КЎКРАК БЕЗИ САРАТОНИДА МОРФОФУНКЦИОНАЛ ЎЗГАРИШЛАР ВА ФАРМАКОГЕНЕТИК ДАВО ЧОРАЛАРИНИ ИШЛАБ ЧИҚИШ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КУКРАК БЕЗИ САРАТОНИДА МОРФОФУНКЦИОНАЛ УЗГАРИШЛАР ВА ФАРМАКОГЕНЕТИК ДАВО ЧОРАЛАРИНИ ИШЛАБ ЧЩИШ

12 3

Пулатов Д.А., Мухаммадиева С.М., Авезмуратова Г.А.

1 Т.ф.д. проф. 2Т.ф.д .доцент.

о

E-mail: avezmuratovagulnara@gmail. com https://doi.org/10.5281/zenodo.8372571

Аннотация. Хозирги даврда онкологик касалликларни даволашда куплаб кимёпрепаратлар цулланмоцда, лекин препаратларнинг даволаш эффективлиги ва токсиклигини олдиндан айтиб берувчи маркерлар хацида маълумотлар кам. Курсатмаларга асосан кимёпрепаратлар эффективлиги ва ножуя таъсирларини узгарувчанлиги айрим беморларда генотипик аницланади. Бизнинг мацоламиз замонавий препаратлар метаболизмида цатнашувчи ксенобиотиклар ва уларнинг препаратлар ножуя таъсирини олдиндан айтиб беришда уларнинг ахамияти ва илмий изланишимизнинг келажакдаги истицболи тугрисида.

Калит сузлар: фармакогенетика, персоналлаштирилган кимётерапия, олдиндан айтиб берувчи фактор, токсиклик.

Аннотация. В настоящее время для лечения онкологических заболеваний используется множество химиотерапевтических препаратов, однако мало известно о маркерах, предсказывающих эффективность и токсичность лечения. Как было показано, вариабельность в эффективности и токсичности химиопрепаратов у отдельных больных определют их генотипические особенности. В нашей статьи описываются основные фрагменты, метаболизирующие ксенобиотики, а также их значение для предсказания токсичности современных химиопрепаратов и перспективы дальнейших исследований.

Ключевые слова: фармакогенетика, персонализированный, предсказываюшие факторы, химиотерапия, токсичность

Abstract. Many drugs have been used for the treatment of cancer patients, but there is little information about how predictive factors can be used to aid treatment response and anticipate toxic effect related to anticancer treanment. There is a marced variability in drug handling between individual patients and this variability is based on genotyping individual patients. In this review we focus on genetic characteristics of xenobiotic-metabolizing enzymes. We also discuss the most valuable genetic predictive factors that relate to the toxic effects experienced by cancer patients treated with anticancer chemotherapy and the future prospects in this field of investigation.

Keywords: pharmacogenetic, personalized, genotyping, predictive factor, chemotherapy,

toxicity

Кукрак бези саратони (КБС) бугунги кунгача дунё буйлаб аёллар орасида саратон касаллиги келтириб чикдрган улимларнинг асосий сабаби булиб колмокда [1,2]. Ушбу касаллик таркалиши куламини х,исобга олсак, бу муаммо ижтимоий ва клиник жихдтдан ахдмиятли эканлиги ойдинлашади. Онкологик касалликлар структурасида кукрак бези саратони етакчи уринни эгаллаб турибди, яъни ушбу патология туфайли аёлларда касаллик ва улим курсаткичлари муттасил усиб бормокда [3,4,5].

ISSN: 2181-3337 | SCIENTISTS.UZ

INTERNATIONAL SCIENTIFIC JOURNAL SCIENCE AND INNOVATION

ISSUE DEDICATED TO THE 80TH ANNIVERSARY OF THE ACADEMY OF SCIENCES OF THE REPUBLIC OF UZBEKISTAN

Узбекистан Республикасида онкологик касаллик структурасида (2017 йил) кукрак бези саратони етакчи уринда булиб (100 минг ахолига 9,2), доимий равишда биринчи уринни эгаллаб келмокда, аёллардаги онкологик патология билан боглик улим статистикасида эса 14,7%ни ташкил килади [6,7,8.9,10]. Жахон статистикасига кура, аёллар орасида кукрак бези саратони учраши 100 минг аёлга 43,3 беморни ташкил килади, ушбу касаллик натижасидаги улим даражаси эса хар 100 минг аёлга 12,9 холатни ташкил этади [11,12,13]. Сунгги 30 йил ичида мутлак ва нисбий усиш туфайли кукрак бези саратонига чалиниш курсаткичи ошди [14,15,16,17].

