CC BY
28
Орипнальш дозддження
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕВ1ДКЛАДНИХ СТАН1В
УДК 615.275.279 DOI: 10.22141/2224-0586.2.97.2019.161644
Недашювський С.М.
Национальна медична академя пюлядипломно/ осв1ти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. Ки/в, Укра'на
Медикаментозно зумовлен ураження печшки: принципи дiагностики, патолопчш змiни й пiдходи до лiкування
Резюме. Уроботi наведет дат щодо частоти розвитку медикаментозно зумовлених уражень печшки. Розглянутi патофiзiологiчнi мехатзми змш, що вiдбуваються тд впливом гепатоток-сичних чинни^в. Лiкарi повинт бути пильними щодо медикаментозно зумовлених ушкоджень пе-чнки, тому що ранне гх виявлення i своечасне припинення прийому препарату можуть зменшити тяжксть гепатотоксичностi. Прояви гепатотоксичност^ викликаног лкарськими засобами, стотно вартють: вiд безсимптомного тдвищення рiвня ферментiв печшки до тяжког печЫко-вог недостатностi. Для правильног дiагностики необхiднi знання щодо високого ризику розвитку ускладнень при призначент певних препаратiв.
Ключовi слова: гепатотоксичтсть; мехатзми токсичног реакци на лжи; парацетамол; гепато-целюлярна недостаттсть; холестаз, цироз печшки; печнкова енцефалопатiя
Вступ
Визначення: медикаментозно зумовлет ураження печшки в англомовнш лiтературi позначаються як Drug-Induced Liver Injury (DILI).
У розвинених кра!нах останшм часом вщ^чаеть-ся зростання тривалост життя населення, збшьшен-ня чисельносп старших вжових груп i, вщповщно, людей, яю страждають вiд хрошчних захворювань, що потребують медикаментозно! корекци. Досить часто серед осiб старшого вжу е типовою ситуацiя, коли люди приймають по 2—3 i бiльше медикамен-ти (постiйно або тривалий перiод). Нерщко в цих оаб наявнi супутнi захворювання печшки, шкщли-вi звички тощо. Серед оаб молодого й середнього вжу також трапляються випадки безконтрольного самол^вання i прийому медикаментiв, денна й курсова доза яких можуть бути перевищеними. Це спричиняе порушення функцп печiнки, що клшч-но може проявлятися гострим або хрошчним пере-бiгом рiзного ступеня тяжкостi (вщ безсимптомного зростання рiвня трансамiназ до тяжких декомпен-сованих гепатитiв, що потребують трансплантаци
печiнки, а в разi неможливостi проведения дано! операцп закiичуються фатально).
Слiд пщкреслити, що ураження печшки внасль док впливу медикамента не завжди е отруенням через передозування медикамеитiв [1]. Створеш спе-цiальиi медичиi центри, у яких вивчаються иаслiдки впливу лжарських засобiв на печiику й спотвореш реакцп печiики на медикаментозш середники.
Епiдемiологiя
Про серйозиiсть проблеми свiдчать деякi статис-тичиi даш. В Украш медикамеитозиi ураження печшки становлять 50 % у загальнш структурi гостро! жовтяиицi, вони е основною причиною гостро! пе-чшково! иедостатиостi, i саме через них найчастше вiдбуваеться вiдкликаиия й вилучення препаратiв з обiгу. У загальнш структурi побiчиих ефектiв вщ прийому препаратiв гепатотоксичиiсть становить 10 %.
У США приблизно 2000 випадкiв гостро! печш-ково! иедостатиостi рееструеться щорiчно, iз них понад 50 % припадае на медикаменти (39 % — аце-
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» («Medicina neotloznyh sostoanij»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Недашкiвський С.М., кафедра анестезюлоги та iнтенсивноí терапГ|', Нацюнальна медична академiя пiслядипломноí освiти ii^i П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. Ки1в, 04112, Укра1на; e-mail: redact@i.ua
For correspondence: S. Nedashkivskyi, Department of anesthesiology and intensive care, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: redact@i.ua
тамiнофен (парацетамол), 13 % — реакцп щосин-крази в результат д11 iнших лiкiв).
За останшми даними [10], понад 900 препарапв, токсичних речовин i продуктiв на ocHOBi трав ви-кликають ушкодження печiнки. При цьому меди-каменти е причиною 20—40 % випадюв серйозно! печшково! недocтатнocтi. Близько 75 % щосинкра-тичних реакцiй на прийом препарапв призводять до трансплантацп печiнки або cмертi.
Про серйозшсть проблеми cвiдчить створення 5 цен^в вивчення й менеджменту проблеми DILI, що рoзташoванi в Пiвнiчнiй Каролт, Iндiанi, Сан-Франциско, Мiчиганi та Коннектикута.
Рoзрoбленi протоколи для ретроспективних i перспективних дослщжень захворювань печшки.
На пiдcтавi результатiв ретроспективного до-cлiдження укладаеться реестр пацiентiв, яю прий-мали один i3 4 cпецифiчних медикаментiв з 1994 року й у яких шзшше розвинулися пошкодження печiнки. Цими 4 препаратами е iзoнiазид, фениош, вальпроева кислота й клавуланова кислота/амок-cицилiн.
Даш медикаменти були обраш тому, що вони широко призначаються, а ураження печiнки в ре-зультатi ¡¡¡х прийому дають певну клiнiчну картину.
