CC BY
30
УДК: 616-022.7
К.О. Удальцова, О.А. Писаренко
КАР16С ТИМЧАСОВИХ ЗУБ1В: АНАТОМ1ЧНА I ГЕНЕТИЧНА СХИЛЬН1СТЬ
Вищий державний навчальний заклад УкраУни «УкраУнська медична стоматологiчна академiя»
Ниш кар1ес зуб1в вважають медико-б1олог1чною проблемою, яка далека вщ остаточного роз-в'язання. Не викликае сумн1в1в пандем1чне поши-рення кар1есу, незважаючи на досягнення в його л1куванн1 та профтактицк Ет1олог1я кар1есу зуб1в ще до кшця не розкрита, що може передбачати наявнють ще не використаних можливостей запо-б1гання й управлшня еп1дем1олог1чною ситуац1ею. I якщо одш вчен1 вбачають вир1шення окремих пи-тань при досл1дженн1 в напрям1 антропологи, то 1нш1 вбачають чутливють до кар1есу в «...здобутих в ход1 онтогенезу властивостей, як1 збер1гаються в наступних покол1ннях ешгенетично» [1].
В1домо, що кар1ес зуб1в - це мультифакторна патолог1я, поширена хрон1чна хвороба, що е нас-л1дком специф1чних взаемод1й м1ж адгезованою на поверхн1 зуб1в м1кробною бюпл1вкою, яка демн нерал1зуе структуру поверхш зуб1в шляхом мета-бол1зму харчових цукр1в 1з вив1льненням кислот. Ферментоваш вуглеводи забезпечують селекц1ю i накопичення бактерш, у тому числi Streptococcus Mutans, S.sobrinus i Lactobacillus spp. у складi бю-плiвки, що веде до декальцинаци поверхнi зубiв. Тяжкий раннiй дитячий карiес уражуе багато гладких зубних поверхонь у д^ей вiком до 5 рош та призводить до багатьох несприятливих наслщш. Хоча всi вiковi категори можуть мати карiес, д^и становлять особливу проблему для забезпечення здоров'я. Раннш дитячий карiес пов'язаний iз бн льшою кiлькiстю утворення нових карюзних ура-жень, позапланових вщвщувань, невщкладноТ' до-помоги, збтьшення витрат на лiкування, затрим-кою розвитку i зниженням здатностi до навчання. Поширенють раннього карiесу тимчасових зубiв залежить вiд соцiально-економiчного статусу ро-дини, екологiчних факторiв, у тому чи^ звичок у харчуванш, експозици фторидiв, стоматолопчноТ' профiлактики й особливостей ппени рота. Однак фактори макрооргашзму-господаря, включаючи склад слини, структуру емалк смаковi переваги й iмуннi реакци в дiтей, дуже шдивщуальш та можуть бути генетично детермшоваш [2].
Огляд мае за мету з'ясувати, яким чином може реалiзуватися генетична схильнють до карiесу на анатомiчному й мiкростуктурному рiвнях у тимчасових зубах.
Дослщження, присвяченi молекулярнiй генети-цi карiесу зубiв, розвиваються останнi 15 ромв [3], переважно зосередженi на вивченш дiлянок генiв структурних бiлкiв, як беруть участь у амелогене-з^ а також генiв ферментiв деструкци цих структурних бiлкiв при бiомiнералiзацil. С вiдомостi про аналiз можливого зв'язку полiморфiзмiв генiв ане-
ксину А5 (ANXA5) i кальбшдину 2 CALB2) (одного з бтш, що зв'язують та переносять кальцш) серед дiтей 2-6 рош iз рiзною iнтенсивнiстю карiесу серед невелико'' популяци Сибiру, зв'язок iз яким не пiдтвердився [4]. В УкраТ'ш недавнi публкаци присвяченi визначенню генетично! схильностi до карiесу досить опосередкованими шляхами [5]. Тому ми використали для огляду л^ератури дже-рела бази даних «PubMed Central®» (PMC).
Карiес у дитячому вiцi характеризуеться сильною спадковою схильнютю з найвищим ефектом для тимчасових зубiв, що добре продемонстрова-но в дослщженнях на близнюках [6].