Бугунги кунда 30 дан ортик турли хил кимёвий терапия схемалари мавжуд булиб, улар дориларнинг органотропиясига ва усмаларнинг даволашга нисбатан индивидуал сезгирлигига асосланган. Агар усмаларнинг индивидуал сезгирлигини аниклашнинг иложи булмаса, кимёвий терапия схемасига хужайра циклининг турли боскичларида таъсир курсатадиган препаратлар кушилади. Даволаш самарасизлигининг асосий сабаби, саратонга карши дориларга чидамлилиги хисобланади. Шиш хужайралари сезгир булмаган цитостатиклар организмнинг усмага карши курашувчанлигини бостиради, бу билан дори воситаларига чидамли клонларнинг усишини ва кенг метастазларнинг тез ривожланишини рагбатлантиради. Шундай килиб, кимёвий терапия самарадорлигини ошириш усма хужайраларининг куплаб дори-дармонларга резистентлик даражасини камайтириш ва саратонга карши дориларга сезгирлигини оширишни уз ичига олади.

Кукрак бези саратонига карши цитотоксик терапияни оптималлаштириш даволаш натижаларини яхшилашнинг энг истикболли йуналишларидан биридир. Ушбу сохада олиб борилаётган ишланмалар кимётерапия самарадорлигини бир неча баробар кучайтиришга имкон беради ва индивидуал (шахсийлаштирилган) кимёвий терапия режимларини тайинлаш. Саратоннинг молекуляр хусусиятларига асосланиб, кукрак бези саратони учун ёрдамчи (ёки янги ёрдамчи) кимёвий терапия куринишидаги индивидуал терапия амалдаги даволаш усулларининг хавф самарадорлик нисбатларини яхшилаши мумкин. Амалдаги диагностик биомаркерлар панелини кенгайтириш ва такомиллаштириш бизни нафакат индивидуал даволаш усулларига йуналтиради, балки асосан кимёвий терапиядан фойда курмайдиган беморлар гурухини ажратишга имкон беради. Шу билан бирга, усма биологиясини яхширок тушуниш, мавжуд дори-дармонлардан фойда куриши даргумон булган беморлар учун янги схемалар яратилишини оптималлаштиради. Маркерлар комбинацияси хар кандай битта ген ёки ген махсулотига караганда жавобни тахмин килишда купрок маълумот бера олиши кутилмокда. Замонавий молекуляр тахлилий воситалар, хусусан, генетик тахлил ва транскрипцияни профиллаш ушбу гипотезани синовдан утказишга кумаклашади (Pusztai et а1., 2005).

Фторурацил (флуорурацил) хавфли усмалар, шу жумладан КБСда хам, ривожланишини самарали равишда бостирадиган цитостатиклар тоифасига кирадиган саратонга карши доридир (Pratt et а1., 2012).

5-ФУ олинганидан ва унинг усмага карши таъсири аникланганидан бери 60 йилдан купрок вакт утди (Dushinsky et а1., 1957). Фторурацил ДНК синтезини блоклаш (тимидилат синтетаза ферменти фаоллигининг пасайиши туфайли) ва структурада (унинг таркибига фторурацил киритилиши сабабли) номукаммал РНК хосил булиши оркали хужайралар булиниши жараёнини бостиради. 5-ФУ бироз фарк килади ва тузилиши жихатидан РНК таркибига кирувчи пиримдин (урацил)га жуда ухшайди. Фарки -

пиримидиннинг 5-позициясида фтор молекуласи мавжудлигидадир. Ушбу фарк саратон хужайраларининг ишлашига халакит беради, яъни саратон хужайралари усиши ва купайиши учун ДНКни ишлаб чикариш ва тиклашга кодир булмай колади. Аммо янги ДНКни факат саратон хужайралари хосил килмайди, шунинг учун у соглом хужайраларга хам таъсир килади. Шу сабабли, фторурацил ута жиддий ножуя таъсирга олиб келиши мумкин: иммун тизими бостирилиши ва инфекциялар хавфи, кизил кон таначаларини ишлаб чикариш камайиши сабабли камконлик, сочларнинг тукилиши ва бошкалар.

А^Ш Согликни саклаш ва ижтимоий хизмат курсатиш вазирлиги хузуридаги FDA томонидан берилган тавсияга биноан, ножуя таъсирининг куйидаги белгиларидан бири пайдо булса, 5-ФУ терапиясини дархол тухтатиш керак:

• дастлабки куринишидаёк стоматит ёки кизилунгач фарингити;

• лейкопения (3500 гача булган WBC) ёки лейкоцитлар сонининг тез камайиши;

• кусиш;

• диарея, тез-тез ич келиши ёки суюк ахлат;

• гастроинтестинал яра ва кон кетиш;

• тромбоцитопения (тромбоцитлар сони 100,000гача);

• тананинг хар кандай жойида кон кетиш.

5-ФУ терапияси самарадорлигини ошириш учун модулятор ва булажак дорилар ишлаб чикилмокда. Капецитабин - бу 5-ФУга ферментатив равишда айланадиган ва купинча метастатик КБСни даволашда ишлатиладиган огиз оркали юборилган фторурацил аналог препарати.