Протягом останшх кiлькoх рoкiв Управлшня з контролю за продуктами та лжами США (FDA) вилучило з ринку 2 препарати тсля реестрацп пев-но! кiлькocтi випадкiв виникнення тяжких пошко-джень печiнки: бромфенак i трoглiтазoн. Бром-фенак (Duract), нестеро!дний протизапальний препарат, з'явився на ринку у 1997 р. як аналгетик коротко! дп для ортопедичних пащенпв. Цей препарат було рекомендовано застосовувати менше вiд 10 дшв, але пацiенти приймали його довше. Це спричинило бiльше н1ж 50 випадкiв тяжкого пошкодження печшки, а препарат довелося вщкли-кати в 1998 рош Троглггазон (резулiн) почав засто-совуватися з 1997 р. як антвддабетичний агент. Але за 3 роки було зареестровано понад 90 випадюв ге-патотоксичносп, що спричинило виведення цього препарату з обпу [8].
Потенцмно He6e3ne4Hi препарати
1снують певнi лiкaрcькi засоби, як1 з великою ймoвiрнicтю пошкоджують печiнку [9]:
— препарати, що мають знеболювальний/проти-запальний ефект: ацетамшофен/парацетамол; не-стерощш прoтизaпaльнi засоби — напроксен, !бу-профен;
— анаболiчнi стерогди, антиботики: препарати групи метилтестостерону, еритромщин, амоксици-лiн/клaвулaнaт, тетрaциклiни (доксициклш, мшо-цикл1н, тетрaциклiн);
— антипсихотичт лжи: рисперидон, хлорпро-мазин;
— статини, протигрибковi: тербшафш, кетоко-назол;
— антигшертензивт: л!зиноприл, каптоприл, метилдопа;
— протизаплiднi засоби, антидепресанти: сер-трaлiн, флуоксетин, 6упроп1он;
— протисудомт: фенобарбггал, кaрбaмaзепiн, фениош;
— препарати з трав (ча! тощо), препарати для схуднення, наркотичт й психотропт (кока!н, амфе-тaмiн, метамфетамш, геро!н, iнгaлянти тощо).
Небезпека полягае в тому, що навиъ у терапев-тичних дозах ц1 препарати можуть стати причиною розвитку гепатопатп р1зного ступеня тяжкост1. Опи-саш випадки, коли нaвiть двократний прийом тера-певтичних доз парацетамолу призводив до гостро! печшково! недocтaтнocтi.
Значну роль у розвитку уражень печшки при прийом! певних середниюв вщграе премoрбiдний стан пaцiентa.
Комор61дн1 стани, що сприяють ураженню печшки при прийом1 медикaментiв:
— наявтсть захворювань печшки (у тому числ1 ге-пaтитiв В, С, цирозу, хрошчних гепaтитiв, жирово! шфшьтраци печшки);
— вживання алкоголю (як хрошчний aлкoгoлiзм, так i спорадичне вживання разом з лжами групи ри-зику);
— вживання наркотичних та тших психотропних препаратiв;
— вагттсть, дитячий/тдлтковий вк;
— генетично зумовлет реакцп постраждалого на медикаменти;
— прийом декыькох медикаментiв одночасно;
— зайва вага;
— монотератя медикаментом з перевищенням рекомендованого термту прийому;
— стать (е даш, що жшки бшьш схильш до роз-витку DILI);
— расовi особливостп доведено, що афроамери-канш й латиноамериканш бшьш чутлив1 до прийому iзoнiaзиду внаслщок генетично зумовленого зни-ження активност цитохрому Р-450;
— пащенти зi СН1Дом i тi, ят страждають вiд недогдання, можуть бшьш сильно реагувати на лжар-ськ1 засоби через низью запаси глутaтioну.
Мехашзми токсичноТ Aii мeдикамeнтiв
Вид1ляють три основн1 групи реaкцiй: безпосе-реднш дозозалежний вплив препaрaтiв на гепатоци-ти; iдiocинкрaтичнi реакцп на лжарсью засоби; опо-середкована лiкaрcькими засобами 1мунж в1дпов1дь (медикaментoзнi aлергiчнi реакцп).
Розглянемо ¡¡х дoклaднiше:
I. Прямий дозозалежний вплив лшв на печтку. Пошкодження може бути викликане самим препаратом або метаболггом, що дiе прямо чи опосе-редковано. Ацетамшофен е класичним прикладом препарату, що дiе як гепатотоксин у супертерапев-тичних дозах. 1ншим класичним прикладом е те-трахлорид вуглецю.
II. Шосинкратичт реакци на лкарсьт засоби. Згщно з визначенням, Шосинкразш — це генетично зумовлена атипова реaкцiя на певш речовини (у
тому числi небшково! природи). Часто виникае пiсля першого контакту з подразником. Щодо лжарсько! iдiосинкразГ1 iснуе думка, що це патологiчна реак-цш на певний лiкарський препарат, яка характеризуется рiзким пiдвищенням чутливосп хворого до вiдповiдного чинника з надзвичайно сильним i/або тривалим ефектом. В основi лжарсько! щосинкразп лежить полiморфiзм бiлкiв i ферментних систем, що е наслщком полiалелiзму вщповщних генiв. Пору-шення обмiну, що зумовлюють змiну чутливостi до фармаколопчного агента, можуть бути пов'язанi як iз недостатнiстю певного ферменту (в бшьшосп ви-падкiв), так i з надлишковою його активнiстю в орга-нiзмi. Обидва види порушень виникають унаслщок генних мутацiй, яю при мутацп структурного гена викликають синтез структурно змiненого ферменту, що призводить або до дефекпв каталггичних влас-тивостей ферменту, або до зменшення його стабшь-ностi. У першому випадку кiлькiсть ферменту в ор-ганiзмi може вiдповiдати нормальному рiвню, однак його активнiсть буде зниженою; у другому випадку збшьшення швидкостi розпаду функцiонально нормального ферменту призведе до того, що швидюсть ферментно'1 реакцп виявиться меншою порiвняно з нормою. При мутацп регуляторних генiв виникае змiна концентраций активаторiв або iнгiбiторiв дано-го ферменту внаслщок мутацп iнших гешв.
