CC BY
35
CZl £ ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
УДК 616.36-039.36-06:616.379-08.64]-085.272.4/.232 СКРИПНИК Н.В.
ВДНЗ «1вано-Франювський на^ональний медичний унверситет», кафедра ендокринолог'И
ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОТ ТЕРАПП У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ^АБЕТ
Резюме. Устатт наведен патогенетичнi меха^зми розвиткунеалкогольно! жирово! хвороби печiнки при цукровому ^абел, надано обГрунтування гепатопротекторно! терап'Иу це! категорПхворих. Ключовi слова: неалкогольна жирова хвороба печiнки, цукровий дiабет, Гепа-Мерц.
Вступ
Захворювання на цукровий дiабет (ЦД) в остан-ш роки у зв'язку зi стрiмким зростанням кшько-стi хворих в усьому свт набувае загрозливого масштабу свгтово! ешдемп. На сьогоднi в Укра!ш, за офiцiйними даними, бшьше нiж 1,3 млн хворих на ЦД. Зареестрована поширешсть ЦД становить 2,4 % населення (при цьому реальна поширешсть цього захворювання в 3—4 рази перевищуе офщшш даш). Для порiвняння: у бврош близько 4 % населення хворiе на ЦД. Частота ЦД становить 10 % серед оаб вшом вщ 50 рокiв i понад 10 % — серед ошб вшом понад 65 рокiв. Кiлькiсть хворих на ЦД подвоюеться через кожш 12—15 рокiв, тобто йдеться про ешдемш ЦД серед дорослого населення [7, 14]. Призупи-нення ешдемп ЦД, який е серйозною небезпекою для економiчного та соцiального благополуччя на-шо! кра!ни, можливе за умови створення i реалiзацií Державно! цшьово! сошально! програми «Цукровий д1абет», розроблено! вiдповiдно до ново! европейсь-ко! полiтики «Здоров'я 2020». Зазвичай у структурi ЦД 85—95 % припадае на ЦД 2-го типу, решта — на ЦД 1-го типу. ЦД належить до групи метаболiчних захворювань та характеризуеться ураженням рiзних органiв i систем оргашзму, що i визначае багатоком-понентну пожиттеву фармакотерапш. Рiзнопла-новiсть медикаментозно! терапп зумовлюе необ-хiднiсть мониторингу рацiональностi застосування лiкарських засобiв. Саме анаиз реально! практики лiкування хворих дозволяе охарактеризувати наявну ситуацш та тенденци в призначеннi лiкарських пре-паратiв, оцiнити вiдповiднiсть фармакотерапп чин-ним клiнiчним протоколам лiкування та за необхщ-ностi полiпшити й оптимiзувати терапiю та витрати на и здiйснення.
Патогенетичнi механiзми розвитку неалкогольноТ жировоТ хвороби печiнки
Печшка — найбтьший внутрiшнiй орган, що вико-нуе метаболiчну функцiю i бере участь в обмiнi бтюв, вуглеводав, жирiв, гормонiв, вiтамiнiв, знешкодженш та детоксикаци багатьох ендогенних i екзогенних ре-човин [23]. За даними С.Д. Подимово!, найчастiше захворювання печшки, пов'язане з ендокринними захво-рюваннями, — неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП). В останш десятирiччя встановлено, що одним iз патогенетичних механiзмiв розвитку шсулшо-резистентностi (1Р) при ЦД 2-го типу е формування НАЖХП. У 63 % ошб, хворих на ЦД, наявний стеатоз печiнки (НАСП), а при ожирiннi — у 93 % обстежених [8, 17, 18]. НАЖХП залишаеться нозолопею, яку най-частiше дiагностують серед хрошчних захворювань пе-чiнки у вшх кра!нах свiту. Крiм того, слщ зазначити, що, згщно з останшми науковими дослiдженнями, неалко-гольний стеатогепатит (НАСГ), як один iз компоненпв НАЖХП, позицiонуеться як новий предиктор серцево-судинних захворювань (ССЗ), причому це вщбуваеться незалежно вщ шших факторiв ризику: у цiе! категори хворих ризик розвитку ССЗ тдвищений в 4,12 раза [24]. Статистичш данi свiдчать, що поширенiсть НАСП серед популяци у межах 10—25 %, з них у 57—75 % НАСП наявний в ошб iз морбщним (iндекс маси тла (1МТ) > 30—35 кг/м2) ожирiнням i майже у 100 % — з ожирш-ням i ЦД 2-го типу. Динамiка розвитку патологiчних змiн при НАЖХП рiзноманiтна. У 12—14 % пащенпв iз даагностованим НАСП розвиваеться НАСГ, у 13 % НАСП вщразу трансформуеться у цироз, у 5—10 % об© Скрипник Н.В., 2014
