CC BY
570
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-222-226
УДК 615.454.014.474
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СОВРЕМЕННЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ -ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Шикова1 Ю.В., Кадыров1 А.Р., Зайцева1 О.Е., Симонян2 Е.В., Васильева1 Н.А., Солдатова1 Е.С.
ФГБОУ ВО Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа, Российская Федерация 2ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, Российская Федерация
Аннотация. Важнейшим приоритетом «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года» является: направленность на стимулирование разработки и производства отечественных лекарственных средств. Разработка качественных, эффективных и безопасных лекарственных препаратов существенно зависит от их фармацевтической технологии производства, арсенала вспомогательных веществ, например, наполнителей, увлажнителей, пластификаторов, консервантов и т.п., а также от природы и соотношения ингредиентов, упаковки, транспортировки и условий хранения. Традиционная приверженность отечественного населения к лечению «натуральными» лекарствами определяет научный поиск и создание новых биологически активных препаратов на основе лекарственных веществ природного происхождения. В статье отражены результаты исследований по применению в технологии получения лекарственных препаратов современных вспомогательных веществ - высокомолекулярных соединений (ацетилфталилцеллюлоза, сополимер стирола с мале-иновым ангидридом, низкомолекулярный полиэтилен, коллидон F90 повидон, лутрол F-127, полиэтиленгликоль 4000, кремо-фор С0-40). Эти высокомолекулярные соединения обеспечивают определенные преимущества разработанным лекарственным формам: суппозиториям с янтарной кислотой и одним из представителей группы действующих веществ природного происхождения - продукта пчеловодства - спиртового экстракта прополиса, драже с изониазидом и офлоксацином, и мазям, содержащим в своем составе лекарственные вещества природного происхождения.
Ключевые слова: суппозитории, драже, мазь, современные вспомогательные вещества, высокомолекулярные соединения.
Введение. Важнейшими приоритетами «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года» являются: направленность на стимулирование разработки и производства отечественных лекарственных средств; качество, эффективность и безопасность лекарственных средств; производство высокотехнологичных фармацевтических субстанций на территории Российской Федерации. Разработка качественных, эффективных, с высоким профилем безопасности лекарственных препаратов существенно зависит от: фармацевтической технологии производства, природы и соотношения ингредиентов, упаковки, транспортировки, условий хранения, а также от арсенала вспомогательных веществ [1]. К вспомогательным веществам относятся вещества органической или неорганической природы, которые применяются в технологическом процессе изготовления лекарственных форм для придания им необходимых свойств. Неотъемлемыми, базовыми свойствами вспомогательных веществ являются прежде всего фармакологическая и химическая индифферентность по
отношению к активным фармацевтическим субстанциям - действующим веществам, входящим в состав лекарственного препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным материалам, к факторам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении. Кроме того, вспомогательные вещества должны способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта, не оказывая отрицательного влияния на органолептические свойства препарата или улучшая их; не подвергаться микробной контаминации; выдерживать стерилизацию. В настоящее время к ним предъявляются дополнительные требования, поскольку современные вспомогательные вещества могут в значительной степени влиять как на фармакодинамику активных фармацевтических субстанций, так и на их фармакокинетику. Современные вспомогательные вещества способны усиливать или ослаблять активность действующего лекарственного вещества, проявлять местное или общее воздействие на организм, т. е. непосредственно оказывать влияние на терапевтическую эффективность лекар-
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-l —--—
ственного средства. При этом вспомогательные вещества в составе лекарственной формы могут вступать во взаимосвязи не только с активными фармацевтическими субстанциями, но и между собой. Высокомолекулярные вспомогательные вещества (полимеры с молекулярной массой более 10000) используются в технологии практически всех лекарственных форм, например, в качестве основы для суппозиториев, мазей и др. Они могут влиять на степень и скорость всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток, ускорять или пролонгировать скорость наступления эффекта, модифицировать стабильность лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения, позволяя увеличить срок годности лекарственных препаратов. Высокомолекулярные соединения также применяются как носители действующих веществ в лекарственной форме с заданными свойствами для повышения биологической доступности и увеличения периода полувыведения препарата. Стоит отметить, что высокомолекулярные соединения нередко используются не только для улучшения биофармацевтических свойств ЛВ, но и с целью уменьшения их токсичности и раздражающего действия [2].