На сьогоднi описанi деякi спадковi дефекти об-мiну, що зумовлюють лжарсью щосинкразп. При цьому може спостерпатися посилення ефекту препарату й тдвищення його токсичностi.
1дюсинкратичш реакцп на лiкарськi засоби можуть бути подшеш на двi групи: 1) реакцп г^ перчутливостi, або iмуноалергiчнi; 2) метаболiчно-iдiосинкратичнi. Реакцiя на фештош е класичною реакщею гiперчутливостi. Вiдповiдь характери-зуеться лихоманкою, висипом, еозинофшею i е реакщею, пов'язаною з iмунiтетом, iз типовим коротким перюдом латентностi вщ 1 до 4 тижнiв. Реалiзацiя метаболiчно-iдiосинкратичних реакцш вщбуваеться через дiю непрямих метаболтв ме-дичного препарату, що приймаеться. Частота вщ-повiдi е змшною, вона може наставати в перюд вiд тижня i до одного року [5].
III. 1мунозумовлет ушкодження печшки. У деяких випадках пошкодження клггин печшки може вщ-буватися у формi автоiмунного гепатиту. Активащя цитолiзу Т-клтин: ковалентне зв'язування препарату з ферментом Р-450 дiе як iмуноген, активую-чи Т-клггини й цитокiни, i стимулюе багатогранну iмунну вiдповiдь.
Клiнiчно може виникнути пошкодження гепато-целюлярних структур, що проявляеться цитолггич-ним синдромом i холестазом. У бiльшостi дослщже-них випадкiв при припиненнi прийому препарату клтчний прогноз був добрий. Наявш дiагностичнi iнструменти для шдтвердження iмунноI опосеред-ковано'1 травми печшки залишаються дуже обме-женими й включають тестування лiмфоцитiв на 1х трансформацiю [4].
^т
Наявшсть ознак i симптомiв гiперчутливостi дае переконливi докази того, що пошкодження печшки е iмунологiчно опосередкованим. Важливими елементами визначення iмуноалергiчного гепатиту е: поява першо! симптоматики вщ моменту початку лiкування у термш менше вiд 8 тижшв; при повторному курсi даного медикаменту час може ско-ротитися до 2—3 дшв. Характернi: наявшсть висипу (зберпаеться, як правило, 2—3 дш); лихоманка (шо-дi > 38,5 °С), що зберiгаеться до 3 дшв; еозинофшя (> 7 % або > 500 клггин/мкл) чи атиповий лГмфоци-тоз (> 5 % або > 500 клггин/мкл) у пробах кровГ, взя-тих протягом 2 тижшв вщ початку лiкування при-чинним медикаментом [7].
Досить часто вищевказаш мехашзми розвитку ушкодження печiнки поеднанi, що утруднюе дГа-гностику й вибГр ефективно! схеми лiкування.
nOTO0Í3ÍOAOrÍ4HÍ BOpiOH^
медикаментозно зумовленого пошкодження печiнки
Гостре гепатоцелюлярне пошкодження:
— розрив гепатоцитiв: ковалентне зв'язування препарату з внутршньоклгганними быками може спричинити зниження рГвня аденозинтрифосфату, що призводить до порушення функцП актину. У результат пошкодження цшсностГ актинових фГбрил на поверхш гепатоцитiв утворюються бульбашки й вщбуваеться розрив мембрани;
— MimoxoHdpiaabHuü зрив: деяю препарати галь-мують роботу мигаондрш шляхом подвшного впли-ву на продукцго енергГ! бета-окислення шляхом ш-гiбування синтезу нжотинамщаденшдинуклеотиду й флавшового аденшдинуклеотиду, що призводить до зниження продукування АТФ.
Прояви гостро! травми печшки можуть варш-вати вГд плямистого некрозу до небезпечно! печш-ково! недостатность Змши в структурГ печшки при плямистому некрозГ нагадують таю, що властивГ класичному вГрусному гепатиту, i включають ус зони печшково! часточки. Гепатоцелюлярне ушкодження проявляеться дегенеращею мембран гепа-тоцитГв, апоптозом, часто поеднаним Гз тканинною шфГльтрашею еозинофшв. АктивацГя апоптотич-них шляхГв за рахунок дГ! a-фактора некрозу пух-лини Fas може викликати запуск каскаду м1жкль тинних каспаз, що призводить до програмування загибелГ клГтин.
Характерне пошкодження центральних час-точок, жовчних проток, синусощв тощо. До пре-паратГв, пГд дГею яких вгдбуваються подГбш змГни, належать галотан, фенГлбутазон, шдометацин i дисульфГрам. Субмасивний некроз, як випливае з назви, може пошкоджувати перипортальну або центральну зону часточки. ПодГбш змГни спосте-рГгаються при впливГ сульфату залГза, фосфору, кока!ну. Центральний некроз характерний для дГ! ацетамГнофену, галотану, метоксифлурану, трова-флоксацину, кетоконазолу, дигГдралазину, такрину й отруення аманГтальними грибами. Досить часто
субмасивний некроз переходить у масивний i стае причиною смертi [10, 11].