Фторпиримидинлар, 5 -ФУ ва капецитабин куп йиллар давомида турли хил саратон касалликларини даволашда кимёвий терапиянинг асосий йуналиши булиб келмокда; улар туфайли дунё буйлаб хар йили 2 миллионга якин бемор даволанади (Ezzeldin, 2004). Тадкикотлар шуни курсатадики, 5-ФУдан хаёт учун хавфли захарланиш вужудга келадиган беморларнинг нисбати 10%дан 40%гача оралигида (Levy et а1., 1998).

Дигидропиримидин дегидрогеназа (DPD) - бу биринчи боскичнинг катализатори ва пиримидин нуклеотидлари - тимин ва урацилнинг парчаланиш тезлигини чекловчи фермент. Шунингдек, DPD киритилган 5-ФУнинг 80-85%ини фаол булмаган метаболитларга узгартиради (Lu et а1., 1992). Цитотоксик метаболитларга утиш учун етарли 5-ФУ микдори биринчи навбатда DPDнинг тизимли фаоллиги билан белгиланади. DPD ферменти асосан 5-ФУ метаболизмининг асосий органи булган жигарда ифодаланади. DPD фаоллиги беморларда жуда хилма-хил булиб, тахминан 3-8% ахолида DPDнинг кисман етишмовчилиги кузатилади, бунда ферментатив фаоллик тахминан 50%га пастрок булади (Mattison et а1., 2006, Johnson et а1., 2001). Тулик DPD етишмовчилиги (ферментнинг 0% фаоллиги) холатлари кисман етишмовчиликка караганда анча кам учрайди (тахминан 0,1% частотада) (Mattison et а1., 2006, Lu et а1., 1993; Etienne et al., 1994; Ogura et al., 2005).

DPD етишмовчилиги булган беморлар фторпиримидиннинг стандарт дозалари билан даволанганда DPD фаоллигининг пасайиши 5-ФУ фаоллигининг ошишига олиб келади, натижада фаол 5-ФУ метаболитлари даражаси ошиб, огир захарланиш хавфи ва хатто улимга олиб келадиган захарланиш вужудга келиши мумкин р^моп et а1., 2001; Amstutz et al., 2011; Моге1 et а1., 2006). Бир нечта тадкикотлар шуни курсатдики, DPD фаоллигининг пасайиши фторпиримидин билан боглик огир захарланиши булган

беморларнинг тахминан 39-61 %да аникланган (Milano et al., 1999; Van Kuilenburg et al., 2000; 2002).

DPD етишмовчилиги 5-ФУ тупланишини кучайтиради ва токсик ножуя таъсирга олиб келади (Johnson et al., 2001). Ах,олининг 5%гача кисмига DPD ферменти етишмайди, бу эса дорининг ортикча тупланишига ва захдрлашига олиб келади (Lee, et al., 2004).

Шундай килиб, купгина кимётерапия препаратларида булгани каби, 5-ФУ билан даволаш реакция ва захдрлаш профиллари буйича шахслараро узгарувчанлик даражасини курсатади. Захдрланиш хавфи кисман биргаликда олиб бориладиган даволанишга боглик, аммо х,озирги даволаш схемаларида 5-ФУ билан даволанган беморларнинг тахминан учдан бир кисми 3-чи ёки ундан юкори захдрланиш аломатларига эга (Lee, A.M. et al., 2014). 5-ФУ келтириб чикарган захдрланиш одатда самарали истикболга эга саратон терапиясини ортга суришга ёки тухтатишга олиб келади ва купинча касалхонага ёткизишни такозо этади (Deenen et al., 2016). Фторпиримидинларни кабул киладиган беморларда нохуш ходисаларнинг пайдо булиши ва огирлигидаги индивидуал фарклар кисман ёш ва жинс каби клиник омиллар билан изохланиши мумкин. Бирок, ножуя натижалардаги узгарувчанликнинг аксарияти тушунарсиз булиб колмокда (Boige et al., 2016).

Фторпиримидинга нисбатан чидамсизликка ёрдам беради, деб тахмин килинадиган генетик омиллардан дигидропиримидин дегидрогеназа ферментини кодловчи DPYD гени энг куп урганилган.

DPYD гени хромосоманинг 1 (1р22) калта елка кисмида жойлашган булиб, унинг регулятив элементлари билан биргаликда узунлиги 950 минг жуфт нуклеотидга (бп) тенг, шундан 4399 бп. тугридан-тугри генга алокадор (уларнинг 3 кб оксилни кодлайди). Ген 23 та экзонга эга (Wei et al., 1998) (1.1-расм).