З двох широкогеномних асоцiацiйних досл^ джень для постiйних зубiв одне встановило два ютотш локуси: LYZL2, який включае антибактерiа-льний захист, i AJAP1, який може впливати на розвиток зубiв, усi ^i не виявили суттевих асоцн ацш, але обидва дослiдження визначили ктька нових локусiв iз недостовiрними асо^ативними зв'язками. З аналогiчних дослiджень карiесу тимчасових зубiв вiдомо про достовiрний зв'язок мiж KPNA4 (NF-кБ-асоцшований iмпортин, один iз протеТнiв, вщповщальних за транслокацiю NF-kB до ядра) i вiдтвореною асоцiацiею з AJAP1 [2]. Одне дослщження показало рiзний ризик для раннього тяжкого карiесу тимчасових зубiв iз ло-калiзацiею на гладких поверхнях зубiв i у фiсурах, що зосереджуе можливост стоматологiчного втручання [7], всi ^i дослiдження не дають чп--ких кл^чних рекомендацiй.
Дослiдження [8] комплексно врахувало всю до-казову базу даних щодо гешв-кандида^в i т'х мож-ливих взаемодiй щодо пiдвищення схильностi до карiесу. Цi вiдомi гени були проаналiзованi сучас-ними методами, що допомогло окреслити основы кластери так званих «гешв карiесу» - це гени ци-томшв, родини матриксних металопротеТназ (ММП) i TGF-ß-родини (трансформуючий фактор росту бета). Шляхом штегративного застосування прiоритизацiТ гешв та аналiзу мережi взаемодiй Т'хшх бiлкiв було визначено 53 потенцшш гени схильностi та взаемодiТ Т'хшх бiлкiв при захворю-ваннi. Результати подтвердили взаемодiю мiж ММП- та TGF-ß-родинами генiв, що допомагае краще розум^и патологiчнi процеси при карiесi.
Вiдомо, що процеси запалення мають мюце при карiесi. БактерiТ порожнини рота здатш сти-мулювати запальну вщповщь господаря через мережу цитомшв. Два гени цитокiнiв (IL8 i IL1B), як було показано, в^грають важливу роль у секрецiТ цитомшв зi слиною й одонтобластами людини. Родина гешв C-C л^анда хемомшв (CCL), C-C хе-
мокшового рецептора (CCR) та C-X-C л1ганда хе-мок1н1в (CXCL), також в1домо, п1двищують piBHi експресп piзних цитокiнiв у пульт та/або одонтоб-ластах при ^pieci. Пеpелiк пов'язаних i3 каpieсом гешв CCL, CCR i CXCL включае CCL2, CCL5, CCL8, CCL3, CXCL1, CXCL5, CCL7, CCL4, CCR5 та CCR10 [8].
1нша важлива група гешв належить до родини ММП. ММП визнаш залученими в карюзний про-цес на пiдcтавi попередшх доcлiджень, у яких показано Тхне значення в бiомiнеpалiзацiï зубних фолiкулiв, а саме в пюлясекреторному процесингу оpганiчного матриксу емалi та дентину [9]. 1ден-тифiковано 4 гени з родини ММП: MMP2, MMP3, MMP1 i MMP9 [8].
I ще один пом^ний кластер гешв iз п'яти члешв родини TGF-ß (TGFB1, TGFBR2, TGFB2, TGFBR3, TGFBR1), широко вивчений рашше, може вплива-ти на пiдвищення чутливост до каpiecу [8].
Пiд час прогресування каpiecу мiнеpальна час-тина дентину розчиняеться, що робить оргашчний матрикс доступним для руйнування бактеpiаль-ними i власними ензимами, зокрема ММП, як вже наявш в дентиш. ММП, що походять зi слини, також можуть брати участь у деградаци дентину, осктьки мають прямий доступ до карюзного дентину [10].
Показано, що в дентиш зуба е ктька фактоpiв росту: трансформуючий фактор росту ß1 (TGF-ßl), основний ростовий фактор-2 фiбpоблаcтiв (FGF-2) та iнcулiноподiбнi pоcтовi фактори I i II (ILGF I i II). Юлька фактоpiв росту (iнcулiноподiб-ний ростовий фактор (IGF-1, IGF-11), фактор росту фiбpоблаcтiв (FGF-1) та члени родини транс-формуючих фактоpiв росту (TGF-ß та BMP-2) си-неpгiчно iндукують теpмiнальне дифеpенцiювання одонтобласпв i формування дентинного матриксу; частина з них (наприклад, TGF-ß1) проявляють активнicть протягом усього життя мiнеpалiзовано-го дентину. Можна припустити, що ц фактори здатнi вивтьнятися при дегpадацiï матриксу пiд час каpiecу i стимулювати формування замюного дентину одонтобластами. Фактори росту можуть викликати в^^р нових одонтоблаcтоподiбних та/або оcтеоблаcтоподiбних клiтин i стимулювати Тх пpолiфеpацiю. Важливо, що кiлька з цих факто-piв (TGF-ß1, ILGF) здатн активуватися пiд впли-вом ММП [11].