Хротчт гепатоцелюлярт пошкодження можуть проявлятися в багатьох формах:
1. Накопичення пгменту. Збшьшення пiгмеиту ль пофузину в клiтииах печiики характерне для впливу феиотiазииiв, феиацетииiв, амщошрину тощо. Накопичення гемосидерину в клггинах печiики може бути результатом надмiрного прийому залiза або те-рапи парентеральною формою залiза в пащенпв, якi проходять процедуру гемодiалiзу.
2. Стеатоз, стеатогепатит i фосфолпдоз. На-копичення жирових включень у гепатоцитах при стеатозi варше вiд середшх i великих крапель (макровезикулярний стеатоз) до дрiбних невеликих включень (мiкровезикуляриий стеатоз). Згiдио з рекомендацiями Американсько! асошацп з ви-вчення хвороб печiики (AASLD), для постановки дiагиозу неалкогольно! жирово! хвороби печшки иеобхiдио, щоб частка жиру в печшщ становила як мiиiмум 5—10 % вщ ц сумарно! ваги. У клшч-иiй практицi з шею метою використовують визна-чення вiдсотка «навантажених» жиром гепатоцитiв при аналiзi бiоптату печiики за допомогою свило-во! мжроскопп.
Мiкровезикуляриий стеатоз спостерйаеться в осiб з алкогольним анамнезом, при лiкуваииi аст-рином, вальпроевою кислотою, амiодароиом, т-роксикамом, ставудином, диданозином, иевiрапi-ном i високими дозами тетрациклiиу. Речовини й препарати, що можуть викликати макровезикулярний стеатоз, включають алкоголь, кортикостерощи, метотрексат, мiиоциклiи, иiфедипiи, вiи може роз-винутися при парентеральному харчуванш тощо.
Стеатогепатит часто асоцiюють iз прийомом амiодароиу, иiфедипiиу, синтетичних естрогешв i диданозину.
Фосфолтдоз спричиняе накопичення лiзосо-мальних фосфолiпiдiв уиаслiдок шактивацп лiзо-сомальних фосфолiпаз препаратами, що застосо-вуються для лiкуваиия. Загальними причинами е прийом амюдарону, повне парентеральне харчуван-ня, застосування триметоприму/сульфаметоксазолу тощо.
3. Фiброз i цироз печшки. У бшьшосп випадкiв реакцiй на пероральний прийом медикамеитiв, що вщзначаються незначною й середньою тяжкiстю, вщбуваеться вщновлення, значний фiброз вiдсутиiй. Прийом будь-якого препарату, що викликае субма-сивне пошкодження гепатоцелюлярних структур, може супроводжуватися фiброзом i цирозом. Про-те деяю агенти спричиняють збiльшеиия осадження колагену з мiиiмальиими або вщсутшми ознаками некрозу чи запалення. Чинники, що зумовлюють фiброз, включають таю медикаменти i стани, як метотрексат, гшервггамшоз А, вiиiлхлорид, торотраст, тривалий прийом герошу. Довготривала терап1я ме-тотрексатом, тиринафеном, пергексилiиом, енала-прилом i вальпроевою кислотою може призвести до цирозу [10, 11].
4. Холестаз:
— гострий холестаз. Холестаз визначаеться як зменшення витоку жовчi виаслiдок зменшення секрецп або обструкцп бiлiариого дерева. Часто пов'язаний iз порушенням функци транспортних бышв: препарати, що впливають на транспортш бшки в каиальцевiй мембраш, можуть переривати потiк жовчi. Втрата ворсинок жовчних протокiв i порушення функцп транспортних иасосiв, у яких бере участь асоцшований бiлок 3, запобйають ви-веденню бiлiрубiиу, викликаючи холестаз. Також токсичиi метаболiти, що видшяються в жовч, можуть спричинити пошкодження епiтелiю жовчно! протоки.
Якщо приеднуеться пошкодження структур пе-чшки, запальиi процеси, це свщчить про розвиток холестатичного гепатиту. Гiстологiчиi дослщжен-ня показують иаявиiсть апоптотичних тш, неве-ликi вогнища некрозу ^ рiдше, вакуолiзацiю цен-тральних часточок з зонами некрозу або без нього. Жовч накопичуеться в цитоплазмi клiтии печiики, канальщв i клiтии Купфера. Препарати, що ви-кликають чисту холестатичну реакщю, включають аиаболiчиi стеро!ди (наприклад, метилтестостерон, оксиметолон, флуоксиместерон) i коитрацептивиi стеро!ди. До медикамеитiв, що можуть викликати холестатичний гепатит, вщносять еритромщин, азитромiции, ципрофлоксацин, офлоксацин, раш-тидин, циметидин, фештош, солi золота тощо. Вну-трiшиьопечiиковий холестаз може супроводжуватися гострим холанптом i спостерйаеться в пацiеитiв, якi приймають хлорпромазин, алопуринол, хлор-пропамiд та пдралазин;
— хротчний холестаз. Гiстологiчиi дослщження верифiкують хроиiчие портальне запалення й де-геиерацiю жовчно! протоки. У бшьшосп випадюв холестазу, спричиненого медикаментами, спосте-рiгаеться швидке клтчне й бiохiмiчие вiдиовлеиия пiсля вщмши призначеного препарату. Проте при-близно в 1 % пацiеитiв можуть i иадалi рееструвати-ся аномальш результати тестiв печiики, а в деяких вiдбуваеться прогресивне погiршеиия до стану, що нагадуе первинний бшарний цироз. Причиною виутрiшиьопечiикового холестазу можуть стати хлорпропамщ, амоксицилiи/клавулаиат, тримето-прим/сульфаметоксазол, карбамазетн. При при-йомi флоксуридину можливе виникнення внутрш-иьопечiикового й позапечшкового холестазу.