Высокомолекулярные вспомогательные вещества классифицируют в зависимости от их назначения: повышения устойчивости дисперсных систем (загустители); стабилизации химического состава активных субстанций (стабилизаторы растворов для инъекций); повышения растворимости активных субстанций (со-любилизаторы); повышения активности и продления терапевтического эффекта (пролонгаторы) и т.д. Однако такое деление вспомогательных веществ условно, так как некоторые из них могут выполнять разные функции, и соответственно, одновременно относиться к нескольким группам. Например, полиэтиленгликоли (ПЭГ) часто используются в качестве носителей в оральных и парентеральных лекарственных формах. ПЭГ имеют низкую токсичность, смешиваются с водными жидкостями во всех пропорциях и растворяют многие плохо растворимые в воде соединения. При этом, ПЭГ, как сильные солюбилизаторы для некоторых плохорастворимых соединений могут потенциально привести к осаждению растворенных соединений, когда составы сталкиваются с водной средой in vitro или in vivo, способствуя снижению биодоступности соединений, а наличие гидроксильных групп в их структурах может определять их способность вступать в реакцию с растворенными веществами, приводя к образованию продуктов деградации и т.д. [3].
Актуальными тенденциями в фармацевтической технологии являются разработка составов лекарственных препаратов, содержащих не только несколько вспомогательных, но и комбинацию действующих веществ для повышения терапевтического эффекта и
снижения частоты введения лекарственного препарата [4]. Традиционная приверженность отечественного населения к лечению «натуральными» лекарствами нередко определяет научный поиск и создание новых препаратов на основе лекарственных веществ природного происхождения. Их разработка с использованием современных вспомогательных веществ - высокомолекулярных соединений позволяет создавать лекарственные препараты с прогнозируемыми биофармацевтическими и технологическими параметрами.
Результаты и обсуждение. Для научного обоснования выбора новых составов лекарственных препаратов проведено изучение характеристик современных вспомогательных веществ, используемых в мировой практике в технологии изготовления лекарственных форм: суппозиториев, драже и мазей. Так, в состав суппозиториев с янтарной кислотой и одним из представителей группы действующих веществ природного происхождения - продукта пчеловодства - спиртового экстракта прополиса, предназначенных для комплексного лечения заболеваний, связанных с отравлением солями тяжелых металлов, входили разнообразные по своей природе вспомогательные вещества в различных соотношениях и комбинациях [5]. Суппозитории массой 3,0 готовили методом выливания, вспомогательные вещества суппозиторных композиций сплавляли в зависимости от их физико-химических свойств на водяной бане, с дальнейшим введением рассчитанных количеств спиртовых экстрактов. Приготовленные суппозитории были однородными, имели плотную консистенцию, темно-желтый цвет со специфическим запахом прополиса [5]. Состав на 1 суппозиторий включал: янтарную кислоту 0,1 г; экстракт прополиса 10% спиртовый 0,4 г; полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400 -0,5 г; ПЭГ 1500 - 0,5 г; ПЭГ 4000 - 0,5 г; кремофор СО-40 - 1,0 г; твин 80 - 0,1 г; воду очищенную - 0,5 мл. Критериями оценки качества суппозиториев были растворимость (определялась согласно требованиям Государственной Фармакопеи XII издания) и фармацевтическая доступность, исследованная с помощью метода тонкослойной хроматографии (определялись значения прохождения пятна от линии старта при хроматогра-фировании расплавленного состава). Полученные данные по изучению показателей качества суппозиториев, а также результаты двухфакторного дисперсионного анализа, свидетельствовали о том, что использование в качестве уплотнителя ПЭГ 4000 и пластификатора -кремофора, улучшало время растворения суппозиториев, и способствовало повышению фармацевтической доступности разработанной лекарственной формы. Это объясняется высокой солюбилизирующей активностью ПЭГ и кремофора, что способствовало лучшему растворению, как действующих веществ в ос-
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-l —--—