© «Международный эндокринологический журнал», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
стежених — у виражений фiброз, тодi як лише в < 5 % фiброз переходить у стеатогенний цироз печшки. Таким чином, НАЖХП можна вважати ще одним кластером метаболiчного синдрому, який усе частiше попршуе яюсть життя пацiентiв [4, 18]. ЦД i патологiю печiнки можна вважати взаемопов'язаними процесами. Пору-шення вуглеводного обмiну, периферiйна 1Р тканин, riперглiкемiя, гiпер- та дислiпiдемiя е основними пато-генетичними механiзмами розвитку та прогресування дисфункци печiнки [5, 25]. Вщомо, що ЦД 2-го типу ще на докшшчних стадiях супроводжуеться ураженням пе-чiнки, дисфункция яко! поглиблюе порушення обмiну речовин при ЦД. Так, у хворих на ЦД 1-го типу, усклад-нений жировою дистрофiею печшки, виявляють б!льш тяжи метаболiчнi порушення, шж у хворих на диабет iз задов!льною функцiею печiнки [9], дисфункщя гепато-цитiв негативно впливае на досягнення стшко! компенсаций ЦД, попршуе переб!г ЦД 2-го типу, впливаючи на розвиток i прогресування його шзнгх ускладнень. Печш-кова 1Р — особливiсть ЦД 2-го типу, робить свш внесок у виникнення гiперглiкемii, як натщесерцево!, так i пост-прандаально!, що тягне за собою низку метаболiчних порушень iз боку рiзних органiв i тканин, стiнок судин, супроводжуючись хрошчною гшергомоцисте!нем!ею та сприяючи розвитку ендотел!ально! дисфункци [16]. НАЖХП, що причинно-насл!дково пов'язана з ожи-ршням, ЦД 2-го типу, 1Р, дис- та/або гiперлiпiдемiею, атеросклерозом, — це клшшо-патолопчний синдромо-комплекс, що включае стеатоз печiнки (накопичення триглiцеридiв у печшщ понад 5 % и маси), стеатогепатит (запальна iнфiльтрацiя печiнки на тлi жирово! дистроф!! гепатоцилв) та фiброз, що можуть прогресувати до стеа-тогенного цирозу печшки [18]. Зпдно з теорiею Р. С. Day (2002), патогенез стеатогепатиту схематично включае два етапи. Первинно (теорiя першого поштовху) вини-кае стеатоз печшки, що е насл!дком перифершно! 1Р та супроводжуеться збтьшенням транспорту в!льних жи-рових кислот (ВЖК) iз жирово! тканини до печшки iз депонуванням триглiцеридiв (ТГ) у цитоплазмi гепато-цитiв, що на тлi перифершно! 1Р призводить до гшер-глшемй i викиду у кров додаткових порцiй шсулшу [21]. Другим кроком (другий поштовх) е приеднання до сте-атозу запального компонента (власне стеатогепатиту), зумовленого оксидативним стресом та тдвищеною ек-спресiею цитокiнiв — TNF-a. Це призводить до штен-сивностi перекисного окислення лiпiдiв (ПОЛ), оки-слювально! модифкац!! бтюв та дисфункци органел гепатоцитiв, сприяючи розвитку запалення, апоптозу, цитолiзу, дистроф!! та фiброзу печiнки, до зростання ступеня 1Р, прогресування жирово! дистрофй печшки, яка, у свою чергу, ускладнюе й погiршуе перебiг ЦД, об-умовлюючи розвиток шзнгх ускладнень. Хоча НАЖХП тюно пов'язують з ожиршням, до 25 % хворих можуть не страждати вщ ожиршня, але мати чита лабораторнi до-кази 1Р. У розвитку стеатозу не виключаеться участь ге-нетичних факторiв [19]. Вид!ляють три стад!! НАЖХП:
1. Накопичення лшщв у гепатоцитах без реакци з боку мезенхiмальноi' тканини, при цьому спостерь гаеться зростання сорбгголдепдрогенази.
2. Розвиток мезенхiмальноi' реакци з! зростанням аланiнамiнотрансферази (АлАТ), аспартатамшотран-сферази (АсАТ) та бглыв гостро! фази (С-реактивного бглка, церулоплазмшу).
3. Циротичт змши на тл! надлишкового накопичення лшщв. 1х загальна маса може становити до 40—50 % загально! маси печшки (у норм! — 2—4 %). Вш печшков! проби змшеш.
