CC BY
5
В связи с этим, гигиенический норматив химического соединения устанавливается для изделий конкретного назначения. При этом учитываются условия возможного насыщения резиной контактирующей среды, длительность контакта материала с организмом, путь поступления и другие условия эксплуатации материала. Эти условия, имеющие свои особенности для резин «пищевого» и медицинского назначения, закладываются в формулу расчета ДКМ. Для химических веществ в вытяжках из резин, предназначенных для контакта с продуктами питания и медицинского назначения, используют формулу:
где а — порог хронического действия (итсм); Ь—средняя масса человека (обычно принимаемая равной 50 кг); с — коэффициент запаса.
Формула расчета ДКМ для резин, контактирующих с кожей, следующая:
ДКМ =
S-y.fe-lOOO Р-100-/3
где 5—поверхность резины, используемой для приготовления 1 л вытяжки; k — порог аллергенного действия (Limai) нормируемого вещества, %; р — поверхность резины, апплицируемой на 1 животное, см2; /, — коэффициент запаса; V—ежедневно наносимый объем раствора нормируемого вещества, мл.
Примером двухстадийного нормирования может служить установление ДКМ ионов цинка, тиурама Д и дифенил-гуанидина (ДФГ) из резиновых изделий различного назначения.
Ориентировочная величина ДКМ ионов цинка, выделяющихся из резин в продукты питания, установлена на уровне 1 мг/л, Проверка норматива на модельных резинах показала, что эта величина обеспечивает безопасность резин, используемых в настоящее время в контакте с продуктами питания. Однако для резин на основе нитрильного каучука и одновременно содержащих в составе рецептуры тиурам Д величина ДКМ ионов цинка снижена до
0.5.мг/л, так как указанная комбинация ингредиентов приводит к усилению биологического эффекта.
Величина ориентировочного ДКМ тиурама Д и дифс-нилгуанидина при контакте с кожей человека установлена на уровне 1 мг/л. При проверке норматива на модельных и серийных резинах было выявлено, что при совместной миграции тиурама Д, соединений фенольного типа, карбонильных соединений и ионов цинка аллергическое действие тиурама Д усиливается, поэтому окончательная величина ДКМ тиурама Д для резин, контактирующих с кожей человека, была установлена на уровне 0,5 мг/л. Орентиро-вочный норматив ДФГ по раздражающему действию на кожу составил 1 мг/л. Проверка норматива на резинах доказала, что ДФГ в сочетании с продуктами его превращения и примесями каучука усиливает раздражающий эффект, поэтому окончательная величина ДКМ дкфеннл-гуанидина из резин, предназначенных для контакта с кожей человека, была установлена на уровне 0,5 мг/л.
Нормирование тиурама Д и ДФГ в вытяжках из резин различного назначения выявило, что наиболее низкая величина ДКМ характерна для резин, предназначенных для контакта с продуктами питания, что связано с длительностью контакта этих изделий с человеком (практически в течение всей жизни) и опасностью отдаленных последствий при поступлении веществ в желудочно-кишечный тракт человека.
Менее жесткие нормативы установлены для изделий, имеющих контакт с кожей, которая представляет более прочный защитный барьер.
Предложенный подход к гигиенической регламентации резин позволяет дифференцированно и с большей надежностью оценивать биологическую активность резин по са-нитарно-химнческим показателям.
Литература
1. Каган Ю. С., Люблина Е. И., Саноцкий И. В. и др.// Всесоюзный съезд гигиенистов и санитарных врачей, 15-й: Материалы. — М, 1967.— С. 133—135.
2. Саноцкий И. В. // Токсикология новых промышленных химических веществ. — М., 1969. — Вып. 11.—С. 6—13.
