CC BY
18
УДК 615.28.45:618.11-006.6-08-092.4
ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРНО-МЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ИНЪЕКЦИОННОЙ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЯИЧНИКОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VITRO
Г. В. Хамитова
Введение
Овариальный рак имеет самую высокую летальность среди гинекологического рака, так как почти 2/3 пациентов диагностируются в запущенных стадиях болезни, что вызвано неясными клиническими проявлениями и недостатком эффективных ранних методов диагностики. На сегодняшний день большинство пациентов после проведенного лечения рецидивирует. Объективный ответ терапии второй линии остается низким и определяет потребность разрабатывать более эффективные режимы. Среди прочих обсуждается эффективность и безопасность интрапери-тонеальной химиотерапии, отмечается преимущество ее перед системным введением тех же препаратов в повышении общей эффективности лечения, медианы выживаемости и медианы выживаемости без прогрессии [2, 3, 4]. Но обращается внимание на высокую токсичность данного вида лечения, высокий процент осложнений, связанных с зондом, что являлось во многих случаях основанием для прекращения испытаний [1]. Учитывая эти обстоятельства, нами предпринята попытка создания пролонгированной инъекционной лекарственной формы для локорегионарной химиотерапии овариального рака.
Цель исследования — изучение структурно-механических свойств инъекционной пролонгированной лекарственной формы для локальной химиотерапии рака яичников.
Материалы и методы
исследований
Исследование структурно-механических свойств матриц для пролонгированной лекарственной формы проводили на вискозиметре «Реотест-2». Определяли следующие реологические характеристики: динамическую вязкость и напряжение сдвига. При исследовании изучаемых композиций использовали метод последовательного разрушения структуры при переходе от малых градиентов к большим и обратно при температуре 40°С. В ходе исследований записывали значения касательных напряжения для возрастающих, а затем для убывающих градиентов напряжения сдвига. Прежде чем записать показания при убывающих градиентах напряжения сдвига, структуру подвергали действию постоянной нагрузки в течение определенного времени для достижения полного разрушения, что оценивали по постоянству показателей прибора «Реотест-2».
Результаты и их обсуждение
Первым этапом в непосредственной разработке пролонгированной лекарственной формы являлся выбор основы. Оптимальными композициями, обеспечивающими положительную динамику высвобождения модельного вещества из матрицы, являлись составы: 1) низкомолекулярный полиэтилен
Проведены исследования структурно-механических свойств некоторых композиций с целью определения оптимального состава, обладающего хорошим дозированием через полость иглы и, соответственно, высокой биодоступностью. Как видно из таблицы 2, при минимальной нагрузке динамическая вязкость достаточно высокая, а напряжение сдвига незначительно.
С увеличением нагрузки динамическая вязкость уменьшается, а напряжение сдвига увеличивается. С увеличением содержания оливкового масла в матрице динамическая вязкость при нагрузке 10 г значительно падает (табл. 3).
Причем, чем больше нагрузка, тем быстрее происходит разрушение системы. При нагрузке 139 г композиция приобретает ньютоновский характер. Напряжение сдвига незначительно падает по сравнению с
Таблица 1
Результаты высвобождения метиленовой сини из матриц, в состав которых были введены масла
№ Состав матрицы Процент высвобождения метиленовой сини в водный раствор
1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя 4-я неделя
1 Состав № 2: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127 — 0,1; масло оливковое — 0,45 48,96 68,80 76,32 92,16
2 Состав № 4: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; желатин — 0,4; масло оливковое — 0,45 36,00 43,20 59,04 84,96
3 Состав № 15: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127 — 0,1; масло оливковое — 0,3 44,64 44,64 54,72 41,60
4 Состав № 17: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол — 0,1; масло оливковое — 0,75 47,52 50,00 46,08 38,40
5 Состав № 18: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; желатин — 0,4; масло оливковое — 0,3 53,80 74,76 86,40 93,60
6 Состав № 19: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; желатин — 0,4; масло оливковое — 0,6 70,56 82,00 86,40 88,80
7 Состав № 20: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; желатин — 0,4; масло оливковое — 0,75 60,48 82,00 72,00 86,80
(НМПЭ) — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; желатин - 0,5; 2) НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127 — 0,1; 3) НМПЭ — 4,0; пен-тол — 1,0; желатин — 0,5.
Однако в эксперименте было установлено, что вышеназванные составы трудно дозируются через однограммовый шприц с диаметром отверстия иглы 2 мм. Возникла необходимость введения определенного количества масел для понижения вязкости растворов. С этой целью в матрицу вводили различное количество масел: персиковое, оливковое, миндальное. Изучено влияние масел на высвобождаемость модельного препарата. Хорошая высвобождаемость модельного вещества наблюдается у составов, содержащих эмульгатор Т2 в сочетании с желатином, лутролом и маслами (оливковое, миндальное, персиковое). Это составы № 2, 4, 15, 17, 18, 19, 20 (табл. 1).