нове, так и лекарственной формы в воде. Для определения мембранопротекторного действия разработанных суппозиториев с янтарной кислотой и экстрактом прополиса была использована биологическая модель, представляющая собой среду, содержащую парамеции (Parameticum caudatum). Для этого в 0,05 мл среды, содержащей 5-10 парамеций, добавляли 0,05 мл раствора суппозитория, приготовленного следующим образом: навеску суппозитория массой 0,1 г растворяли в 1 мл воды при нагревании, а затем фильтровали через беззольный фильтр. Параллельно проводили такое же исследование, используя в качестве контроля 0,05 мл воды очищенной. Было установлено, что добавление в водный раствор парамеций, извлечение из суппозитор-ной массы сопровождалось увеличением парамеций в течение 3 суток более, чем в 2,7 раз по сравнению с контролем и не влияло на характер и форму движения. При изучении антимикробной активности было установлено, что при разведении 1:100 суппозитории обладали выраженным бактерицидным эффектом в отношении P. aeruginosa и C. albicans. Также данная композиция не уступала по своим реологическим характеристикам, была структурированной, обладала тиксо-тропностью и коагуляционными свойствами, что определяло немаловажные критерии качества препарата, влияющие на скорость диффузии лекарственных веществ, также отмечалась его высокая стабильность в процессе хранения (2 года) [5]. Использование в качестве основы композиции смеси лутрола, кремофора и ПЭГ не ухудшает и основные фармакологические свойства природных компонентов, входящих в состав экстракта прополиса [5].
Важную роль в разработке состава и технологии получения лекарственных препаратов, особенно используемых per os, играют вспомогательные вещества - пролонгаторы действия активных фармацевтических субстанций. При разработке драже с изониазидом и офлоксацином, предназначенные для лечения туберкулеза, было изучено влияние вспомогательного вещества повидон (НД 42-8482-98), который применялся в качестве пролонгирующего и пленкообразующего вещества (фирма BASF, Германия) [6]. За счет наибольшей вязкости среди других растворимых марок он использовался и как связующее вещество между ядром драже и действующими веществами. Повидон (Колли-дон) образовывал матрицу, как гидрофильный компонент регулировал высвобождение лекарственных веществ, за счет своей солюбилизирующей активности улучшал фармацевтическую доступность действующих компонентов до 18-20% в опытах in vitro. Состав на 1 драже массой 0,85-0,9 г включал: изониазид- 0,3, офлоксацин - 0,4, картофельный крахмал; увлажнитель 1: смесь вспомогательных веществ - молочный сахар, крахмал картофельный 1500 и кросповидон
Polyplasdone в соотношении (2:1:1). Кросповидон Polyplasdone использовался в качестве дезинтегранта для наилучшего наслаивания действующих веществ и для обеспечения распадаемости. При получении драже были использованы следующие увлажняющие растворы: 7% водный раствор картофельного крахмала на сахарную крупку (ядра) до диаметра драже 3 мм в дражировочном котле (всего - 10-15 слоев); увлажнитель 2: 3% водный раствор повидона (Plasdone C) - 2-3 слоя; увлажнитель 3: спирто-ацетоновый раствор ацетил-фталилцеллюлозы (АФЦ) 5% - 2-3 слоя; увлажнитель 4: раствор сахарного сиропа 64%; раствор коллидона 25 1% (5:1) 2-3 слоя. 3% водный раствор повидона (Plasdone С), как гидрофильный носитель, выполнял функцию связующего агента, благодаря своей способности к склеиванию и хорошим поверхностно-активным свойствам. Коллидон 25 (НД 42-8482-98) (фирма BASF, Германия) применялся в качестве пленкообразующего вещества для покрытия драже. АФЦ относящаяся к высокомолекулярным соединениям, использовалась в технологии изготовления драже как пленкооб-разователь, для получения кишечнорастворимого покрытия, благодаря которому действующие вещества были защищены от воздействия кислой реакции желудочного сока, оно предохраняло слизистую желудка от их раздражающего действия, способствовало локализации в кишечнике, пролонгируя в определенной степени их действие. Известно, что кишечнорастворимые покрытия выдерживают воздействие желудочного сока в течение 2-4 ч и более, что позволило разработанному драже в неизменном виде пройти через желудок и распасться в кишечном соке в течение 1 ч, обеспечивая высвобождение лекарственного вещества в кишечнике. В результате экспериментальных исследований по определению распадаемости на приборе «Тестер электронный контроля распадаемости таблеток ZT 221» установлено, что драже растворялись через 2 часа, высвобождение изониазида и офлоксацина происходило в течение 1-2 часов [6].