Поступила 24.11.87
УДК 63 3.632:546.43]-06:618.33-002.9-07
Н. И. Литвинов, В. И. Казачков, Л. Ф. Астахова
К ВОПРОСУ О ДОЗОЭФФЕКТИВНОЙ ЗАВИСИМОСТИ ЭМБРИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ХЛОРИСТОГО КАДМИЯ
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
В постановлении 56-к сессии общего собрания АМН СССР (13—15 мая 1987 г.), посвященной состоянию и развитию научных исследований в области перинатологии и неонатологин, указывается, что определение влияния производственно-профессиональных факторов, факторов внешней среды на организм женщины и ребенка и изучение причин и механизмов развития внутриутробных повреждений плода и новорожденных являются приоритетными направлениями научных исследований по снижению перинатальной и неонатальной заболеваемости и детской смертности. Поэтому мы начали изучение этого вопроса, основываясь на предположении, что на уровнях реально существующих концентраций в объектах окружающей среды химические соединения главным образом модифицируют эффекты различных эмбрнотоксических агентов, т. е. действуют как «условия» развития нарушений репродуктивной функции организма [1]. Применяемый нами при этом методический прием установления факта и выраженности эффекта модификации включает моделирование в эксперименте эталонной дозо-эффективной зависимости эмбриотоксического эффекта для
какого-либо распространенного химического фактора. Поскольку достаточно полных данных такого рода в литературе мы не обнаружили, решено было получить зависимость доза — эффект для кадмия, который хорошо известен и как загрязнитель среды, и как вещество с выраженным эмбриотоксическим свойством.
Многочисленные экспериментальные исследования по изучению специфики и механизмов эмбриотоксического действия кадмия отличаются крайним разнообразием выбора вида животных, изучаемых доз, путей и сроков введения вещества. Так, на неинбредных и инбредных крысах и мышах изучалось эмбриотоксическое действие хлористого кадмия (С(Ю2) при введении его с питьевой водой [14], пищей [10], а также при ингаляционном [5], внутрибрюшин-ном [6, 7, 16], внутривенном [8], подкожном [11, 12, 15] и большей частью внутрижелудочном введении [3, 4, 9, 10, 13]. Дозы кадмия варьировали от 2 мкг/кг до 40 мг/кг; сроки введения вещества также значительно различались: от однократного воздействия на 3, 7, 8, 9, 10, 12 и 18-й дни беременности до многократного ежедневного воздействия на
Результаты изучения эмбриотоксических свойств Сс1СГ-+ (М±т)
Показатель
Кои тро/:ь
Доза С<1. , мг/кг
2.5
10
20
Число исследованных самок Прирост массы тела крысы на 21-й
день беременности, % Число плодов на 1 животное: живых мертвых
резорбированных Число желтых тел беременности Средняя масса плода, г Средний краниокаудальиый размер
плода, мм Средняя масса плаценты; г Число мест имплантации на 1 животное
Число погибших зигот и неразвивших-
ся яйцеклеток Гибель эмбрионов, %: предымплантационная постимпл антационная общая
Плацентарно-плодовый коэффициент
11
52,60±2,16
11,45+0,62 0
0,45±0,25 12,82±0,<14 3,91 ±0,06
34,86±0,24 0,66±0,02
11,91+0,49
0,91 ±0,25
7,15±1,89 4,24±2,36 11 ■ 12±2,76 0,170±0,005
38,39±2,13***
11,11 ±0,84 0
0,89±0,31 13,33±1,11 3,77±0,07
33,94±0,31* 0,71 ±0,02
12,22±0,99
1,33 ±0,28
9,28±1,93 6,85±2,16 15,47±2,85 0,187±0,005*
11
28,16±2,65***
11,36±0,49 0,09±0,09 0,91 ±0,31 13,91 ±0,48 3,58±0,20
33,17±0,52** 0,65±0,02
12,36±0,39
1,55±0,31
Ю,77±2,09 8,22 ±2,49 18,24±2,44 0,186 ±0,01*
11
25,62±3,33***
10,55±0,88 0,45±0,28 0,54±0,16 14,45±0,85 3,43±0,11**
33,04 ±0,37*** 0,64±0,03
11,54±0,81
2,91 ±0,55**
20,06 ±4,13'* 8,89±2,62 27,17±4,69**< 0,190 ±0,07*
10
23,70±2,24***
10,20 ±0,93 0,50±0,31 0,90±0,41 14,30±0,70 3,44±0,12**
32,70±0,41*** 0,64 ±0,02
11,60±0,87
2,70±0,40**
19,57 ±3,51 "* 13,40±4,73* 29,17±5,49*** 0,187 ±0,09*
Примечание. Одна звездочка — р<0,05; две—р<0,01; три—/?<0,001.