Дослщження в гicтологiï тимчасових зубiв при клiнiчно поверхневому уpаженнi каpiecом емалi встановили утворення в дентиш «мертвих трак-тiв» у проекци вогнищ ураження емалi [12]. Як з'ясовано завдяки електроннш мiкpоcкопiï, при поверхневому ^pieci деcтpукцiя емалi не обме-жуеться тiльки IT поверхневим ушкодженням, а залучае i TT глибокий базальний шар, який безпо-середньо прилягае до периферично! частини «мертвих траков». При цьому мiж базальним i поверхневим ушкодженнями збеpiгаeтьcя шар ема-лi, в якому ознаки альтераци виpаженi слабко. Це е основним моментом для пщозри, що деструк^я емалi при каpieci можливо пiдтpимуeтьcя або на-
вiть починаеться з боку дентину без прямого впливу на дентин мiкроорганiзмiв чи Тхшх продук-^в. Опосередковано пiдтверджуе цю гiпотезу вщ-центровий напрямок обмiнних процесiв у дентиш - вщ пульпи, яка е джерелом поживних речовин, а шляхами Тх транспортування до емалi - дентинш канальцi. Тому при альтераци цих каналь^в, що проявляеться у виглядi «мертвих трактiв», вини-кають несприятливi умови для емалк Крiм того, iнфiльтрацiя дентинних каналь^в «мертвих трак-тiв» лiмфоТ'дними кл^инними елементами, за характером розташування яких можна судити, що даш клiтини проникають сюди по дентинних кана-льцях, може бути свщченням, що руйнування дентину вщбуваеться власними силами макроорга-нiзму [12] в шдивщуальнш мiрi та може бути зумо-влене генетично.
За допомогою трансмiсiйноТ електронноТ мiкро-скопiТ продемонстровано, що при демiнералiзацiТ, зокрема емалi тимчасових зубiв, першою руйну-еться мiжпризмова фракцiя емалi, що узгоджуеть-ся з розумшням генетично зумовленоТ щшьносп укладки емалевих призм, яка дослщжена i при па-тологiчнiй стертост зубiв, i при кислотнiй демше-ралiзацiТ [13]. Деструкцiя емалi не обмежуеться тiльки ТТ поверхневим ушкодженням, як було показано, альтера^я охоплюе i ТТ глибокий базальний шар, який безпосередньо прилягае до перифери-чноТ частини «мертвих траков» [12]. Натомiсть дентин традицiйно вважаеться вщносно iнертною тканиною, яка складаеться з колагену i мiнералiв; також вщомо, що вiн мiстить рiзноманiтнi бюакти-внi молекули, здатнi до кл^инноТ' сигналiзацiТ [14]. Серед цих бюактивних молекул е ростовi фактори i цитокiни, багато з яких мають вiдношення до си-гналiзацiТ для наступних подiй, включаючи дифе-ренцiювання одонтобластiв. Карiозне розчинення дентинного матриксу вивтьняе багато з цих бюактивних молекул i Тх дифузiя в пульпу може бути iмпульсом до диференцiювання одонтобластопо-дiбних клiтин [15].
Зiставлення вiдомостей про генетику карiесу зубiв i пстолопю карiозного ураження тимчасових зубiв може опосередковано вказувати на те, що структурш генетичш особливостi однаковi для тимчасових та постшних зубiв, але генетична схи-льнiсть до карiесу саме тимчасових зубiв може бути кл^чно бiльш помiтною за рахунок добре охарактеризованих анатомiчних особливостей тимчасових зубiв, наприклад, меншоТ товщини емал^ емалево-дентинноТ межi та дентину, що може пояснювати i виразнiшу реакцш з боку одо-нтобластiв i пульпи при найменшому ураженнi емалi.