Одамнинг DPYD гени ва инсоннинг DPD оксилидаги тахминий функционал доменларнинг схематик тасвири. DPD оксилининг доменлари ва DPYD экзонлари уртасидаги ёзишмалар пунктир чизиклар билан курсатилган. Ук DPD оксилида тасвирланган потенциал протеолитик жойни белгилайди (Yokota et а1., 1994). Тасвир Wei et а1., (1998)дан олинган

3%дан 5%гача ахолида DPYD генининг кетма-кетлиги узгариши борлиги тахмин килинмокда ва бу фармакогенетик вариантлар 5-ФУ токсиклиги билан боглик булиши мумкин. DPYD генининг бир нечта вариантлари аникланди, улар орасида таникли нопараллел мутациялар, геннинг кодлаш минтакаларида бириктирувчи жойларнинг узгариши, шунингдек кодланмайдиган минтакаларнинг бошка узгаришлари (Amstutz et al., 2011) ва уларнинг 5-ФУ токсиклиги билан богликлиги бир нечта тадкикотларда акс

эттирилди. Шу муносабат билан, индивидуал DPYD вариантларининг 5-ФУ билан боглик огир токсиклик хавфига таъсирини тушунишни янада аниклаштириш учун беморларга метаболик профилактика ва DPYD генининг генетик скринингини утказиш таклиф этилади (Amstutz et а1., 2011).

DPDнинг симптоматик етишмовчилиги одатда DPYD генининг гомозиготли инактивацияси туфайли юзага келади, гетерозиготли ташувчилар эса асимптоматик хусусиятга эга. Шунга карамай, DPD фаоллиги 70%дан кам булган барча беморлар фторпиримидинлар билан даволанганда юкори захарланиш хавфига эга, деб хисобланади (Van Kuilenburg et а1., 1999). Фторурацил токсиклигининг аломатларига кучли диарея, огир мукозит, нейтропения, нейротоксиклик ва кул-оёк синдроми (кизариш, шишиш хамда кафт ва оёк остида пуфакчалар пайдо булиши) киради (Westbrook, 2013).

Клиник материалларнинг умумий характеристикаси.

Илмий тадкикотда РИОаРИАТМ шифохонасида даволанган 126 сут бези саратони билан огриган беморларнинг 2010 йилдан 2017 йилгача булган касаллик тарихи ретроспектив тахлил килинди. Сут бези саратони билан беморларни 5-фторурацил билан кимётерапия даволаш жараёнида токсик белгиларнинг юзага чикиши (назорат гурух, n=60) ва чикмаслигига (асосий гурух, n=66) караб беморлар гурухларга булинди (расм 1). Тадкикот рeтроспeктив ва истикболли маълумотларни акс эттиради.

Расм 1. Солиштирув гурухлар буйича беморлар таксимоти

Тадкикот манбалари сифатида: бeморнинг ёши, усманинг таркалиш даражаси, касаллик боскичи, гистологик ва фармакогeнeтик тадкикотлар, тизимли даволаш тури, клиник ва инструментал маълумотларни саклаган амбулатория ёзувлари, касаллик тарихи, отерациялар протоколлари, клиник хисоботлар хизмат килган. Шунингдек, куйидаги маълумотлар хам урганилган: инструмeнтал тадкикотлар, жаррохлик даволаш хажми, йулдош касалликлар, бeморнинг холати (рeмиссия, ривожланиш, кайт килиш, мeтастаз, бeморнинг улими).

Умумий яшовчанлик ва рецидивсиз яшовчанлик тугрисидаги маълумотлар Саратонни руйхатга олиш маълумотлари базасидан, бeморларни динамик тeкшириш ва

мониторингидан (олинган даво, назорат текширувлар, умумий текширувлар, метастазлар санаси, асоратлар ва кейинги даволаниш тугрисида) олинган.

Беморлар куйидагича таксимланди: 26 ёшдан 73 ёшгача асосий гурухда 66та бемор, назорат гурухида 24 ёшдан 72 ёшгача булган 60 бемор, асосий гурухдаги беморларнинг уртача ёши 50,5 ± 1,45 ёш, назорат гурухиники эса 48,7 ± 1,67 ёшни ташкил этди (t=0.81, df=120 p=0.42)

Кимётерапия давомида таккослов гурухларида кимёпрепаратнинг токсиклиги куйидагича намаён булди (жадвал 1).