7—16, 6—18, 1—17 и 1—20-и дни беремсности. Однако ни в одном из исследований не получено выраженной дозо-эффективной зависимости в отношении эмбриотокснческого эффекта СсЮЬ-
Неинбредных крыс-самок с начальной массой 230—270 г после спаривания с интактными самцами и установления 1-го дня беременности (по наличию сперматозоидов в вагинальных мазках) подвергали ежедневному внутрижелу-дочному воздействию Сс1С12 в дозах 2,5, 5, 10 и 20 мг на 1 кг массы тела крыс (в пересчете на Сс12+) с 1-го по 20-й день беременности. Отдельную группу составляли контрольные животные, получавшие ежедневно внутрижелудочно физиологический раствор. Прирост массы тела беременных животных определяли на 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 13 и 21-й дни беременности. На 21-й день беременности всех крыс забивали согласно «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных, утвержденным Минздравом СССР 12.07.77. Анализ эмбриотокснческого материала проводили согласно «Методическим указаниям по изучению эмбриотокснческого действия химических веществ при гигиеническом обосновании их ПДК в воде водных объектов» [2]. Полученные результаты обработаны на ЭВМ СМ-1420: проведены элементарные статистические исследования, корреляционный и регрессионный анализ взаимосвязи между показателями эмбриотоксичности и дозами кадмия.
Анализ результатов изучения эмбриотокснческого действия С<Ю2 в различных дозах представлен в таблице.
Как видно из таблицы, с возрастанием воздействующей дозы кадмия происходит постепенное изменение показателей эмбриотокснческого действия модельного вещества.
При воздействии кадмия в дозе 2,5 мг/кг достоверно уменьшаются средний краннокаудальнын размер плода и прирост массы тела крыс на 21-й день беременности, причем последний показатель в среднем на 27 % (/'<0,01). Почти в 2 раза увеличивается число резорбированных плодов на 1 животное при одновременном снижении их средней массы; отчетливо проявляется тенденция к повышению всех видом эмбриональной смертности. Таким образом, дозу кадмия 2,5 мг/кг можно считать минимальной действующей в данном эксперименте.
Увеличение вводимой дозы до 5 мг/кг влечет за собой дальнейше ухудшение практически всех показателей эмбриотоксичности. При действии этой дозы кадмия впервые обнаруживаются мертвые, эмбрионы.
Воздействие кадмия в дозе 10 мг/кг вызывает достовер ное снижение средней массы плода с 3,91 ±0,06 до 3,43± ±0,11 г (/?<0,01); увеличение предымплаптацнонной эмбриональной смертности в 2,8 раза (р<0,01) и общей эмбриональной смертности в 2,4 раза (р< 0,001).
Доза кадмия 20 мг/кг вызывает наиболее значительные изменения как у беременных самок, так и у их плодов. При этом наблюдалось снижение прироста массы тела крыс на 21-й день беременности в среднем на 55 % по сравнению с контролем, минимальное из всех опытных групп число живых и максимальное число мертвых эмбрионов на 1 животное (соответственно 10,20±0,93 и 0,50±0,31 в опыте и 11,45±0,62 и 0 в контроле), достоверное повышение всех видов эмбриональной смертности, причем впервые иостимп-лантационной.
Корреляционный анализ, проведенный по результатам эксперимента, позволил установить сильную корреляционную зависимость эффекта от дозы кадмия в отношении основных показателей эмбриотокснческого действия исследуемого вещества: пред-, постнмплантацнонной и общей
I.