Очевидно, натепер найбiльш реальними методами контролю карiесу тимчасових зубiв вважа-ють контроль i боротьбу з мiкрофлорою порожни-ни рота загальноприйнятими методами, такими як ппена, рацюнальне харчування i профiлактика за-гальних хвороб. Генетичне прогнозування i корек-цiя карiозного процесу навряд стануть найближ-чим часом рутиною в стоматолопчнш практицi.
Необхщш досл1дження поширеносп ген1в, як1 8. п1двищують ризик кар1есу зуб1в серед украТнськоТ популяци.
Лiтература
1. Окушко В.Р. Наследственный фактор кариеса в 9. качестве эпигенетического феномена / В. Р. Окушко // 1нновацп в стоматологи. - 2013. - № 1. - C. 4346. 10.
2. Kornman K. S. Clinical application of genetics to guide prevention and treatment of oral diseases / K.S. Kornman, P.J. Polverini // Clin. Genet.-2014.-Vol. 86, N 1.-P. 44-49. 11.
3. Vieira A.R. Genetics and caries: prospects / A.R. Vieira // Braz. Oral. Res.-2012.-Vol.26, Suppl 1.-P.7-9.
4. Волков А.Н. Поиск ассоциации полиморфизмов в генах ANXA5 и CALB2 с повышенным риском раз- 12. вития кариеса у детей дошкольного возраста / А.Н. Волков, Л.Ю. Лошакова, А.Д. Еникеева // Вестник КемГУ.-2012.-№1(49).-С.11-14.
5. Борисенко А. В. До питання щодо генетичноТ скла- 13. довоТ в ураженш зуб1в карieсом р1зноТ Ытенсивнос-т / А. В. Борисенко, М. М. ШНнкарук-Диковицька // Свп" медицини та бюлоги.-2014.-№ 4(47).- С. 18-22. 14.
6. Longitudinal Analysis of Heritability for Dental Caries Traits / W.A. Bretz, P.M. Corby, N.J. Schork [et al.] // J. Dent. Res.-2005.- Vol.84, N 11.-P.1047-1051.
7. Genome-wide association studies of pit-and-fissure- 15. and smooth-surface caries in permanent dentition / Zeng Z., Shaffer J.R., Wang X. [et al.] //J. Dent. Res.-2013.-Vol.92, N 5.-P.432-437.
Резюме
Серед гешв, як щентифковаш чи пщозрюються як таю, що призводять до карieсу зубiв, видтено групу тих, що вщповщають за структуру емалi та дентину, i проаналiзовано, яким чином може реалiзуватися цей генетичний вплив на анатомiчному i мiкроструктурному рiвнях у тимчасових зубах. Наразi вщсутш дослщження щодо поширеност та значення гешв, як пщвищують ризик карieсу зубiв у дiтей украТнськоТ' популяци. Такi вiдомостi необхiднi для пошуку нових мшеней i стратегiй профтактики та лiкування.
Ключовi слова/ ^ieo зубiв, генетика, гени, тимчасовi зуби.
Резюме
Среди генов, которые идентифицированы или подозреваются в качестве предрасполагающих к кариесу зубов, выделена группа ответственных за структуру эмали и дентина, и проанализировано, каким образом может реализоваться это генетическое влияние на анатомическом и микроструктурном уровнях во временных зубах. В настоящее время отсутствуют исследования распространенности и значения генов, которые повышают риск кариеса зубов у детей украинской популяции. Такие сведения необходимы для поиска новых мишеней и стратегий профилактики и лечения.
Ключевые слова/ кариес зубов, генетика, гены, временные зубы.
Multi-Dimensional Prioritization of Dental Caries Candidate Genes and Its Enriched Dense Network Modules / Q. Wang, P. Jia, K.T. Cuenco [et al.] // PLoS 0ne.-2013.-Vol. 8, N 10: e76666. Doi: 10.1371/journal.pone.0076666. Aoba T. Dental fluorosis: chemistry and biology / T. Aoba, O. Fejerskov // Crit. Rev. Oral Biol. Med.-2002.-Vol. 13, N 2.-P.155-170.
The Role of Matrix Metalloproteinases (MMPs) in Human Caries / [C. Chaussain-Miller, F. Fioretti, M. Goldberg, S. Menashi] // J. Dent. Res.-2006.-Vol. 85, N 1.-P.22-32.