Нездатнють шсулшу пригшчувати процеси оки-снення лшщв призводить до вившьнення велико! илькосп ВЖК, що, у свою чергу, гальмуе окиснення глюкози в м'язах. Реал!зац!я ефекпв лшотоксичносп п!д впливом надлишково! кшькосп ВЖК попршуе зв'язування шсулшу печшкою ! сприяе шдтриманню гшершсулшеми. Надлишок вшьних жирних кислот також активуе процеси глюконеогенезу. Вплив ВЖК на синтез лшопроте!шв у печшщ призводить до пдви-щення утворення лшопроте!шв дуже низько! щтьносп та триглщервддв, а також зниження р!вня лшопроте!шв високо! щтьносп (ЛПВЩ). Печшка вщграе ключову роль в обмЩ вуглевод!в, лшщв, бтюв, у нш вщбува-ються процеси синтезу та розпаду ендогенного пол!ме-ру глюкози — глшогену, що забезпечуе стабшьний гомеостаз глюкози в оргашзм^ глюконеогенез. Порушення функцш печшки за умов НАЖХП може спри-яти виникненню розлад!в вуглеводного обмшу на тл! гшершсулшеми, зумовлено! зниженням штенсивносп знешкодження шсулшу у печшщ, та прогресуванню перифершно! 1Р [20].
Покращення функцюнального стану печшки у хворих на ЦД 2-го типу супроводжуеться змшою 1Р ! нормал!защею глшеми. Обов'язковим у пащенпв !з ЦД 2-го типу ! стеатозом печшки е визначення маркер!в гепатиту С (апй-НСУ, HCV-RNA), а також гепатиту В (HbsAg, апИ-НВЧ HBV-DNA).
Дiагностика НАЖХП
Тривалий час ураження печшки при порушеному вуглеводному обмЩ вважалось в!дносно нетяжким, проте дан! досл!джень останнгх роив доводять, що мор-фолопчним змшам гепатоцитав при 1Р можуть в!дпо-в!дати виражет пошкодження, хоча при ураженнях печшки на тл! шсулшорезистентносл лабораторт змши не завжди в!дпов!дають морфолопчним ! не завжди — ультрасонограф!чним, а дан! ультрасонографи можуть подтвердит д!агноз НАЖХП !з чутливютю 83 % та спе-циф!чшстю 100 %. Зпдно з даними лггератури, клшчт особливост НАЖХП передбачають без- або олиосим-птомнють, латентний або м'який переби, що при не-вчасному д!агностувант може призвести до первинно! д!агностики на стад!! цирозу печшки. У бтьшоста па-щентав (48—100 %) клМчт симптоми, характеры для захворювань печшки, вщсутт [18]. Суб'ективт прояви уражень печшки або в!дсутш, або виражеш слабо ! включають слабкгсть, втрату апетиту, в!дчуття швид-кого насичення, тяжысть або дискомфорт у правому п^дребер'!. Гепатомегал!я — найб!льш часта ! важлива ознака НАЖХП. При огляд! в 75 % хворих на НАСГ виявляють гепатомегалш, стутнь гепатомегал!! корелюе
з тяжюстю стеатозу печшки й визначае його перебш Збiльшення селезiнки зус^чаеться в 10—25 % випад-ыв. Жовтяницю, асцит, так званi печiнковi знаки вияв-ляють рiдко. 1ндекс маси тiла понад 28 кг/м2 вважають незалежним фактором оцiнки ступеня 1Р та прогноз-ування НАЖХП. У хворих на ЦД 2-го типу iз НАЖХП е ознаки активаци ПОЛ та зниження активносп фер-ментiв з антиоксидантними властивостями — каталази та церулоплазмiну. Патолопчш процеси, що виника-ють у печшщ при И жировiй дистрофи на тлi ЦД, що супроводжуеться складними порушеннями метаболiз-му, можуть суттево змiнювати i вмiст у кровi мiкро- i макроелементiв, що пов'язане з вивтьненням мшро-елементав iз морфологiчно змiнених гепатоцитiв, по-рушенням синтезу або структури металовмюних фер-ментiв [17]. Серед бiохiмiчних маркерiв найбiльш часто виявляють шдвищення активностi АсАТ (у 2—8 разiв) та АлАТ (у 2—10 разiв порiвняно з нормою) у сироватщ кровi. Спiввiдношення АсАТ/АлАТ, що перевищуе 3, виявляють приблизно у 32 % пащенпв з НАСГ, понад 1 — у 40 % пащенпв. Гiпербiлiрубiнемiя (у межах 30— 60 мкмоль/л) спостерiгаеться у 12—17 % випадюв, знач-но частше вмiст бiлiрубiну зберiгаеться в межах норми. Актившсть лужно! фосфатази та гамма-глутамштран-спептидази (ГГТП) пiдвищена у 40—70 % пащенпв. Незначне порушення бiлоксинтезуючо! функци печш-ки спостерпають у 5—7 % хворих на НАСГ. При стеа-тогепатитi може спостерпатися зниження протромбь нового шдексу (1—2 %), хоча правилом при НАСГ, за умов 1Р, е зростання протромбшового iндексу в межах 17—25 % вщ належних. Серед важливих дiагностичних маркерiв НАСГ, що розвинувся на тлi 1Р, е показники, що вказують на порушення вуглеводного, лшдного обмiнiв та вщносну iнсулiнову недостатнiсть. У па-щенпв iз надмiрною масою тiла порушення лшдного обмiну виявляють у бтьше нiж 80 % випадкiв. Гшер-та дислiпiдемiя у хворих на НАСГ характеризуеться пдвищенням вмiсту загальних лiпiдiв, загального холестерину, ТГ, вмюту лiпопроте!