають умют амiаку в кров^ метабо-лiтiв орнiтинового циклу в кровi та сечi, актившсть ферментiв у бiоптатах печiнки.
У разi стеатозу активнiсть ферментiв циклу Кребса — Гензелейта i синтезу глутамшу знижу-еться до 50 % вщ норми, а у випадках цирозу печшки — до 20 % вщ норми. У разi зниження активност печшкових систем знешкодження амiаку основну функцш детоксикацп беруть на себе м'язи, в яких амiак зв'язуеться з глутамшовою кислотою з утворенням глутамшу [6].
Лжування пперамошемп здшснюеться за рахунок реалiзацli таких напрямюв терапп:
1. Зниження концентрацп амiаку в кровi за рахунок малобшково! дiети.
У природних умовах роль основного гшерамош-емiчного фактора вiдiграе харчовий бiлок. У випадках печшково! недостатностi збшьшення бшкового навантаження супроводжуеться зростанням ступе-ня ПЕ. Тому протягом майже 50 рокiв обмеження бшка в дiетi було основою л^вання ПЕ. У бшь-шостi керiвництв наводяться такi рекомендацп:
— спочатку обмежити прийом бiлка до 20 г/добу;
— попм у разi клiнiчного покращення збшьшу-вати вмют бiлка в дiетi на 10 г кожш 3—5 днiв до до-бового вмiсту 0,8—1,0 г/кг маси тша [7].
Дослiдженнями останшх 15 рокiв встановлено, що у 20—60 % хворих iз печшковою недостатнiстю iснуе дефiцит бiлка в оргашзмь Тому, згiдно з реко-мендацiями бвропейського товариства з парентерального i ентерального харчування, щоденне вжи-вання бiлка у хворих iз захворюваннями печiнки повинно становити 1,0—1,5 г/кг маси тша, залежно вщ ступеня печшково! декомпенсацп [8]. Одночас-но енергетична пiдтримка мае бути адекватною i становити 1500—2000 ккал/добу за рахунок вугле-водiв. У випадках погiршення стану здшснюеть-ся парентеральне харчування з використанням 20—40% розчинiв глюкози + 250 мл/добу жирово! емульсп з довголанцюжковими триглщеридами.
2. Пригнiчення продукцп ендогенних нейро-токсинiв кишкового походження.
До ще! групи нейротоксинiв належать амiак, меркаптани, коротко- i середньоланцюжковi жирш кислоти. З цiею метою перорально застосовуються
р
антибютики, переважно таю, яю не всмоктуються з просвiту кишечника, а саме: неомщин, паромо-мiцин, ванкомiцин, метронщазол, рифоксимiцин, дiя яких спрямована на пригшчення росту амоше-генно! мжрофлори кишечника. Дисахариди лакту-лоза i лактитол, що не абсорбуються з кишечника, почали використовувати для л^вання ПЕ з 60-х роюв ХХ столитя i тривалий час вважали золотим стандартом у лжуванш ПЕ. Мехашзм дГх цих ди-сахарвддв полягае в тому, що шсля перорального прийому вони в незмшеному виглядi проходять по товстiй кишш, де пiд впливом уреаза-негативних лактобактерш розщеплюються, що сприяе роз-множенню цих лактобактерiй, пригнiченню роз-множення уреаза-позитивних бактерiй, зниженню рН товсто! кишки, пригнiченню абсорбцп амiаку, полегшенню дифузп амiаку з кровоносних судин слизово! оболонки в просвiт товсто! кишки, дп як осмотичного проносного. Однак дослщженнями останнiх рокiв встановлено, що застосування лак-тулози i лактитолу виявилося менш ефективним у л^ванш ПЕ, н1ж застосування антибютиюв — амiноглiкозидiв або рифаксимiцину.
3. Уведення в рацюнальне харчування кетоана-логiв амiнокислот (в результатi !х метаболiзму вну-трiшньоклiтинно зв'язуеться i знешкоджуеться 2 молекули амiаку).
4. Стимуляцiя виведення амiаку в обхщ оршти-нового циклу печiнки шляхом зв'язування амiаку в кровi фешлацетатом i бензоатом.