Шинкевич В.I. Кар1ес зубiв: навч. поабник [для ль карiв-iнтернiв факульте^в пюлядипломноТ освiти вищ. мед. закл. III-IV р.а., мапст^в, шычних ор-динаторiв, лiкарiв-стоматологiв] / В.1. Шинкевич, 1.П. Кайдашев. - Полтава: АСМ1, 2011.-98 с. Удальцова К.А. Структурные изменения дентина и эмали молочных зубов при кариесе / К.А. Удаль-цова // УкраТнський стоматолопчний альманах.-2009.-№1-С.48-51.
Enamel Demineralization in Primary and Permanent Teeth / L.J. Wang, R. Tang, T. Bonstein [et al.] // J. Dent. Res.-2006.-Vol. 85, N 4.-P. 359-363. Recruitment of dental pulp cells by dentine and pulp extracellular matrix components / [J.G. Smith, A.J. Smith, R.M. Shelton, P.R. Cooper] // Exp. Cell Res.-2012.-Vol.318, N 18.-P.2397-2406. Simon S. Regenerative endodontics / S. Simon, A.J. Smith // BDJ.-2014.-P.216: E13.-Doi: 10.1038/sj.bdj.2014.243.
Стаття надшшла 13.05.2015 р.
UDC 616-022.7
ANATOMICAL AND GENETIC PREDISPOSITION FOR CARIES IN PERMANENT DENTITION. REVIEW
K.A. Udaltsova, E.O. Pisarenko
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy
Summary
Dental caries results from specific tooth-adherent microbial biofilms that demineralize tooth structure by metabolizing dietary sugars to produce acid. Fermentable carbohydrates enrich cariogenic bacteria, including Streptococus mutans, S. sobrinus, and Lactobacillus species, in the biofilm leading to dental decalcification. Severe-early childhood caries, affecting multiple smooth tooth surfaces before age 5, can lead to pain, abscess
formation, and loss of teeth; associated with more new carious lesions and emergency room visits, increased treatment costs, delayed development, and diminished ability to learn. Childhood caries prevalence varies by socio-economic status, environmental factors, including dietary composition, access to fluoride and dental care, and oral hygiene practices influence. But host factors including salivary composition, enamel structure, taste preferences, and immune responses vary among children and may be genetically determined.
Review aims to literature analyzing how can be realized a genetic predisposition to caries on anatomical and micro structural organization level of temporary teeth.
Database PubMed Central® (PMC) was used as a source for literature review because of analogues studying lack among Ukrainian population.
Childhood caries has strong heritability, with strongest effect in primary dentitions as revealed. Human models, including studies with twins, provide evidence that caries has a genetic component.
Of two genome-wide association studies (GWAS) of permanent dentition caries, one found two significant loci, LYZL2 which involves anti-bacterial defenses, and AJAP1 which may influence tooth development, and the other found no significant associations but both studies identified several novel loci with non-significant associations. One of two GWAS childhood caries found no variants with significant associations, and suggestive associations did not replicate in independent populations, and the other found significant association between KPNA4 and replicated the association with AJAP1. Inconsistent associations have been reported for childhood caries and genetic variants involved in enamel/dentin mineralization, salivary composition, and matrix metallo-proteinases. Although one may envision risk stratification for S-ECC at diagnosis of first smooth surface lesions to guide intervention opportunities, investigators have appropriately questioned the clinical utility of genetic information in management of at-risk populations.
Another study by multi-dimensional prioritization of dental caries candidate genes and its enriched dense network modules provided insights into the molecular mechanisms underlying dental caries. Candidate genes were prioritized according to the magnitude of evidence related to dental caries, then authors searched for dense modules enriched with the prioritized candidate genes through their protein-protein interactions (PPIs). They identified 23 modules comprising of 53 genes. Functional analyses of these 53 genes revealed three major clusters: cytokine network relevant genes, matrix metalloproteinases (MMPs) family, and transforming growth factor-beta (TGF-ß) family, all of which have been previously implicated to play important roles in tooth development and carious lesions.
Comparison of data from genetic and histological studies of primary dentition caries can indirectly indicate that structural genetic features are identical to both, but a genetic predisposition to caries is primary teeth can be clinically more visible through anatomical features of these teeth, e.g. thinner enamel, dentine, enamel-dentin junction, that can explain more expressive reaction of pulp cells at the slightest enamel injury.
Obviously, primary dentition caries genetic management unlikely could be routine of clinical practice in the near future.
Genetic studies to finding dental caries candidate genes among Ukrainian population are needed.
Key words; dental caries, genetics, genes, primary dentition.