дiв низько! щтьно-ста, зниження вмiсту ЛПВЩ. Пiдвищення насичення трансферину залiзом у хворих на НАСГ позитивно корелюе з виражешстю фiброзу печiнки. Ультрасоно-графiчними ознаками стеатозу печiнки е гепатомегалiя, гшерехогеншсть («яскравiсть») паренхiми внаслiдок дифузно! жирово! iнфiльтрацií, дрiбно- чи середньо-зернисте ущтьнення, дорзальне затухання УЗ-сигналу. При проведенш комп'ютерно! або магштно-резонан-сно! томографи виявляють дiлянки паренхiми печшки з низьким коефiцiентом поглинання. Для дiагностики ступеня ураження печiнки проводять гiстологiчне до-слiдження бiопунктатiв печшки, вщ якого останнiм часом рекомендують вiдмовитися внаслiдок високого ризику кровотечi та високо! вартостi [26]. Дiагностика первинного НАСГ вимагае виключення ди лiкiв, що здатнi iндукувати вторинний НАСГ.
Отже, мiж факторами, що спричинюють форму-вання НАЖХП, та !х впливом на перебiг ЦД юнують вiдносини взаемного обтяження — утворюеться пато-логiчне порочне коло. Тому включення до лiкування
ЦД гепатотропно! терапи дозволить розiрвати ланцюг цих патолопчних 3míh. Недооцiнка ролi печшки в лшу-ванш ЦД 2-го типу попршуе лiкувальний ефект цього захворювання.
Обфунтування гепатопротекторноТ Teponií у хворих на ЦД
Встановлення ступеня розладiв функцюнально-го стану печшки у хворих з ендокринною патолопею на сьогоднi е перспективним. Це важливо в аспектi патогенетичного обГрунтування диференцiйованого лiкування хворих з ендокринною патолопею з вико-ристанням гепатопротекторно! терапй'. Варто видiлити вимоги до гепатопротекторiв при лiкуваннi патологй' печшки у хворих з ендокринною патолопею: гепато-протекторний та антифiбротичний ефект, холеретич-ний та холекшетичний ефект, вплив на обмш холестерину та енергетичний обмш у гепатоцитах, можливють збтьшення чутливостi тканин оргашзму людини до iнсулiну, мiнiмальна токсична дiя на органiзм у цтому i печiнку зокрема [11].
Уш метаболiчнi захворювання печiнки супрово-джуються зниженням ii основних функцiй, серед яких значне мюце посiдае знешкоджуюча. Тому при лiку-ваннi печшки недостатньо впливу тiльки на гепато-цити для нормалiзацii стану оргашзму. При локальнш дй' стандартних гепатопротекторiв токсичне наванта-ження на печшку зберiгаеться i вiдновлення роботи клггин печiнки вiдбуваеться повiльно (курси л^ван-ня такими препаратами завжди тривалi — до декiль-кох мюящв). Якщо початок лiкування буде полягати у зв'язуванш й виведеннi токсишв (розвантаження печiнки), вiдновлення дiяльностi гепатоципв, нор-малiзацiя всiх функцiй печшки вщбудуться швидше та ефективнiше. Саме такий мехашзм притаманний оригiнальному L-орнiтин-L-аспартату — препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany), що мае мехашзм подвшно! дй': швидка детоксикацiя (зв'язування токсичних продуклв бiлкового обмiну й виведення !х з органiзму) i вiдновлення функци клiтин печiнки при курсовому прийомi (полiпшуе енергетичний обмiн у гепатоцитах). До складу препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) входять двi амшокислоти: аспартат (L-аспартат) та ор-штин (L-орнiтин), за допомогою яких вщбуваеться перетворення амiаку на сечовину i глутамш Орнiтин виступае каталiзатором для ферментав карбамо!лфос-фатсинтетази та орштину карбамо!лтрансферази, а також е основою для синтезу сечовини. Крiм того, Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) активуе орштиновий цикл утворення сечовини, що також сприяе зниженню рiвня амiаку [4]. До додаткових властивостей препарату можна зарахувати оптимiзацiю бiлкового обмшу й участь у продукцй' соматотропно-го гормону та iнсулiну. In vivo Гепа-Мерц утворюе два активних метаболии — аспартат i орштин, що мають перюд напiввиведення 30—50 хвилин i виводяться пе-реважно нирками. Показання до застосування орип-нального L-орнiтин-L-аспартату: лiкування супутнiх
захворювань та ускладнень, спричинених порушенням дезштоксикацшно! функцй' печiнки i3 симптомами латентно! або виражено! печшково! енцефалопат!!, особливо при порушенш свiдомостi (прекома, кома).