Вспомогательные вещества высокомолекулярной природы, влияющие на фармацевтическую доступность действующих веществ в мазях, часто используются производителями с целью сокращения количества приемов наружного нанесения на область применения. Например, введение в качестве основы мазей такого вспомогательного вещества, как низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), играющего роль структурообразующего компонента, определяло плотность и термостойкость, а в сочетании с другими вспомогательными веществами обеспечивало адгезию нанесенного слоя мази на слизистой поверхности, тем самым снижая смываемость с нее лекарственного препарата. Разработан состав и технология получения мази с вспомогательным веществом НМПЭ и содержащей в
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1 —--—
качестве действующего вещества нетилмицин, а в качестве активного компонента - спиртовый экстракт прополиса. Мазь предназначена для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Состав 100,0 мази: нетилмицин - 5; экстракт прополиса 10% спиртовой -5; НМПЭ - 10,0; глицерин - 5; диметикон - 3; кремо-фор RH40 - 1,0; лутрол F-127 - 15,0; масло персиковое - 17,0; воды очищенной до 100 мл. Кремофор RH-40 (Cremofor® RH-40) BASF (Германия) №>013635/01-2002 оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, улучшало структуру растворителя, повышало биодоступность введенных в состав действующих веществ за счет поверхностно-активных свойств. Лутрол F-127 (Lutrol F-127), BASF (Германия) 900311-6, использовался в качестве загустителя и гелеобра-зователя, соэмульгатора и усилителя консистенции в мази. В качестве солюбилизатора это вспомогательное вещество способствовало пролонгированию действующего вещества в составе композиции, а также благодаря своей способности влиять на вязкость, лутрол F-127 выполнял роль стабилизатора мази. Получали мазь следующим образом. НМПЭ сплавляли на водяной бане с кремофором и маслом персиковым. К сплаву при температуре 80°С добавляли лутрол. Смесь тщательно перемешивали, добавляли глицерин и димети-кон, затем - по частям воду очищенную, перемешивали мешалкой до однородной массы. В мазевую основу при температуре 20°С по типу суспензии добавляли нетилмицин, и спиртовый экстракт прополиса, вновь перемешивали мешалкой. Полученная мазь имела однородную, удовлетворительную консистенцию, легко распределялась на поверхности слизистой оболочки полости рта, была стабильной, плотность -1,35 г/см3, рН мази - 5,8.