зо н
то
Ю
'Ь
I
о__■■■
2.5
Ю
го
Зависимость общей (/), предымплантационной (2) и пост-имплантационной (5) смертности эмбрионов неинбредных крыс от дозы кадмия.
По оси абсцисс —доза Сс15+, мг/кг; по оси ординат — эмбриональная смертность, %. Фактическая эмбриональная смертность: точки — общая, треугольники — предымплантационная и кружки — постнмплаитационная.
эмбриональной смертности, числа живых и мертвых пледов на 1 крысу (коэффициент корреляции этих показателей с дозой кадмия колебался от 0,973 до 0,880; /?<0,05).
Полученные зависимости дозы — эффект в отношении разных видов эмбриональной смертности представлены на рисунке. Они удовлетворительно описываются уравнениями регрессии: // = 8,331+0,671 (/><0,05) для предымпланта-ционной, (/ = 5,229+0,412-л- (р<0,01) для постимпланта-ционной и </=13,450+0,905-д: (р<0,05) для общей эмбриональной смертности, где у — эмбриональная смертность, %; х — доза кадмия, мг/кг.
Таким образом, полученные в результате эксперимента зависимости эффекта от дозы в отношении важнейших показателей эмбриотокснчности позволяют выбрать дозы кадмия, которые можно использовать на втором этапе исследований для выявления возможного действия факторов окружающей среды малой интенсивности, модифицирующего эмбриотоксическнй эффект.
Литература
1. Литвинов Н. Н„ Казачков В. И.. Астахова Л. Ф. // Гиг. н сан,—1988.— № 2.— С. 65—67.
2. Методические указания по изучению эмбритоксическо-го действия химических веществ при гигиеническом обосновании их ПДК в воде водных объектов. — М., 1984.
3. Халилов С. 3. //Гиг. и сан. — 1985. — № 8. — С. 11—14.
4. Baranski В., Steikiewicz 1., Trrcinka-Ochocka М. et al. //J. appl. Toxicol. — 1982. — Vol. 2, N 5.— P. 255—259.
5. Baranski В. //Жури, гиг., эпидемиол. (Прага). — 1985.—Т. 29, № 3. —С. 269—280.
6. Giavini Е., Prali М., Vismara С. //Bull, environni. Contain. Toxicol.—1980, —Vol. 25, N 5. — P. 702— 705.
7. Godowicz B.// Folia biol. — 1986. — Vol. 34, N 3. —
p 329_336
8. Holt D„ Webb M. // Arch. Toxicol. — 1986. — Vol. 58, N 4. — P. 249—254.
9. Levin A. A., Miller R. K-/ / Toxicol, appl. Pharmacol.— 1981, —Vol. 58, N 2. —P. 297—306.
10. Machemer L„ Lorke D. // Ibid. — N 3. — P. 438—443.
11. Messerle K.. Webster W. S. // Teratology. — 1982. — Vol. 25, N !. —P. 61—70.
12. Padmanabhan R-//Z. mikrosk. anat. Forsch. — 1986. — Bd 100, N 3, —S. 419—427.
13. Simmons D. L., Valentine'D. M., Bradshaw W. S. // J. Toxicol, environ. Hlth. — 1984. — Vol. 14, N2—3,— P. 121—136.
14. Takizawa J.. Nakamura J., Kurayama R. et al.//ln-Industr. Hlth.—1981, —Vol. 19. N 3. — P. 171—176.
15. Waalkes M. P., Bell J. U. // Toxicology. — 1980. — Vol. 18, N 2, —P. 103—110.
16. Warner C. W„ Salder T. W„ Tulis S. A., Smilli N. К. Ц Teratology.— 1983, —Vol. 27, N 2. — P. 82—83.
Поступила 15.01.88
УДК 615.916:648.18J.085.874.2
М. В. Кривоносое, А. А. Халанский, В. Г. Шамрай
ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ СИНТЕТИЧЕСКОГО МОЮЩЕГО СРЕДСТВА «ЛОТОС»
Харьковский медицинский институт
В настоящее время одной из важнейших гигиенических задач является изучение глубинных механизмов взаимодействия организма с токсическим агентом, позволяющее выявить ключевые звенья патогенеза для целенаправленного воздействия на них с целью предупреждения и снижения отрицательного эффекта вредного фактора.