Жадвал 1

5-Фторурацилнинг асосий ва назорат гурухлардаги токсиклиги белгилари

Побочные эффекты Назорат гурух (n=60) Асосий гурух (n=66)

Нейтрофиллар 34,5%±5,23 71,8%±6,62

Тромбоцитлр 78,3±7,21 174,8±12,7

Гемоглобин 89,2±8,22 г/л 102,9±9,81 г/л

АЛТ 3,4±0,23 ед 1,2±0,08 ед

АСТ 3,2±0,24 ед 0,9±0,07 ед

^айт 58 (96,7%) 11 (16,7%)

Диарея 51 (85%) 6 (9,1%)

Стоматит 48 (80%) 4 (6,1%)

Тана харорати ошиши 52 (86,7%) 7 (10,1%)

Теридаги токсиклик белгилари 59 (98,3%) 0

Кафт-пошна синдроми 47 (78,3%) 0

Нейротоксиклик 56 (93,3%) 2 (3%)

Астения 55 (91,7%) 9 (13,6%)

Флебит 23 (38,3%) 1 (1,5%)

1-жадвалдан куриниб турибдики назорат гурухда асосий гурухга нисбатан олганда 5-Фторурацилнинг токсиклиги яккол ифодаланган. Бунда нейтрофилларнинг, тромбоцитларниг, гемоглобиннинг тушиб кетиши, АЛТ,АСТларниг жигарга токсиклиги сабабли ошиб кетиши ишончли даражада юзага чиккан (p<0,05).

Шу билан бирга назорат гурухда 5-Фторурацилнинг токсиклиги кайт, диарея, тана харорати ошиши, нейротоксиклиги, беморлар астенизацияси ва веналардаги яллигланиши билан асосий гурухга нисбатан жуда ишончли даражада юзага чиккан (p<0,05).

Жами булиб биз узбекистонлик ахолининг кукрак бези саратони билан касалланган 126 нафар беморида DPYD14 генининг рс3918290 якка нуклеотидли полиморфизмининг генетик тахлилини утказдик.

Молекуляр-генетик тахлил DPYD14 генининг полиморфик маркерининг 190511G>A генотиплари ва аллелларининг куйидаги таркалишини аниклади: АА генотипи - хеч бир беморда аникланмаган (0%), GG генотипи - асосий гурухда 56 та (84,8%) беморда ва назорат гурухда 42 (70%) беморда аникланган, GA - асосий гурухда 10 (15,2%) беморда ва назорат гурухда - 18 (30%) аникланган, бунда ишончлилик курсаткичи Х2= 4.01; p=0,045; 0R=0,42; (0,17-0,99) ( жадвал 2).

Жадвал 2

DPYD генининг 190511G>A генотип ва аллеллар полиморфик маркерининг КБС (n=126) билан касалланган асосий ва назорат гурухларида учраш частотасининг тахлили

Поли- Аллели, Назорат гурух Асосий гурух OR (95% CI),x2, p

морфизм генотипы (n=60) (n=66)

n % n %

< Л о к G 102 85 122 92,4 0R=0,46; (0,21-1,05),

5 о On ч е ч ч < A 18 15 10 7,6 X2= 3,51; p=0,061

U н К н GG 42 70 56 84,8 0R=0,42; (0,17-0,99), X2= 4.01; p=0,045

н <и U 3 с и GA 18 30 10 15,2

£ Рч Q о К <и 1-н AA 0 0 0 0

Урганилган беморларда аллелни урганиш шуни курсатдики G аллели асосий гурухда 122 (92,4%) ва назорат гурухда 102 (85%) ни ташкил килган, А аллели асосий гурухда 10 (7,6%) ва назорат гурухда 18 (15%) ни ташкил килган, бунда ишончлилик даражаси х = 3,51; p=0,061 ни ташкил килди.

Полиморф генларнинг генотипини урганиш шуни курсатдики, сут бези саратони билан беморларни асосий ва назорат гурухларида генотипларни эмперик таркалиши Харди-Вайнберг тенгламаси назарий кутилаётган курсатгичларига тугри келади (p<0,05)

Гурухлар уртасидаги кимёпрепаратга сезгирлиги ва резистентлиги буйича таккослов натижалари (жадвал 3)

Жадвал 3

Асосий гурух, n=66 Назорат гурух, n=60 P

Сезгирлик 54 (81,8%) 25 (41,7%) X2= 21.66; p= 0.000003

Резистентлик 12 (18,2%) 35 (58,3%)

Жами 66 (100%) 60 (100%)

Гурухлар уртасидаги таккослов тахлилида гурухлар аллеллар буйича урганилди. Бунда куйидаги узгаришлар аникланди:

- асосий гурухда кимётерапияга сезгилик кучли аникланди (54 (81,8%), аллелар буйича бу курсатгичлар урганилганда GG 48 (72,7%) та ва GA 6 (9,1%) та беморда аникланди;

-кимётерапияга сезгирлик буйича назорат гурухда (умумий -25 (41,7%)) GG 17 (28,3%) та ва GA 8 (13,3%) та ни ташкил килди (х2= 5.11;p= 0.024);

- резистентлиги буйича гурухлар солиштириб тахлил килинганда асосий гурухда (умумий - 12 (18,2%)) GG 8 (12,1%) ва GA - 4 (6,1%) ни ташкил килди;

-резистентлик буйича назорат гурухда (умумий - 35 (58,3%)) GG - 25 (41,7%) ни ва GA 10 (16,7%) ни ташкил килди (х2= 0.097;p= 0.76) (расм 2 ва 3).