5. Гранулематозний гепатит. Епiтелiальиi грану-льоми утворюються в перипортальнш або порталь-иiй дшянках. Цi взаемодй, як правило, е минущими й не викликають надалi жодних иаслiдкiв. Причиною утворення епiтелiальиих гранульом можуть стати сульфашламщ, сульфоиiлсечовииа, фештош, хiиiдии i гщралазин. Довготривале використання мiиеральиого масла при запорах може викликати утворення лшогранульом. Вщомо, що застосування алопуринолу може спричинити гранульоми з фiбри-новим кшьцем, тодi як солi золота можуть призвести до утворення лшогранульом iз чорним пiгмеитом.
Прийом карбамазепiну також е поширеною причиною гранулематозного гепатиту.
6. Автоiмунний гепатит. Гiстологiя виявляе ак-тивнi некрозозапальнi ураження з наявшстю велико! кiлькостi плазматичних клiтин. Жiнки страж-дають часпше, н1ж чоловiки. Автоiмунний гепатит машфестуе як стомлюванiсть, анорексiя, втрата ваги, жовтяниця, асцит, портальна гiпертензiя, гепатомегалiя й спленомегалiя. Серологiчнi тести можуть бути позитивними для антинуклеарних антитш, антигладком'язових антитiл або фактора еритематозного вовчака з пщвищеним рiвнем гам-ма-глобулiну. Прикладами загальноприйнятих ль карських засобiв, що зумовлюють подiбнi клшчш прояви, е метилдопа, мiноциклiн, нирофурантош, дигiдралазин, лiзиноприл, сульфанiламiди й тразо-дон [2].
7. Судинт ураження. Препарати та 1х метаболiти можуть стати причиною пошкодження будь-якого компонента печшки, включно iз синусощами, пе-чiнковими венами й печiнковими артер1ями. Азатю-прин асоцiйовано з печшковою венозною хворобою в пацiентiв iз пересадкою нирок, трансплантацiею кiсткового мозку й тривалою терапiею при запа-леннi кишечника. Алкоголь, надлишок вггамшу А, флоксуридин i дакарбазин можуть призвести до венозного захворювання з некрозом ацинарно1 зони або без нього. Препарати на основi трав'яного чаю (алкалощи) можуть викликати гострий асцит, швид-ке збiльшення ваги, бшь у животi й гепатомегалш. Цi змiни часто минущi, але iнодi можуть призводити до серйозних наслщюв. Пероральнi контрацептиви можуть спричинити вогнищеву синусощальну дила-тацiю.
8. Неопластичт ураження. Фокальна вузлова п-перплазiя й гепатоцелюлярнi аденоми добре описа-нi з моменту появи оральних контрацептивних сте-ро^дiв. Щ агенти часто пов'язують з виникненням злояюсних печiнкових новоутворень, включно з ан-гiосаркомою при тривалому прийомi вiнiлхлориду й дiоксиду торiю [7, 8].
КлЫчш прояви
Клiнiчнi прояви полiморфнi й можуть варiювати вщ безсимптомного перебiгу (наприклад, при тран-зиторному пiдвищеннi титру трансамiназ) до фуль-мiнантного гепатиту, що призводить до необорот-них ушкоджень печшки та смерть
Безсимптомне тдвищення титру амшотранс-фераз. Деяю лжарсью препарати викликають безсимптомне пiдвищення ензимiв печiнки, яке не прогресуе, незважаючи на постшне використання препарату.
У 50 % пащенпв, якi отримують такрин при хво-робi Альцгеймера, рееструеться пiдвищений рiвень ферментiв, що рщко збiльшуеться до небезпечних цифр.
Подiбна толерантшсть також спостерiгаеться у 25—50 % пашенпв, якi приймають такi лжарсью за-соби, як метилдопа або фештош
^т
Для початку захворювання типове зменшення дезштоксикацшно'1 спроможност печiнки, що про-являеться загальною симптоматикою при помiрних ураженнях:
— швидка втомлюванiсть, зменшення праце-здатностц
— втрата апетиту, нудота, час вщ часу — блю-вання;
— пщвищення температури тiла, як правило, до субфебрильних цифр;
— пригшчення iмунноI системи (за винятком випадкiв автоiмунних гепатипв) характеризуеться частими iнфекцiйними захворюваннями (шфекцп дихальних шляхiв, нирок, сечовивiдних шляхiв, iн-фекцiйнi ураження шкiри тощо);
— характерш холестатичнi змiни проявляються темним кольором сеч^ знебарвленням випорож-нень, iктеричнiстю склер, жовтяницею;
— типовi при гострому процесi бшь у правому п^ребер'!, вiдчуття важкосп в цiй дiлянцi, збгль-шення розмiру печiнки (як пальпаторно, так i при ультразвуковому дослiдженнi;
— при тривалому/хрончному перебiгу захворю-вання можуть приеднуватися розширення перифе-ричних судин шкiри з утворенням типових «з1ро-чок», специфiчна мережа розширених поверхневих пщшюрних вен на переднш черевнiй стiнцi («голова Медузи») при портальнш гiпертензГ1;
— набряк нижнк кiнцiвок (характерний для гi-попротешемп).