У разi застосування фешлацетату виведення амiаку з оргашзму здiйснюеться в складi фешл-ацетилглутамшу. Хворим iз дефектом карбамо!л-фосфатсинтетази I як харчово! добавки вводиться фешлацетат, що в результатi свое! кон'югащ! з глутамiном утворюе фешлацетилглутамш, який виводиться з органiзму з сечею; стан хворих по-кращуеться за рахунок активацп синтезу глутамь ну i зниження в результат цього процесу концен-трацп амiаку в кровi. У разi застосування бензоату, що в органiзмi зв'язуеться з молекулою глщину з утворенням гшурово! кислоти, яка виводиться з оргашзму з сечею, дефщит глщину компенсуеть-ся його синтезом iз серину, амiаку i СО2 тд впливом глiцинсинтетази — утворення 1 молекули гль цину супроводжуеться зв'язуванням 1 молекули амiаку.
5. Пдвищення концентрацп промiжних мета-болтв орнiтинового циклу з метою стимуляцп знешкодження амiаку.
Уведення в оргашзм великих доз цитрулiну сти-мулюе синтез сечовини з аспарагшово! кислоти.
Уведення великих доз аргшшу стимулюе ре-генерацiю орнiтину i стадп сечоутворення з учас-тю цитрулшу й аргiнiносукцинату. Застосування L-орнiтин-L-аспартату зменшуе гiперамонiемiю за рахунок того, що орштин стимулюе в пери-портальних гепатоцитах карбамо!л-синтетазу — проввдний фермент синтезу сечовини (каталiзуе першу стадш сечоутворення), аспартат стиму-люе в перивенозних гепатоцитах, м'язах, голов-
ному мозку глутамiнсинтетазу зi стимуляцiею зв'язування/знешкодження амiаку глутамiновою кислотою з утворенням глутамшу. Крiм цього орштин i аспартат самi е субстратами циклу синтезу сечовини (орштин включаеться на етат синтезу цитрулшу, аспартат — на етат синтезу аргшшосукцинату).
6. Використання препарапв, що зменшують гальмiвнi процеси в головному мозку.
До ще! групи належать препарати, що вплива-ють на допамшерпчну передачу (L-допа, бромо-криптин) i антагонiсти бензодiазепiнових рецеп-торiв (флумазенiл). На сьогоднi не юнуе суттевих даних, якi б доводили потенцшну користь вiд застосування допамшерпчних препаратiв для ль кування ПЕ. Тому вони не повинш рутинно за-стосовуватись, але !х ефективнiсть ще може бути доведеною. Флумазешл суттево впливае на покра-щення перебiгу ПЕ у деяких пащенпв iз цирозом печшки i сприятливим прогнозом. Флумазенiл не впливав на виживашсть i частоту побiчних ефектiв. Сьогоднi флумазенiл може розглядатись як потен-цiйний препарат для л^вання пацiентiв iз хрошч-ними захворюваннями печiнки i ПЕ, але не може бути рекомендований до застосування в широкш клшчнш практищ.
7. Застосування амiнокислот iз розгалуженим бiчним ланцюжком.
Для хрошчних захворювань печiнки, особливо якi супроводжуються розвитком портокавальних анастомозiв, е характерним збшьшення вмiсту в кровi ароматичних амшокислот (фенiлаланiн, тирозин, триптофан) i зниження концентрацГ! амiно-кислот iз розгалуженим бiчним ланцюжком (валш, лейцин, iзолейцин). Спiввiдношення цих двох груп амшокислот вщображае коефiцiент Фшера, що являе собою вiдношення амшокислот iз розгалуженим ланцюжком до ароматичних амшокислот. За нормою коефвдент Фшера дорiвнюе 3,0—4,5, а у випадках ПЕ знижуеться до 1 i менше [9]. Аро-матичш амiнокислоти проникають через гематоен-цефалiчний бар'ер у мозок, де зумовлюють низку патолопчних змiн, про яю розповiдалося вище. Розвиток вищевказаного амшокислотного дисбалансу у хворих iз ПЕ е патогенетичним обГрунту-ванням для призначення амiнокислотних сумiшей з високим умютом амiнокислот iз розгалуженим бiчним ланцюжком, у яких коефвдент Фiшера перевищуе 20 (гепасол-нео, амшостерил гепа). У дослiдженнях iз низьким методолопчним рiвнем цi амiнокислотнi сум^ збiльшували вiрогiднiсть покращення перебiгу ПЕ наприкшш лiкуван-ня. Дослiдження високого методолопчного рiвня не пiдтвердили переваг амшокислотних сумiшей для покращення симптоматики ПЕ. Не виявлено впливу цих препарапв на виживанiсть або розвиток небажаних побiчних ефектiв.