PacM 2. TaKKOC^aHaeiraH rypyx,^ap anA&n^apH SyHHna ce3rnp^HrH

PacM 3. TaKKOc^aHaeiraH rypyx,^ap anA&n^apH SyHHna pe3HCieHT^HrH

KuMeTepanua ce3rHp^HK Ba pe3HCTeHT^HK GyMuHa yTKa3u.nraH TaKKocnoB Tax.nu.nga acocHH Ba Ha3opaT rypyx.nap ypTacuga umoHHnu $apK aHuK-naHgu (x = 21.66; p= 0.000003). ^tHH cyT 6e3H capaTOHH GunaH orpuraH GeMop^ap acocuM rypyx GeMop^apuga yTKa3u.nraH KHMe BOCHTacura ce3rup^HK ro^opu gapa^a geG xucoG^aHgu (81,8%), 6y KypcaTruH эca Ha3opaT rypyx GeMop^apuga nacT KypcaTru^apHu, atHu geap.nu 2 GapaBap KaM (41,7%) KypcaTgu. Ha3opaT rypyxgaru Gy xo-narau a^GaTTa my rypyx GeMop^apuga Ky3aTu.nraH KuMeBOcuTaHuHr ToKcuK^uru GunaH Gor^aHagu.

CyT Ge3u capaToHu GunaH GeMop^apga 5 mu^^K amoBHaanuK Tax^un Ku-nuHraHga yMyMun amoBHaH^uK 44,4% hu TamKun ^u^raH Gy^ca, Gy KypcaTruH acocuM rypyx GeMop^apuga 63,6% hu Ba Ha3opaT rypyxga 23,3% hu TamKun Kungu. EyHga acocuM Ba

назорат гурухлар уртасидаги фарк 40,3% ни ташкил килди (х =4,99, p= 0.025; OR=4,2 95% IL (1,1-16,1))) (4,5,6 расм ).

Расм 4. Сут бези саратонида 5 йиллик умумий яшовчанлик, Каплан-Мейер буйича

Расм 5. Асосий гурухнинг 5 йиллик яшовчанлиги, Каплан-Мейер буйича

Яшовчанлик функцияси

1,2 -

1

к

S 0,8

л н

у 0,6 в о

3 0,4

Я

0,2

0

Расм 6. Назорат гурухнинг 5 йиллик яшовчанлиги, Каплан-Мейер буйича Шу билан бирга биз таккослов гурухларни аллеллар буйича тахлил килдик. Бунда Жадвал 4.

Таккослов гурухлардаги 5-йиллик аллеллар буйича яшовчанлик курсатгичи

Куватув даври Асосий гурух, n=66 Назорат гурух, n=60 Жами, n=126

GG GA GG GA GG GA

Мурожаат вактида 56 (84,8%) 10 (15,2%) 42 (70%) 18 (30%) 98 (77,8%) 28 (22,2%)

1 йил 55 (83,3%) 8 (12,1%) 38 (63,3%) 12 (20%) 93 (73,8%) 20 (15,9%)

3 йил 52 (78,8%) 4 (6,1%) 32 (53,3%) 3 (5%) 84 (66,7%) 7 (5,6%)

5 йил 41 (62,1%) 1 (1,5%) 14 (23,3%) 0 55 (43,7%) 1 (0,3%)

Таккослов гурухлари аллеллар буйича тахлили яшовчанлик даражаси купрок GG буйича эканлиги курсатади, айникса бу холатда асосий гурухда яккол юзага чикади. Бунда 1 йиллик яшовчанлик урганилганда асосий гурухда GG 55 (83,3%) ни, GA - 8 (12,1%) ни ташкил этди, бу курсатгичлар эса назорат гурухда 38 (63,3%) ва 12 (20%) ни ташкил килди. Бунда гурухлар уртасида ишончи фарк бермади (х = 2.44, p=0.12).

3 йиллик яшовчанлик таккослаб урганилганда асосий гурухда GG 52 (78,8%) ни ва GA - 4 (6,1%) ни ташкил килди. Бу курсатгичлар эса назорат гурухда GG - 32 (53,3%) ва GA- 3 (5%) ни ташкил килди. Гурухлар уртасидаги ишончлилик даражаси бунда х = 0.062, p= 0.8 ни ташкил килди.

5 йиллик яшовчанлик курсатгичлари асосий гурухда GG -41 (62,1%), GA-1 (1,5%)

о

ва назорат гурухда GG -14 (23,3%) ва 0 ни ташкил килди (х = 0.34, p=0.56).

Бундан хулоса келиб чикадики, гарчи гурухлар уртасида умумий таккословда ишончли фарклар кузатилган булсада, аллеллар буйича тахлилда ишончи фарклар аникланмади. Бунга асос килиб генлардаги ролнинг купрок GG га богликлилигини курсатади (расм 7).