Тяжкi декомпенсованi гострi й хрончш стани характеризуються:
— асцитом, полiсерозитом, розширенням вен стравоходу (також при портальнш гшертензп);
— печiнковою енцефалопатiею (вщ приховано! енцефалопатй, що виявляеться спещальними тестами, до печiнковоI коми);
— набряком головного мозку;
— порушенням гемостазу, яке проявляеться ге-морапями й синцями на шюр^ особливо в мiсцях iн'екцiй, у найбшьш загрозливiй ситуацП — крово-течами, що можуть стати фатальними;
— гострою дихальною недостатнiстю (набряк мозку, дисметаболiчнi розлади, полiсерозит), яка не залишае вибору щодо переводу хворих на штучну вентиляцго легень;
— гепаторенальним синдромом, до якого долу-чаються явища нирково! недостатностi.
Встановлення дiагнозу
Ретельно збираеться анамнез. Акцентуеться ува-га на можливому прийомi медикаментiв, якi пащ-ент мiг застосовувати самостiйно, без призначення лiкарем, шкiдливих звичках. Уважно враховуеться прийом алкоголю, особливо на тлi вживання лiкiв, наркотичних засобiв, попереднi захворювання пе-чiнки (шфекцшш гепатити, токсичнi ураження, калькульозний холецистит тощо). Уточнюеться режим вживання призначених лЫв: чи не пере-вищувалася денна й курсова доза. Виключаються
iнфекцiйнi захворювання, що вражають печшку. Вивчаеться симптоматика. Звертаеться увага на за-барвлення склер, шкiрних покривiв, колiр сечi, ви-порожнень, збшьшення печiнки.
Широко застосовуються iнструментальнi обсте-ження: ультразвукова дiагностика, комп'ютерна томографiя, магнiтно-резонансна томографiя, ендоскопiя стравоходу, шлунка, дванадцятипало! кишки. У складних випадках застосовуеться бю-псiя печiнки.
Вагомим тдГрунтям для встановлення дiагнозу е результати лабораторного обстеження (клiнiчнi й бiохiмiчнi, а за необхiдностi — й iмунологiчнi). Ви-значаеться актившсть ферментiв печiнки, дослщжу-ються бшрубш, бiлковi фракцп, коагулограма.
У випадку призначення монотерапп встановлення дiагнозу DILI може бути вiдносно простим. При призначенш кшькох медикаментiв становить проблему вирахувати конкретний чинник, що зумовив пошкодження печiнки. Необхщно ощнити дозу, шлях введення, тривалiсть, попередне введення й використання будь-яких супутшх лiкiв, включно з безрецептурними лжами й травами. Слщ знати, чи пащент приймав подiбний препарат рашше.
Тривалiсть латентностi iдiосинкратичних ре-акцш на лiки дуже змiнюеться; отже, важливим е отримання шформацп щодо кожного препарату, який потрапив до оргашзму протягом останнiх 3 Mi-сящв. Подiбнi реакцп зазвичай розвиваються у перь од вщ 5до 90 дтв [5].
Позитивна вщповщь на лiкування характеризу-еться зниженням рiвня трансамiназ у сироватщ на 50 % протягом 8 дшв пiсля припинення застосуван-ня причинного препарату.
Першочерговi д"
Якщо iснуе пщозра на спричинення патолопчно! симптоматики певним медикаментом, вт повинен бути термтово вiдмiнений. У зв'язку з полiморфним перебяюм DILI стандартного лiкування не юнуе.
Лiкування в основному Грунтуеться на симпто-матицi. Якщо доведений патолопчний вплив парацетамолу, на раншх стадiях захворювання призна-чаеться N-ацетилцистет. Вш стимулюе утворення глутатiону в печшщ й запобiгае розвитку некрозу гепатоципв. Вiн ефективний, якщо ця терапiя роз-почата не шзшше вiд 10—12 год пiсля прийому препарату; тсля 16—20 год ефект сумнiвний.
Призначають перорально (140 мг/кг i далi по 70 мг/кг кожш 4 год протягом 3 дтв) або в/в (300 мг/кг протягом 20 год, половина дози — протягом перших 15 хв). При застосуванш N-ацетилцистешу проти-показанi антигiстамiннi препарати, глюкокортико-!ди, фенобарбiтал, етакринова кислота. L-карнтин е потенцшно корисним у випадках токсично! дп вальпроату. Доречне призначення препарапв, що покращують знешкодження амiаку в орнiтиновому циклi синтезу сечовини, зв'язування амiаку в неток-сичний глутамiн, а також сприяють виведенню амь аку з центрально! нервово! системи та його екскрецп
з оргаиiзму. 1снують рекомендацп щодо призначення лшоево! (а-тюктово!) кислоти. Лiпоевa кислота е коферментом, що бере участь в окислювальному де-кaрбоксилувaииi тровиноградно! кислоти (у склaдi пiрувaтдегiдрогеиaзи) та iиших а-кетокислот, вщ-грае важливу роль у процес утворення енергГ! в кль тииi, регулювaииi лiпiдиого й вуглеводного обмiиiв, мае лiпотропиий ефект, впливае на обмiи холестерину, покращуе функщю печiики, проявляе деток-сикацшну дiю при отруеииi солями важких метaлiв та iиших ендо- й екзотоксишв.