На сьогодш накопичено достатнiй позитивний до-св!д використання препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) для лшування хронiчних захворювань печшки [1—4, 6, 10].
Так, К. Грюнграйфф, Й. Ламберт-Бауманн провели обстеження у 250 медичних установах Магдебурга на 1167 пащентах, яы страждали вiд таких захворювань, як цироз печшки, жирова дистрофiя печiнки, гострий i хронiчний гепатит. Слабке або середнього ступеня ураження печшки було констатовано у 157 хворих. У результата застосування орипнального L-орнiтин-L-аспартату в рiзних дозах i протягом рiзних термiнiв полiпшення було в!дзначено в 95 % випадкiв. У вс!х 1167 хворих незалежно в!д етюлог!! хронiчних захворювань печшки, вщ тривалосп лiкування й в!д дозування препарату було вiдзначено суттеве зниження запально! активностi ензимiв у сироватщ (АсАТ, АлАТ, ГГТП) i концентрац!! бiлiрубiну при незначному збтьшенш quick value. Активнють ензиму АсАТ у сироватщ зни-зилась !з 59,5 ± 128,1 од/л (n = 1034) перед початком лшування до 32,3 ± 42,4 од/л (n = 1034) шсля завер-шення курсу лiкування. Активнють ензиму АлАТ змен-шилась !з 65,2 ± 125,2 од/л (n = 1083) до 35,3 ± 39,4 од/л (n = 1058), а ензиму ГГТП — з 183,3 ± 256,5 од/л (n = 1136) до 83,2 ± 107,8 од/л (n = 1114) [2].
Щкавим е дослiдження Н.О. Кравчун з! спiвавт., як! провели л!кування препаратом Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) 32 хворих на ЦД 2-го типу !з супутньою НАЖХП. Пащенти отримува-ли ш'екцшну форму препарату протягом 10 дшв по 2 ампули на день внутршньовенно (у перюд перебуван-ня в стацюнар!). Шсля виписки продовжували прий-мати препарат у форм! грануляту по 3 г трич! на добу через 1 годину шсля ш! протягом чотирьох тижшв. На тл! лшування орипнальним L-орнiтин-L-аспартатом в!дзначалось суттеве полшшення показниыв лш!д-ного обмшу (холестерин, Р-лшопроте'!ди, ТГ) i фун-кцюнального стану печшки (бшрубшу, АлАТ, АсАТ). Зроблено висновок, що препарат Гепа-Мерц мае ви-соку ефективнють, безпеку й хорошу переносимють у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з НАЖХП, при-йом препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) не впливае негативно на переби су-путшх захворювань [5].
Аналопчш дан! були отримаш в роботах А. Солов-йово! з! сшвавт., як! провели анал!з ефективносп за-стосування препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) у лшуванш пащенпв !з НАСГ i алкогольним гепатитом. У досл!дження було включено 111 пащенпв: 65 — !з д!агнозом «неалкогольний стеатогепатит», 35 — !з д!агнозом «алкогольний гепатит», 11 — !з д!агнозом «цироз печшки». У результат! доведено, що застосування орипнального L-орнггин-L-аспартату е ефективним у лшуванш неалкогольного та алкогольного гепатиту, сприяе зменшенню
клшчних прояв!в, особливо симптом!в здуття живота, а також позитивно впливае на динашку бюх!м!ч-них показниыв сироватки кров! (зниження р!вня АЛТ на 60,98 %, АСТ — на 48,88 %, ГГТП — на 68,03 %, бшрубшу — на 34,83 %). Авторами констатовано, що призначення препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany), що симулюе детоксика-цш ам!аку як у печшщ, так i у м'язовш тканин!, займае найважливше мюце в лшувальних заходах при печш-ковш енцефалопат!! та е ефективним у л!куванш печш-ково! енцефалопат!! у хворих на цироз печшки [12, 15].
У багатьох рандом!зованих контрольованих досль дженнях доведена висока ефективнють орипнального L-орнiтин-L-аспартату у корекц!! порушень нерво-во-псих!чного статусу при печшковш енцефалопат!!. Нещодавно були проведен! клшчш досл!дження ефек-тивносп препарату Гепа-Мерц при лшуванш латентно! i гостро! форми печшково! енцефалопат!!. Результати цих досл!джень, проведених подвшним слшим методом !з використанням плацебо, дозволяють зробити висновок про високу ефективнють i добру переносимють цього препарату.