8. Застосування гепатопротекторiв.
У бiльшостi публiкацiй ввдсутне патогенетичне обГрунтування застосування гепатопротекторiв у л^ванш ПЕ з позицГ! сучасно! концепцГ! !! пато-
Лекция
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
генезу. Деяю з цих препаратiв через мехашзм свое! дГх можуть посилювати симптоматику ПЕ.
Таким чином, на сьогодш традицiйнi напрямки штенсивно! терапп печшково! енцефалопатп, такi як застосування дисахарвддв лактулози i лактитолу для пригшчення продукцп ендогенних нейроток-сишв кишкового походження, допамiнергiчних препаратiв для зменшення гальмiвних процесiв у головному мозку, амiнокислот iз розгалуженим бiчним ланцюжком для стимуляцп глюконеоге-незу й усунення дисбалансу з ароматичними амь нокислотами, гепатопротекторiв, не отримали шдтвердження сво!х переваг iз позицп доказово! медицини. бдиним незаперечним фактом е той, що основним мехашзмом знешкодження амiаку в тканинах е процес зв'язування його глутамiновою кислотою з утворенням глутамiну. Вiдомо, що у хворих, яю перебувають у критичних станах, до-бовий дефщит глутамшово! кислоти i глутамiну до-сягае 10—12 г, в першу чергу це стосуеться хворих iз печшковою енцефалопатiею. Тому науково об-Грунтованим е застосування у хворих ще! категорп препаратiв, що мютять глутамiнову кислоту. Такими препаратами е амшокислотш сумiшi 1нфезол 40 та 1нфезол 100, що мютять 5 г глутамшово! кислоти в 1 л розчину. Щ препарати й рашше рекоменду-валися разом для нутритивно! пiдтримки хворих iз гострою печiнковою недостатнiстю, але тшьки як препарати для парентерального харчування [10].
Таким чином, завдяки останшм результатам досль джень мехашзму розвитку ПЕ розширилися пока-зання до застосування 1нфезолу 40 та 1нфезолу 100 у хворих iз щею патологieю.
Список л1тератури
1. Шерлок Ш., Дули Дж. Печеночная недостаточность // Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-Медици-на, 1999. — С. 86-99.
2. Zakim Boyer. A textbook of liver disease // Hepatology. —1990.
3. Ferenci P., Lockwood A., Mullen K. et al. Hepatic encepha-lopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th Congresses of Gastroenterology. Vienna, 1998// Hepatology. — 2002. — 35. — 716-21.
4. Conn H.O., Bircher J. Hepatic Encephalopathy: Syndromes and Therapies. — Bloomington, Illinois: Medi-Ed Press, 1994. — 429р.
5. Hindfelt B, Plum F., Duffy T. Effect of acute ammonia intoxication on cerebral metabolism in rats with portocaval shunts // J. Clin. Invest. — 1977. — 59, 7. — 177.
6. Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии у больных с циррозом с позиции доказательной медицины: мифы и реальность //Consilium medicum. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 1-22.
7. Anders T. Hepatic encephalopathy // Bircher J., Benhamou P., McIntyre N., Rizzeto M, Rodes J., eds. Oxford textbook ofclinicalhepatology. — 2nd ed. — Oxford: Oxford University Press, 1999. — 765-83.
8. Plauth M., Merli M., Kondrup J. et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation// Clin. Nutr. —1997. —16. — 43-5.
9. Grungreiff K.., Kleine FD., Musil H.E. Valin und verzweightkettige Aminosauren in der Behandlung der hepatischen Enzephalopathie//Z. Gastroenterol. — 1993. — 31. — 235-41.
10. Снеговой А.В., Сельчук В.Ю., Манзюк Л.В. Печеночная недостаточность и рациональная нутритивная поддержка // РМЖ.. — 2007. — № 25. — С. 1-6.
Отримано 05.09.12 □