Нестача або порушення обмшу лшоево! кислоти виaслiдок iитоксикaцГl або нaдмiрного накопичен-ня деяких продукпв розпаду (наприклад, кетонових тiл) веде до порушення аеробного глiколiзу. Вона також сприяе регенерацГ! тканин.
При порушент гемостазу, що проявляеться крововиливами навколо в/в i в/м ш'екцш, подо-вженням згортання кровi тсля травматичних ме-дичних мaиiпуляцiй, з'являеться суттева загроза розвитку кровотечь При цьому слщ встановити причину порушення згортання кровi. Подекуди це може бути тромбоцитопенiя, але чaстiше причиною е дефщит фaкторiв згортання кров^ що пере-важно синтезуються в печiицi. Для профiлaктики розвитку кровотеч призначаються гемостатики й середники, що покращують гемостаз. Це транек-самова кислота, препарати вггамшу К (початок дп уповiльиеиий у чaсi), препарати, що зменшу-ють сплaихиiчиий кровотж. При мaсивиiй крово-течi, що почалася, обов'язково слщ призначати препарати кровк еритроцитарну масу, сумiсиу за груповою й Rh-прииaлежиiстю, свiжозaморожеиу одногрупну плазму, при тромбоцитопенп — тром-боконцентрат.
Питання про призначення кортикостеро'щв е контраверсшним. Вони можуть пригиiчувaти сис-темиi функцп, пов'язaиi з тдвищеною чутливiстю або aлергiчиими реaкцiями. Доведена !х позитивна роль при призначенш на короткий термш (близь-ко 3 дiб) у рaзi перевищення в 3—5 рaзiв референт-них значень трaисaмiиaз. У той же час подовже-ний прийом кортикостеро'щв може ускладнитися утворенням стеро!дних виразок шлунково-кишко-вого тракту, що само по собi iиодi стае причиною кровотечь
При холестазi, подiбиому до первинного бiлiaр-ного цирозу, призначаеться холестирамин, в основному для зменшення проявiв сверблячки. Також щодо цього може бути корисною урсодеоксихолева кислота. Окремi лiкaрськi засоби можуть викликати необоротш змiии й цироз печiики [1].
Печшкова енцефалоnатiя (ПЕ) також е небезпеч-ним ускладненням. Спочатку вона е прихованою, а згодом клшчно проявляеться ейфорiею, неадекватною, некритичною поведшкою, иaдaлi приедну-еться загальмовашсть, аж до розвитку коматозного стану.
В основi патогенезу ПЕ лежить гшерамошем1я, накопичення aмiaку в глГ! головного мозку з наступ-
ним його набряком, токсичним впливом на цен-тральну нервову систему амшокислот iз фенольним кiльцем, що виступають у ролi гальмiвних «хибних» нейромедiаторiв, патологiчною дiею жовчних кислот тощо.
З метою запобПання розвитку й л^вання пе-чшково! енцефалопатП призначаються збалансо-ванi амiнокислоти, що мають високий коефвдент Фiшера.
На базi Кшвсько! мгсько! клтчно! лiкарнi швид-ко! медично! допомоги ми маемо досвщ лiкування подiбних пацiентiв iз застосуванням препарату Ге-пасол Нео 8%. Вш також корисний при явищах позапечшкового холестазу, токсичних ураженнях печшки внаслщок дП гепатотропних отрут, при станах, що супроводжуються ураженнями печiнки (по-лiорганна недостатнiсть, шфекцшш хвороби тощо), при лiкуваннi гепатотоксичними препаратами.
До складу Гепасолу Нео входить найвища частка незамiнних амiнокислот — 33,57 (59,4 %), ^ вщпо-вщно, вiн мае найбiльшу бiологiчну цiннiсть: Е/Т (незамiннi амiнокислоти (г/л)/залишковий азот (г/л)) = 47,53/12,90 = 3,68.
Це означае, що амшокислоти Гепасолу Нео 8% будуть максимально утилiзованi органiзмом у плас-тичних реакц1ях i не дадуть додатково! азотемИ.
Гепасол Нео мiстить залишковий азот у мшь мальнiй кiлькостi, отже, не збшьшуе азотемiю й рь вень амiаку в кровi [3].
Даш особливосп дозволяють розглядати його як корисний i безпечний препарат для лжування пе-чшково! енцефалопатП та як енергетичний субстрат.
Гепасол Нео ефективно л^е 1—11 стадш пе-чшково! енцефалопатП завдяки високому вмюту в ньому аргiнiну (10,72 г/л), що активно сприяе зв'язуванню амiаку в орнiтиновому циклi печшки. Цей препарат мютить найбiльш високу концентра-цiю амiнокислот з розгалуженим ланцюжком — 42,0 % i найбiльш низку концентрацiю ароматич-них амшокислот — 2,0 %. За рахунок цього Гепасол Нео мае високий коефвдент Фшера — 21 (при нормi 3—3,5).
При застосуванш Гепасолу Нео у хворих швид-ше нормалiзуеться неврологiчний статус за рахунок усунення гальмiвноI дП на центральну нервову систему «хибних» нейротрансми^в [3].
У випадку тяжкого прогнозованого переб^ пе-чшково! дисфункцИ розглядаеться питання тран-сплантаци печшки.