С.Г. Бурков i сшвавт. провели досл!дження ефектив-носп й безпеки орипнального L-орнiтин-L-аспартату у л!куванш НАЖХП. Зг!дно з розробленим дизайном досл!дження перед його початком (в!зит скриншгу) i шсля завершення (через 4 тижш терап!!) 48 пащентав пройшли клшчне i лабораторно-шструментальне обстеження. Критер!! включення: наявнють НАСГ (без прийому гепатопротектор!в), вш в!д 18 до 69 роыв. У досл!дження не включали пащенпв !з в!русним, алкогольним, авто!мунним або медикаментозним гепатитом i цирозом печшки, ваптних. Пюля включення пащента в досл!дження препарат Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) призначали в доз! 3 г грануляту трич! на добу через 1 годину шсля гж! впродовж чотирьох тижшв. На контрольному в!зип через 4 тижш терап!! проводили повторне обстеження. Переносимють препарату була доброю, !з небажаних поб!чних ефеклв в!дзначалася лише нудота у трьох хворих, яка, проте, не перешкодила !м завершити курс лшування. Прийом препарату не позначився на пе-ребиу супутшх захворювань. Зазначене досл!дження довело високу ефективнють, безпеку i добру переносимють препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany), який з усшхом може застосову-ватися для л!кування НАСГ. Для лшування хворих на НАЖХП, зокрема НАСГ, ефективною е доза 9 г/добу (по 1 пакетику гранул трич! на день) упродовж 30 дшв.
Кр!м гшоамошем!чного ефекту, Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) мае низку ш-ших дуже важливих у л!куванш дифузних захворювань печшки властивостей. Особливою ознакою орипнального L-орнiтин-L-аспартату е його анабол!чна або антикатабол!чна д!я у м'язовш тканин!. Мехашзм анабол!чно! д!! препарату пов'язаний з! здатнютю впли-вати на глутамшову синтетазу. Кр!м того, показано, що кожна з амшокислот, що входять до складу орипналь-ного L-орнiтин-L-аспартату, мае анабол!чний ефект.
Це обумовлено такими мехашзмами: збтьшення бю-синтезу амiнокислот (орштин i аспартат унаслiдок ix метаболiчниx перетворень пiдвищують вмiст багатьох амшокислот, необхщних для синтезу бiлка: аспартату, глутамшу, глутамату, пролiну, аланiну, аспарапну, тре-онiну, метiонiну та ш); збiльшення бiосинтезу нукле'].'-нових кислот, унаслщок чого покращуеться бтково-синтетична функц1я як у хворих, так i у здорових людей; стимулящя бiосинтезу бiлка. Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) призводить до збть-шення вмюту амiнокислоти аргiнiну, що утворюеться з аспартату. Арпнш стимулюе вироблення гормона росту (соматотропного гормона) та шсулшу, що сприяе по-силенню бюсинтезу бтка i збтьшенню м'язово! маси. При метаболiзмi орнiтину, шшо!' амшокислоти, що входить до складу препарату Гепа-Мерц, збтьшуеться продукцiя бiогенниx полiамiнiв — спермiну i спермь дину. Щ полiамiни стимулюють бiосинтез нуклешових кислот i збiльшують ступiнь агрегаци полiсом, на яких вiдбуваеться синтез бтка. З огляду на вплив на синтез аргiнiну Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) може бути рекомендований для використання в комплексному лщуванш судинних ускладнень ЦД.
Вiдповiдно до анаболiчного ефекту препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) патогенетично обГрунтованим слщ вважати його при-значення при всix гiперкатаболiчниx станах, до яких належать: хрошчш захворювання печiнки; бiлкова не-достатнють будь-яко! етiологii i ступеня вираженостц голодування; xронiчнi iнфекцiйнi захворювання. Вра-ховуючи меxанiзм подвiйноi да (швидка детоксикацiя i вiдновлення функцй' клггин печiнки), препарат Гепа-Мерц рекомендуеться для використання в комплексному лкуванш уражень печiнки у хворих на ЦД [2, 13].
Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) може застосовуватися як у виглядi гранул, так i парентерально, у формi шфузш. При викори-станнi всередину розчиняють 1—2 пакетики препарату (3—6 г) у достатнш ктькосп рщини (близько 200 мл), отриманий розчин приймають тричi на день, шсля !ш. Для внутрiшньовенниx краплинних шфузш Гепа-Мерц розчиняють у 500 мл фiзiологiчного розчину (або 5% розчиш глюкози). Середне терапевтичне дозування становить 4 ампули (20 г препарату), у тяжких випадках (кома, прекома) дозування тдвищують до 8 ампул на добу. При внутршньовенному введенш препарату слщ контролювати швидысть iнфузii, вона не повинна пе-ревищувати 5 г/год. Тривалiсть терапи препаратом ви-значаеться в кожному випадку шдивщуально з огляду на патологш й тяжтсть стану пащента. У гранулах орипнального L-орнiтин-L-аспартату наявна фруктоза в незначнiй ктькосп (1,13 г). При перерахунку на xлiб-нi одиницi (ХО) в одному пакетику гранул Гепа-Мерц мютиться лише 0,11 ХО. При цьому рекомендуеться внутршньовенне введення препарату впродовж 10 дшв (час перебування у стацюнар^ з подальшим при-йомом препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) в амбулаторних умовах у формi грануляту по 3 г тричi на день через 1 год шсля впро-
довж чотирьох тижшв. Комбiнацiя внутрiшньовенного i перорального cnoco6iB застосування препарату дае можливiсть досягти бiльш швидкого i стiйкого ефекту. Протипоказанням для призначення Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) е рiвень креа-тинiну понад 300 мкмоль/л [13].