Другим примером использования вспомогательных веществ высокомолекулярной природы может служить стоматологическая мазь, в состав которой были включены метронидазол, анестезин и экстракт личинок G. mellonella [7]. Состав 100,0 этой стоматологической мази: метронидазол 1,0; экстракт личинок большой восковой моли - 5,0; анестезин - 5,0; диметикон 1000 - 1,0; сополимер стирола с малеиновым ангидридом - 2,0; эмульгатор Т-2 - 4,0; масло вазелиновое 5,0; лутрол F 68- 1,5; коллидон CL-M - 7,0; масло апельсина эфирное - 0,5; вода очищенная - до 100,0 мл. Технология ее получения следующая: в воде очищенной растворяли лутрол, добавляли сополимер стирола с ма-леиновым ангидридом (ССМА) до получения геля. Сплавляли на водяной бане эмульгатор Т-2, вазелиновое масло. Сплав и гель объединяли. Смесь тщательно перемешивали, добавляли коллидон CL-M и димети-кон 1000, вновь перемешивали. В готовую мазевую основу вводили метронидазол и анестезин предварительно измельченные, экстракт личинок G. mellonella и
эфирное масло апельсина. Полученная мазь была однородной, стабильной, с плотностью -1,12 г/см3, рН мази - 5,9; имела удовлетворительную консистенцию, легко намазывалась на область десен с образованием тонкого ровного сплошного мазка, присутствовал характерный апельсиновый аромат, который благодаря наличию коллидона CL-M 7% и масла эфирного апельсинового 0,5% маскировал горький вкус метронида-зола. Оценка влияния вспомогательных веществ на высвобождение экстракта личинок G. mellonella из этой мази изучена in vitro согласно методике определения фармацевтической доступности мазевых основ с использованием метода тонкослойной хроматографии. Определение проводили в системе растворителей эти-лацетат: этанол: аммиак (85: 10: 5) в хроматографиче-ской камере восходящим способом на пластинках марки «Silufol». Время выдерживания пластинок в камере было одинаковым и составляло 15 минут. Установлено, что сочетание в композиции вспомогательных веществ в мазевой основе влияло на высокое высвобождение действующих веществ: метронидазола, анестезина и экстракта личинок G. mellonella. Проведена оценка влияния коллидона CL-M на высвобождение метронидазола из мази (с введением в состав коллидона CL-M и без него, а также, в сочетании с другими вспомогательными веществами основы). Экспериментально было установлено, что наличие в композиции мазевой основы вспомогательного вещества коллидона CL-M 7% способствовал его высвобождению к 60 минуте 80% [7].
Заключение и выводы. Вспомогательные вещества широко применяются в технологии получения лекарственных препаратов. В настоящее время они оказывают существенное влияние на технологические свойства лекарственной формы, а также на фармакоте-рапевтические характеристики препаратов. Рынок современных вспомогательных веществ - высокомолекулярных соединений (АФЦ, НМПЭ, повидон, лутрол F-127, ПЭГ 4000, кремофор С0-40 и др.) постоянно растет и их использование в разработанных суппозиториях, драже и мазях привносит определенные преимущества, влияющие на свойства действующих веществ. По результатам исследованных рецептур различных по применению лекарственных форм (пероральных, наружных) показано, что введение в их состав современных вспомогательных веществ дает возможность получить лекарственные препараты, отвечающие всем показателям качества и обладающие необходимым терапевтическим эффектом.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве // Успехи современного естествознания. 2009. №10. С.30-33.
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-1 —--—
2 Бочков П.О., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Жердев В.П., Шевченко Р.В. Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ на оптимизацию фармакоки-нетических свойств лекарственных препаратов // Фар-макокинетика и фармакодинамика. 2016. №1. С. 3-11.
[3] Gullapalli R.P., Mazzitelli C.L. Polyethylene glycols in oral and parenteral formulations--A critical review // Int J Pharm. 2015. №496 (2). P. 219-239.
[4] Kasperek R., Zimmer L., Szalast-Pietrzak A., Marzec Z., Poleszak E. [Production and assessing release of imipra-mine and magnesium from tablets]. [Polish] // Polim Med. 2014. №44(4). P.247-253.
[5] Шикова Ю.В., Лиходед В.А., Бахтиярова С.Б., Кадырова З.Р., Баймурзина Ю.Л. О возможности использования математического планирования при разработке гинекологических суппозиториев с продуктами пчело-
водства для комплексного лечения воспалительных заболеваний // Медицинский альманах. 2010. №2 (11). С. 329-332.
[6] Шикова Ю.В., Ивакина С.Н., Кадыров А.Р., Елова Е.В., Зайцева О.Е., Лиходед Т.А. Анализ ассортимента лекарственных препаратов для выявления и разработки нового комбинированного противотуберкулезного препарата // Медицинский вестник Башкортостана. 2016. Т. 11, № 5(65). С. 56-60.