Критери Королiвського коледжу для трансплан-таци печшки у випадках токсичного впливу ацета-мтофену: рН менше вщ 7,3 (незалежно вщ ступеня енцефалопатП); протромбiновий час понад 100 секунд або м1жнародне нормоване сшввщношення бiльше н1ж 7,7; рiвень креатинiну в сироватцi вище вщ 3,4 мг/дл у пацiентiв iз III або IV ступенем енцефалопатП. При цьому враховуються будь-ят три з наступних критерив: 1) вж до 10 роюв або понад 40 роюв; 2) етюлопя не-А-/не-В-гепатиту, галота-нового гепатиту або щюсинкратичних лiкарських
^т
реакцш; 3) тривaлicть жовтяниц1 понад 7 дшв до початку енцефалопатП; 4) протромбшовий час понад 50 секунд; 5) рiвень 61л1ру61ну в сироватщ понад 17 мг/дл [6].
Прогноз
Прогноз ютотно змiнюетьcя залежно в!д часу госпи^зацП пaцiентa та стадП пошкодження пе-ч1нки.
У проспективному дослщженш, проведеному в США з 1998 по 2001 р., загальна виживашсть пащенпв (у тому числ1 тих, хто отримував транспланта-ц1ю печiнки) становила 72 % [6].
Конфлжт штереав. Автор заявляе про вщсутшсть конфл1кту штереав при п1дготовц1 дано! cтaттi.
Список л^ратури
1. Тлумачний словник з клтчног' токсикологи / Марков Ю.1., Недаштвський С.М., Лоскутов О.А. — К.., 2018. — С. 152.
2. Ушфжований клтчний протокол первинног, вторин-ног (спецiалiзованоi) медичног допомоги. Аутоiмунний гепатит. Наказ МОЗ № 826 в1д 06.11.2014.
3. Шлапак 1.П., Недаштвський С.М., Савченко О.О., Доморацький О.Е. Особливостi ттенсивног терапи в лку-вант синдрому печтковог енцефалопатП, зумовленог отру-енням амаштальними грибами//Бшь, знеболювання i ттен-сивна тератя. — 2011. — № 2д. — С. 245-247.
4. Castell J.V., Castell M. Allergic hepatitis induced by drugs // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2006 Aug. — 6(4). — 258-65.
5. Chalasani N., Bjornsson E. Risk Factors for Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury // Gastroenterology. — 2010. — 138(7). — 2246-2259.
6. Cholongitas E, Theocharidou E, Vasianopoulou P. et al. Comparison of the sequential organ failure assessment score with the king's college hospital criteria and the model for end-stage liver disease score for the prognosis of acetaminophen-induced acute liver failure//Liver Transpl. — 2012. — 18. — 405-12. [PubMed]
7. Eshki M., Allanore L., Musette P. et al. Twelve-year analysis of severe cases of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a cause of unpredictable multiorgan failure // Arch. Dermatol. — 2009. — 145. — 67-72.
8. Lee W.M., StravitzR.T., Larson A.M. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure 2011 // Hepatology. — 2012. — 55. — 965-7. [PMC free article][PubMed]
9. Drug-induced hepatitis // MedlinePlus Medical Encyclopedia. — 2014.
10. Nilesh Mehta; Chief Editor: MichaelR. Pinsky. Drug-Induced Hepatotoxicity//Medscape. — 2016. — Dec 08. — https:// emedicine.medscape.com/article/169814-overview.
11. Rutherford A, King L.Y., Hynan L.S. et al. Acute Liver Failure Study Group Development of an accurate index for predicting outcomes of patients with acute liver failure // Gastroenterology. — 2012. — 143. — 1237-43. [PMC free article] [PubMed]
Отримано 30.11.2018 ■
Недашковский С.М.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Медикаментозно обусловленные поражения печени: принципы диагностики, патологические изменения и подходы к лечению
Резюме. В работе представлены данные о частоте развития медикаментозно обусловленных поражений печени. Рассмотрены патофизиологические механизмы изменений, происходящих под влиянием гепатотокси-ческих медикаментов. Врачи должны быть бдительными относительно медикаментозно обусловленных повреждений печени, потому что раннее их выявление и своевременное прекращение приема препарата могут уменьшить тяжесть гепатотоксичности. Проявления гепатотоксичности, вызванной лекарственными сред-
ствами, существенно варьируют: от бессимптомного повышения уровня ферментов печени до тяжелой печеночной недостаточности. Для правильной диагностики необходимы знания относительно высокого риска развития осложнений при назначении определенных препаратов.
Ключевые слова: гепатотоксичность; механизмы токсической реакции на лекарства; парацетамол; гепатоцеллю-лярная недостаточность; холестаз; цирроз печени; печеночная энцефалопатия
S.M. Nedashkivskyi
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Drug-induced liver damage: principles of diagnosis, pathological changes and treatment approaches
Abstract. The paper presents data on the frequency of drug-induced liver injury. Pathophysiological mechanisms of changes occurring under the influence of hepatotoxic drugs are considered. Physicians must be vigilant in identifying drug-related liver injury because early detection can decrease the severity of hepatotoxicity if the drug is discontinued. The manifestations of drug-induced hepatotoxicity are highly va-
riable, ranging from asymptomatic elevation of liver enzymes to fulminant hepatic failure. Knowledge of the commonly implicated agents and a high index of suspicion are essential in diagnosis.
Keywords: hepatotoxicity; mechanisms of toxic reaction to drugs; paracetamol; hepatocellular insufficiency; cholestasis; liver cirrhosis; hepatic encephalopathy