Висновки
1. Найчастше патолопя печiнки пов'язана з ендо-кринними захворюваннями — НАЖХП. Порушення вуглеводного обмшу, 1Р тканин, гiперглiкемiя, гшер- та дислiпiдемiя, ожирiння е основними патогенетичними мехашзмами розвитку та прогресування дисфункцй' печiнки у хворих на ЦД.
2. На сьогодш е позитивний досвщ використання оригiнального L-орнiтин-L-аспартату (Гепа-Мерц, Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) для лшу-вання НАЖХП. Особливост кожно!' з амшокислот — орнггину й аспартату обумовлюють !х терапевтичний ефект та особливост шляхов метаболiзму.
3. Орипнальний препарат Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) мае подвшну дш: швидка детоксикащя (зв'язування токсичних продуктiв бт-кового обмшу й виведення ix з оргашзму) i вiдновлення функцй' клгган печiнки при курсовому прийомi полш-шуе енергетичний обмiн у гепатоцитах.
4. На rai лiкування препаратом Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) вщзначаеть-ся вiрогiдне зменшення клiнiчниx проявiв печшково!' енцефалопатй', що пiдтверджуе меxанiзм детоксикаци оригiнального L-орнiтин-L-аспартату. Спостерiгаеться також позитивний вплив на динамшу бiоxiмiчниx по-казникiв сироватки кровi: значне полшшення показ-никiв лiпiдного обмiну (холестерин, Р-лшопроте!ди, ТГ) i функцiонального стану печшки (бiлiрубiн, АлАТ, АсАТ) — мехашзм гепатопротекцй' препарату Гепа-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany).
5. До плейотропних властивостей препарату Ге-па-Мерц (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Germany) можна зарахувати нормалiзацiю бiлкового, вуглеводного та лшщного обмiну та фiзiологiчний вплив на синтез арпншу, що обумовлюе необxiднiсть його використання в комплексному лшуванш ускладнень ЦД.
Список лператури
1. Гипераммониемия при острых отравлениях психотропными средствами и возможность ее коррекции / Ю.Н. Остапенко, В.Б. Иванов, А.В. Алехнович и др. // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 8, № 7.
2. Грюнграйф К. Эффективность гранул L-орнитина-L-аспартата при лечении хронических заболеваний печени / К. Грюнграйф, Й. Ламбер-Бауманн// Сучасна гастроентеро-логiя. — 2008. — № 2(40). — С. 26-33.
3. Звягинцева Т.Д. Внекишечные проявления неспецифического язвенного колита: поражения печени и методы коррекции / Т.Д. Звягинцева, С.В. Глущенко // Лжи Украти. — 2010. — № 10-1 (146). — С. 122-126.
4. Ермолова Т.В. Изучение эффективности L-орнитина-L-аспартата в профилактике послеоперационных осложне-
ний у больных с хроническими заболеваниями печени/ Т.В. Ермолова, А.В. Шабров, С.Ю. Ермолов// Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2009. — № 5. — С. 26-28.
5. Кравчун Н.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: клиника, диагностика, терапия / Н.А. Кравчун, О. В. Земляницына, О. В. Тяжелова // Лки Украгни. — 2012. — № 3-4. — С. 18-21.
6. Ларионова В.Б. Лечение печеночной энцефалопатии у онкогематологических больных / В.Б. Ларионова, О.А. Коломейцев //Лечащий врач. — 2003. — № 5. — С. 64-66.
7. Маньковский Б.Н. Pro et contra интенсивного гликеми-ческого контроля при СД1 и 2 типа: как уравновесить чаши весов / Б.Н. Маньковский // Здоров'я Украгни. — 2014. — № 1(25). — С. 22-23.
8. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, А.О. Буеверов, В.Т. Ивашкин//Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005. — № 4. — С. 21-24.
9. Некоторые клинико-патогенетические и терапевтические аспекты течения сахарного диабета 1-го типа под влиянием жировой дистрофии печени / В.Н. Хворостинка, О.И. Цивенко, О.В. Лахно, Ю.А. Горюшко // Международный эндокринологический журнал. — 2009. — № 3 (21). — С. 24-28.