[7] Булгакова А.И., Бахтиярова С.Б., Васильева Н.А., Лиходед В.А., Шикова Ю.В., Валеев И.В. Мазь с метрони-дазолом, экстрактом личинок большой восковой моли и анестезином для комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта. URL: http://www.findpatent.ru/patent/256/2564944.html (дата обращения: 07.10.2017).
THE USE OF MODERN AUXILARY SUBSTANCES OF HIGH MOLECULAR COMPOUNDS IN FORMULATION OF DRUGS
Shikova1 Yu.V., Kadyrov1 A.R., Zaytseva10.E., Simonyan2E.V., Vasilyeva1 N.A., Soldatova1 E.S.
1Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation 2Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education South-Ural State Medical University, Chelyabinsk,
Russian Federation
Annotation. The most important priority of the "Strategy for the development of the pharmaceutical industry in the Russian Federation for the period until 2020" is the focus on stimulating the development and production of domestic medicines. The development of high-quality, effective and safe medicines depends significantly on their pharmaceutical production technology, the arsenal of auxiliary substances, for example, fillers, moisturizers, plasticizers, preservatives, etc., as well as on the nature and ratio of ingredients, packaging, transportation and storage conditions. The traditional compliance of the domestic population to treatment with "natural" drugs determines the scientific search and the creation of new biologically active drugs based on medicinal substances of natural origin. There are presented the results of studies on the use of modern auxilary substances of high molecular compounds (acetylphtalilecellulose, copolymer sterol with maleic anhydride, low molecular polyethylene, Kollidon F90, povidone, lutrol F127, polyethylene glycol 4000, Cremophor RH-40) providing certain advantages of the developed dosage forms: suppositories, dragee and ointments. Key words: suppositories, dragee, ointment, modern auxilary substances, high molecular compounds.
REFERENCES
[1] Egoshina, Ju.A., Pocelueva L.A. Sovremennye vspomogatel'nye veshhestva v tabletochnom proizvodstve // Uspehi sovremennogo estestvoznanija. 2009. №10. p.30-33.
[2] Bochkov P.O., Kolyvanov G.B., Litvin A.A., Zherdev V.P., Shevchenko R.V. Vlijanie vysokomolekuljarnyh vspomogatel'nyh veshhestv na optimizaciju farmakokineticheskih svojstv lekarstvennyh preparatov // Farmakokinetika i farmakodinamika. 2016. №1. p. 3-11.
[3] Gullapalli R.P., Mazzitelli C.L. Polyethylene glycols in oral and parenteral formulations--A critical review // Int J Pharm. 2015. №496 (2). P. 219-239.
[4] Kasperek R., Zimmer L., Szalast-Pietrzak A., Marzec Z., Poleszak E. [Production and assessing release of imipra-mine and magnesium from tablets]. [Polish] // Polim Med. 2014. №44(4). P.247-253.
[5] Shikova Ju.V., Lihoded V.A., Bahtijarova S.B., Kadyrova Z.R., Bajmurzina Ju.L. O vozmozhnosti ispol'zovanija
matematicheskogo planirovanija pri razrabotke ginekologicheskih suppozitoriev s produktami pchelovodstva dlja kompleksnogo lechenija vospalitel'nyh zabolevanij // Medicinskij al'manah. 2010. №2 (11). p. 329332.
[6] Shikova Ju.V., Ivakina S.N., Kadyrov A.R., Elova E.V., Zajceva O.E., Lihoded T.A. Analiz assortimenta lekarstvennyh preparatov dlja vyjavlenija i razrabotki novogo kombinirovannogo protivotuberkuleznogo preparata // Medicinskij vestnik Bashkortostana. 2016. T. 11, № 5(65). p. 56-60.
[7] Bulgakova A.I., Bahtijarova S.B., Vasil'eva N.A., Lihoded V.A., Shikova Ju.V., Valeev I.V. Maz' s metronidazolom, jekstraktom lichinok bol'shoj voskovoj moli i anestezinom dlja kompleksnogo lechenija vospalitel'nyh zabolevanij parodonta. URL: http://www.findpatent.ru/patent/256/2564944.html (accessed 2017 Oct 7).