Общая цель работы, фрагмент которой представлен в настоящем сообщении, заключалась в выявлении ведущих звеньев механизма воздействия анионных синтетических моющих средств (CMC) для обоснования патогенетической профилактики их действия.
Объектом исследования служили белые крысы линии Вистар, опытная группа которых (90 особей) подверга-
лась ингаляционной затравке порошком анионного CMC «Лотос» в концентрации 10 мг/м3 в течение 4 мес по 6 ч в день. Исходя из свойств CMC, а также отдельных компонентов, в первую очередь подлежал изучению ряд параметров, позволяющих интегрально оценить функциональное состояние клетки, ее мембран, некоторые стороны лнпндно-го обмена, а также адаптационную перестройку организма [8, 10, 16]. Такой подход представлялся авторам достаточно информативным, поскольку физико-химические свойства CMC предполагают развитие биологических эффектов, связанных с активным взаимодействием компонентов CMC с липидами (особенно клеточных мембран), что может при-
Таблица 1
Влияние затравки CMC «Лотос» на изменение содержания исследованных веществ в органах и крови животных (М±т)
цАМФ | цГМФ 'Н-холестерин. Бк/r (мл) ПГЕ, j nrF2a Са Mg I Zn Си
Орган 11 моль/Г (J1) нмоль/г (мл) ммоль/кг (л)
Сердце
Легкие
Печень
Почки
Селезенка Плазма крови
12.9+3,8 4,0+0,4* 14,2+3,0 2,5+0,3** 8,8±1,5 3,0+0,4** 6,5±0,8 2,2±0,3** 14,2±4,1 3,9+0,5* 28,2+5,0 24,1 ±6,2
С ,7±0,3 1,1+0,2 0,7+0,4 1,5+0,4 1,2+0,4 С,7+0,2 3,0+1,0 0,6+0,1** 0,9±0,3 2,3+0,5* 13,5±4,5 2,6+0,7*
66,4+7,1 68,7+5,1 69,7+3,3 137,2±14,4** 627,4 ±32,4 980,0+47,1** 54,3+4,7 68,5+6,7 433,6+14,9 522,5+44,6 53,1+4,6 62,8+2,6
40,5±1,1 28,5±2,6** 82,1 + 1,3 59,7±5,0** 75,7+4,1 61,5+2,7* 53,1 ±3,1 14,6±1,0** 38,0±1,3 84,7±3,9** 0,22+0,01 0,17±0,01**
17,6+0,2 17,6+0,3 29,2±0,3 28,8+0,3 39,3+0,3 38,8+0,3 15,3+0,2 15,7±0,2 28,7±0,1 29,1 ±0,1 0,23+0,01 0,20±0,01
2,2±0,5 4,2±0,9 2,9+0,6 4,0+0,3 0,7±0,2 1,0+0,3 1,8+0,2 2,0+0,3 1,3±0,2 3,7±0,8* 2,3±0,1 2,8+0,1
4,8+0,3 5,2±0,4 1,83±0,4 2,7±0,5 4,6+0,7 5,1+0,5 3,9±0,5 8,1 + 1,3* 5,1±0,9 6,9±0,7* 1,2+0,1 1,1+0,1
118,5+19,0 121,3+15,0 116,2+10,6 139,7+17,7 225,6+15,1 224,2±Ю. 1 128,9+8,6 130,9±13,8 116,1 + 11,2 227,4+53,1 28,0±1,0 27,0±1,0
57,0±2,4
58,2+3,3
18,7+1,6
28,5+1,З*-1
70,5+5,5
74,6+6,3
32,9+3,0
40,4+3,8
41,5+5,1
45,6+6,7
13,2+2,6
18,5+1,9
Примечание. Верхняя строчка — контроль, нижняя — эксперимент. Одна звездочка —р<0,05, две —р<Э,01.