10. Применение L-орнитин-L-аспартата в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с алкогольной болезнью печени/А.Г. Евдокимова, А.В. То-мова, Л.В. Жуколенко и др. // Consilium Medicum. — 2007. — Т. 9, № 7.
11. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: руководство для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин,
A.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская; под общ. ред.
B.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. — М.:Литера, 2009. — 296с.
12. Соловьева А. Гепа-Мерц в лечении алкогольного и неалкогольного стеатогепатита/А. Соловьева, Е.Л. Кваченюк // Лки Украти. — 2011. — № 8 (154). — С. 48-53.
13. Сучаст можливостi корекци функцюнального стану пеньки у хворих на цукровий дiабет i3 використанням препарату Гепа-Мерц (L-орнiтин-L-аспартат) / В.1. Паньшв та н. //Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2012. — № 5(45). — С. 10-16.
14. Тронько М.Д. Аналiз, прюритети, шляхи виконання державног цыьовог програми «Цукровий дiабет» на 2009-2013 роки/ М.Д. Тронько. Доповiдь на Iконгреа Асощаци ендокри-нологiв Украгни «Новiтнi технологи в дiабетологu»//Здоров 'я Украгни. — 2010. — № 18 (247). — С. 42-43.
Скрипник Н.В.
ВГУЗ «Ивано-Франковский национальный медицинский университет», кафедра эндокринологии
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Резюме. В статье представлены патогенетические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени при сахарном диабете, приведено обоснование гепатопротекторной терапии у этой категории больных.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет, Гепа-Мерц.
15. Фадеенко Г.Д. Латентная печеночная энцефалопатия: подходы к лечению / Г.Д. Фадеенко, А.Е. Гриднев, К.Ю. Дубров// Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2011. — № 2. — С. 64-67.
16. Харченко Н.В. Новi тдходи до корекци порушень лтд-ного обмну у хворих з метаболiчним синдромом/Н.В. Харченко, С.В. Анохна, С.В. Бойко // Сучасна гастроентерологiя. — 2006. — № 1 (27) — С. 36-39.
17. Хворостнка В.М. Вплив жировог дистрофи печнки в поеднанн з метаболiчним синдромом на особливостi пере-б^у цукрового дiабету / В.М. Хворостнка, А.В. Власенко // Международный эндокринологический журнал. — 2007. — №5(11). — С. 65-70.
18. Хухлна О.С. Неалкогольна жирова хвороба печ^ки та iнсулiнорезистентнiсть: етiологiя, патогенез, клЫка, дiагно-стика, лжування глутаргном. — Чертвщ, 2008. — 320 с.
19. Apolipoprotein C3 Gene Variants in Nonalcoholic Fatty Liver Disease/K.F. Petersen, S. Dufour, А. Hariri et al. //N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 1082-1089.
20. Buttner C. Hypothalamic control of hepatic glucose and lipid metabolism / C. Buttner // Liver and Metabolic Syndrome: аbstrakt Falk liver conferens (Part II), Hannover, Germany, 17-18 october 2009. — P. 26.
21. Day C.P. Non-alcoholicsteatohepatitis (NASH): where are we now and where are we going? / C.P. Day // Gut. — 2002. — Vol. 50, № 5. — P. 585-588.
22. Day C.P. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? / C.P. Day, O.F. James //Gastroenterology. — 2008. — 114 (4). — 842-845.
23. Endocrinology & Metabolism / Ed.: P. Felig, L.A. Frohman. — 4th ed. — New York; Chicago: McGraw-Hill, 2001. — 1562p.
24. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease / M. Hamaguchi, T. Kojima, N. Takeda et al. //World J. Gastroenterol. — 2007. — № 13(10). — P. 15791584.
25. Powell E. Metabolic factors and NAFLD as co-factors in other liver diseases / E. Powell // Liver and Metabolic Syndrome: аbstrakt Falk liver conferens (Part II), Hannover, Germany, 17-18 october 2009. — Hannover, 2009. — P. 27.
26. Rosenberg W. Non-invasive assessment of liver fibrosis — Serum biomarkers / W. Rosenberg // Liver and Metabolic Syndrome: аbstrakt Falk liver conferens (Part II), Hannover, Germany, 17-18 october 2009. — Hannover, 2009. — P. 35.
Отримано 13.09.14 Ш
Skrypnyk N.V.
State Higher Educational Institution «Ivano-Frankivsk National Medical University», Department of Endocrinology, Ivano-Frankivsk, Ukraine
PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF HEPATOPROTECTIVE THERAPY IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS
Summary. The article presents the pathogenetic mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease in diabetes mellitus, provides justification for hepatoprotective therapy in these patients.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, diabetes, Hepa-Merz.