3 ой 6 ой 1 йил 2 йил 3 йил 4 йил 5 йил

Кузатув вак,ти (ой)

Расм 7. Кукрак саратони билан беморларда аллели GG буйича 5 йиллик яшовчанлиги, Каплан-Мейер буйича

Яшовчанлик функцияси

1,2

к

S 0,8

л н

у 0,6 в о

3 0,4

Я

0,2

0,96 •- _0,93 w 0,8 ^ -_°,75 • ><0,47 • -0,5 А

^.0,29 ^^ •

3 ой 6 ой 1йил 2 йил 3 йил Кузатув вак,ти (ой) 4 йил 5 йил

Расм 8. Кукрак саратони билан беморларда аллели GA буйича 5 йиллик яшовчанлиги, Каплан-Мейер буйича

Шу билан бирга таккослов гурухларида сут бези саратони тулик регрессияси, нотулик регрессияси, саратоннинг стабилизация, хамда саратоннинг кучайиб кетиши буйича тахлил килинди. Тахлилда гурухлар умумий курсатгичлар буйича ва аллеллар буйича тахлил килинди (жадвал 5).

Жадвал 5

Сут бези саратони билан беморларда комплекс даводан кейинги даврдаги саратоннинг даврий кузатувга нисбатан узгариши

Клиник натижа Асосий гурух

Назорат гурух

1

0

Умумий GG GA Умумий GG GA

Тули; регрессияси 15 (2,7%) 13 (86,7%) 2 (13,3%) 9 (15%) 7 (77,7%) 2 (23,7%)

Нотули; регрессияси 7 (10,6%) 6 (85,7%) 1 (14,3%) 45 (75%) 36 (80%) 9 (20%)

Стабилизация 6 (9,1%) 5 (83,3%) 1 (17,7%) 2 (3,3%) 2 (100%) 0

Саратоннинг кучайиб кетиши 38 (56,7%) 30 (78,9%) 8 (21,1%) 4 (6,7%) 4 (100%) 0

Умумий 66 (100%) 44 (66,7%) 12 (33,3%) 60 (100%) 49 (81,7%) 11 (18,3%)

Шундай килиб, утказилган тахлиллар шуни курсатдики, асосий гурух бемордларида беморларниг 5 йиллик яшовчанлик курсатгичи ишончли даражада (асосий

о

гурухда -63,6%, назорат гурухда - 23,3%; х = 20.7, p= 0.000005) назорат гурухга Караганда юкори хисобланади. Улим курсатгичи буйича хам асосий гурухда умумий улим курсатгичи 5 йил давомида 11 (16,7%) ни ташкил килган булса, назорат гурухда бу

о

курсатгич 23 (38,3%) ни ташкил килди (х = 7.49, p= 0.0062). ХУЛОСА

1. 5-Фторурацил билан кимётерапия уткизилган Узбек популяцияси беморларида G аллели 92,4% холатда, A аллели 7,7% ни ташкилган булса, токсиклик белгилари юзага чиккан беморларда бу холат 85% ва 15% ни ташкил эди (х = 3,51; p=0,061), генотиплар урганилганда GG 84,8% беморда ва GA 15,2% холатда кузутилган булса бу курсатгич токсиклик белгилари юзага чиккан беморларда 70% ва 30% ни ташкил килди (х = 4.01; p=0,045). Яъни сут бези саратони билан беморларда DPYD генининг полиморфизми ишончли равишда токсикликка таъсир курсатди.

2. Узбек популяциясида сут бези саратони билан беморларда кимётерапияга сезгилик кучли аникланди (54 (81,8%), аллелар буйича бу курсатгичлар урганилганда GG 48 (72,7%) та ва GA 6 (9,1%) та беморда аникланди. Токсиклик белгилари юзага чиккан беморларда кимётерапияга сезгирлик буйича (умумий -25 (41,7%)) GG 17 (28,3%) та ва GA 8 (13,3%) та ни ташкил килди (х = 5.11;p= 0.024), яъни DPYD генининг полиморфизми сут бези саратони билан беморларда кимётерапияга ишончли равишда ташкил этади.

3. Резистентлик буйича бу курсатгич сут бези саратони билан умумий - 12 (18,2%)), GG 8 (12,1%) ва GA - 4 (6,1%) ташкил этган булса токсиклик белгилари юзага чиккан беморларда умумий - 35 (58,3%)), GG - 25 (41,7%) ва GA 10 (16,7%) ни ташкил килди (х =

0.097;p= 0.76), яъни гарчи DPYD генининг полиморфизми токсиклик келтириб чикишга ишончли равишда тасир курсатса хам, 5-Фторурацил кимёпрепаратига резистентликка олиб келмайди.