Таблица 3
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига состава № 2: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127—0,1; масло оливковое — 0,45
Таблица 2
Показатели изменения динамической вязкости и напряжения сдвига состава № 15: НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127—0,1; масло оливковое — 0,3
№ Нагрузка, г Показатель динамической вязкости, ц Показатель напряжения сдвига, 1
1 12 107,8 8,84
2 52 45,1 38,33
3 92 32,6 67,82
4 132 27,2 97,31
5 172 22,8 126,80
6 218 24,6 160,72
7 248 0 182,84
№ Нагрузка, г Показатель динамической вязкости, ц Показатель напряжения сдвига, 1
1 10 43,5 51,60
2 27 27,7 19,90
3 47 24,2 34,65
4 67 12,4 49,39
5 87 14,6 66,14
6 107 12,0 78,82
7 127 11,9 93,63
8 139 0 102,47
данными, приведенными в таблице 2. Следовательно, данная пропись будет легче дозироваться по сравнению с вышеприведенной прописью. Напряжение сдвига вначале резко уменьшается с предыдущим опытом, но при увеличении нагрузки резко возрастает. Увеличение количества масла оливкового в матрице требует незначительной первоначальной нагрузки. Данные по напряжению сдвига и динамической вязкости вполне отвечают требованиям легкого дозирования из шприца через иголку с диаметром отверстия 2 мм.
Анализируя полученные данные, можно сделать вывод, что матрицы, содержащие лу-трол и масло оливковое различной концентрации, имеют различную степень нагрузки для начального движения динамической вязкости и напряжения сдвига. Минимальная нагрузка 10 г соответствует составу № 2, а максимальная нагрузка 14,6 г соответствует составу № 17. Данные динамической вязкости и предельного напряжения сдвига по ряду активности совпадают: составы 18>17>19. Таким образом, на основании проведенного исследования матриц с лутролом и маслом
оливковым наиболее приемлемыми являются составы № 2 и 17, которые без усилия проходят через иглу диаметром 2 мм. Составы № 19, 20, 4, 18 имеют некоторое различие, а именно: минимальная нагрузка 4,6 г соответствует составам № 17 и 18, максимальная (18,6 г) — составу № 20. Такая же картина наблюдается и для параметров динамической вязкости и напряжения сдвига.
Матрицы, содержащие в своем составе эмульгатор Т2, желатин и масло оливковое, требуют определенного усилия нагрузки для дозирования через иглу по сравнению с вышеперечисленными составами, содержащими лутрол и масло оливковое.
Полученные результаты являются основанием для продолжения научных исследований по определению высвобождения модельного вещества из матрицы in vivo, в дальнейшем — для определения биодоступности химиопрепарата in vivo.
Вывод
Масла, вводимые в состав матриц, оказывают влияние не только на реологические свойства, но и на динамику высвобождения модельного вещества. На основании проведенного исследования матриц с лутролом и маслом оливковым in vitro наиболее приемлемыми являются составы № 2 (НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127 — 0,1; масло оливковое — 0,45) и № 17 (НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол — 0,1; масло оливковое — 0,75), которые без усилия проходят через иглу диаметром 2 мм и могут быть использованы в качестве матрицы инъекционной пролонгированной лекарственной формы для локальной химиотерапии рака яичников.
Библиографический список
1. Intraperitoneal chemotherapy in the first-line treatment of women with stage III epithelial ovarian cancer: a systematic review with
metaanalyses/! Elit, T. K. Oliver, A Covens et al.//Cancer. 2007 Feb 15; 109(4): 692-702.
2. Fujiwara K. Current topic of intraperitoneal infusions for treatment of ovarian cancer/ К. Fujiwara//Gan To Kagaku Ryoho. 2008 Feb; 35(2): 224-227.
3. Markman M. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on practical aspects of treatment/M. Markman, J.L Walker//}. Clin. Oncol. 2006 Feb 20; 24(6): 988-994. Epub 2006 Feb 6.
4. Markman M. What is the optimal approach to the administration of intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer?/M. Mark-man//Int. }. Gynecol. Cancer. 2008 Mar-Apr; 18 Suppl. 1: 36-39.
G. V. Khamitova
INVESTIGATION OF STRUCTURAL-MECHANICAL PROPERTIES OF INJECTION PROLONGED DRUG DOSAGE FORM FOR OVARIAN CANCER CHEMOTHERAPY IN IN VITRO EXPERIMENT
Investigation of structural-mechanical properties of matrices for injection prolonged drug dosage form was conducted using viscosimeter «Rheotest-2». In vitro investigation of lutrol and olive oil matrices demonstrated that the following compositions appeared to be the most acceptable:
1) low-molecular polyethylene — 4,0; emulsifying agent T2 — 1,0; lutrol-127—0,1; olive oil - 0,45; 2) low-molecular polyethylene — 4,0; emulsifying agent T2 — 1,0; lut-rol — 0,1; olive oil — 0,75. They can be used as matrix of injection prolonged drug dosage form for ovarian cancer chemotherapy.
Keywords: ovarian cancer, chemotherapy, injection prolonged drug dosage form.
Казанский государственный медицинский университет
Материал поступил в редакцию 08.09.2008