4. Узбек популяциясида сут бези саратони билан беморларда DPYD генининг полиморфизмини урганиш асосида 5-фторурацил билан шахсийлаштирилган ва стандарт кимётерапия килиш умумий яшовчанликни 5 йиллликда 40,3% гача оширган булса, улим курсатгичини 38,3%дан 16,7% гача пасайтирди (х = 7.49, p= 0.0062).

АДАБИЁТЛАР РУЙХАТИ

1. Абдувалиев А.А., Гильдиева М.С., Рахманов А.Х. Экспериментальная терапия базальноподобного рака молочной железы // Клиническая и экспериментальная онкология. - 2018. - №1. - С. 11.

2. Аксель Е. М. Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в России // Материалы большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» 22-24 января 2014. - С. 35-38

3. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. - 2006. - №1. -С. 9.

4. Алимходжаева Л.Т., Нарзиева Д.Ф.,Шадманова Д.С., Абдуллаева Г.Д. Особенности распределения количества циркулирующих опухолевых клеток у больных местно-распространенным раком молочной железы. Журнал Клиническая и экспериментальная онкология // Материалы XV научно - практической конференции.

- 2018. - №3. - С. 93

5. Алимходжаева Л.Т., Шадманова Д.С., Нарзиева Д.Ф., Абдуллаева Г.Д. Биохимические маркеры костного ремоделирования при поражении скелета у больных раком молочной железы // Журнал Клиническая и экспериментальная онкология Материалы XV научно-практической конференции. - 2018. - №3. - С. 53

6. Берштейн Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей//Вопросы онкологии.-2000.-Т.48.-№4.-С.496-504

7. Божок А.А, Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы. // Вопросы онкологии. - 2005.

- № 4. - 434-443 а

8. Божок А.А., Оптимизация лечения раннего и местно-распространенного рака молочной железы. Автореф.дис д-ра мед.наук. - СПб. - 2005.

9. Воротников В. В. Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака молочной железы у пожилых (>65) лет женщин: Дисс. ... канд. мед. наук. 201514 с.

10. Гарин А.М., Барин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. // Москва. Макс-Пресс. - 2010. - 380с.

11. Гафур-Ахунова К.М., Полатова Д.Ш., Тухтабаева М.Т. Анализ ранней диагностики молочной железы в Республике Узбекистан // Журнал Клиническая и экспериментальная онкология, Материалы XV научно-практической конференции. 2018. - №3. - С.41.

12. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. - М., 2005. - 268 с.

13. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. - Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 20, №3 (прил. 1), 2009. - 57с.

14. Двойрин В. В., Аксель Е. М., Трапезников Н. Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1994 г. - М., 1995. -Часть 2. — 193 с

15. Дворецкий Л.И. Пожилой больной. - Москва, 2001, - С.42-44

16. Дружков О. Б., Дружков Б. К., Малыгин Н. В. Наш способ расширенной мастэктомии // Тез. докл. VIII респ. науч.-практ. конф. по актуальным вопросам диагностики и лечения злокачественных новообразований.- Казань, 1995. - С. 172-174.

17. Иванов В.М. Рак молочной железы у больных пожилого и старческого возраста: Автореф. дис... д-ра. мед. наук. - М., 1993. - С.18 -27.

18. Иванов В.М., Погодина Е.М., Высоцкая И.В., Буйденок Ю.В., Новохацкая В.В. Рак молочной железы у больных пожилого и старческого возраста//Маммология. -2006. -№1. -С. 15-22.

19. Каприна А.Д., СтаринскогоВ. В., ПетровойГ. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2014. ил.— 235 с. www.oncology.ru.

20. КапринаА.Д., Рожкова Н.И.Рак молочной железы.- Москва, 2018. - 298 с.

21. Комиссаров А. Б. Варианты хирургических методов лечения локализованных форм РМЖ // Вопр. онкол. - 2000. - №7. - С. 53-57.

22. Копосова Т.Л., Муравьева Н.И., Смирнова К.О. Влияние различных видов лечения на уровни рецепторов стероидных гормонов в опухолях молочной железы//Вопросы онкологии-2000. -№1. -С.37-41

23. Коржекова Г.П. Сравнение методов биопсии молочной железы.//Маммология.-2007.-№1.-С.39-41

24. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. - Москва, 2006г. - 503с.

25. Летягин В. П., Высоткая И.В., Ким Е.А. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы .// Маммология .-2007.-№1.-С.65-66.

26. Летягин В. П., Лактионов К. П., Высоцкая И. В. и др. РМЖ (этиология, классификация, лечение, прогноз). - М., 2000. - 150 с.

27. Летягин В.П., Стенина М.Б., Петровский А.В., Высоцкая И.В., Ким Е.А. Современные стандарты лечения больных первичным раком молочной железы // Международная конференция «Рак молочной железы». - Москва, 22-24 января 2014. - С. 24