CC BY
24
УДК 615.28.45.03:618.11-006.6
ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ЛОКАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЯИЧНИКОВ
Г. В. Хамитова *, Ш. Х. Ганцев
Введение
Рак яичников характеризуется сложным, неоднозначным прогнозом и наиболее высокими показателями смертности среди всех других видов гинекологических раков. К сожалению, на момент диагностики большинство пациентов имеет запущенное заболевание [1]. Самый важный прогностический фактор у этих пациентов — остаточная опухоль после первичной операции. Заболевание после проведения стандартного лечения — операции и системной химиотерапии — как правило, рецидивирует.
На сегодняшний день исследования сосредоточены на выявлении факторов прогноза овариального рака, совершенствовании хирургического лечения, разработке новых препаратов и комбинаций для I и последующих линий химиотерапии, изучении эффективности таргетной терапии, а также альтернативных подходов в химиотерапии овариального рака [3].
Среди них большое внимание уделяется внутрибрюшинной химиотерапии, изучается ее роль в качестве I и последующих линий химиотерапии овариального рака [2].
Учитывая недостатки этого метода, включающие токсичность при низкой ее эффективности, нами разработана пролонгированная лекарственная форма для локальной химиотерапии, которая может быть использована как после первичных, так и после повторных циторедуктивных операций при овариальном раке.
Цель исследования — разработка комплексной технологии инъекционной пролонгированной лекарственной формы на основе современных вспомогательных веществ, всестороннее изучение полученных композиций и разработка норм качества.
Материалы и методы
исследований
Для создания матрицы пролонгированной лекарственной формы были использованы следующие компоненты: низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ), поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский (ПВП), лутрол-127, желатин медицинский, натрий карбоксиметилцел-люлоза (натрий КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), крахмал, эмульгатор № 1 (ФС 42-1596—81) — смесь гидрированных спиртов кашалотового жира натриевой соли сульфокислот этих же спиртов, эмульсионный воск (ТУ 18-16-12—76), твин-80, поливиниловый спирт (ПВС), пен-тол (ТУ 19-16-350—80), эмульгатор Т-2.
С целью разработки оптимальных составов матрицы для пролонгированной лекарственной формы определяли высвобождение модельного лекарственного вещества (мети-леновой сини) в водный раствор при рН 7,4 и температуре 400°С в термостате.
Содержание метиленовой сини в изучаемых матрицах составляло 50 мг в 100 мл. Количественное определение метиленовой
сини проводили по истечении недели в течение месяца на приборе КФК-2-УХЛ-4.2, с толщиной кюветы 30 мм при длине волны 750 нм, светофильтр красный, чувствительность 2. В качестве раствора сравнения использовали очищенную воду с рН 7,4. В работе использовались методы математического анализа результатов исследования.
Результаты исследования
и их обсуждение
Первым этапом в непосредственной разработке пролонгированной лекарственной
формы являлся выбор основы. Работа проводилась над созданием матричной системы, в которую вводили модельное вещество. В исследуемых композициях в качестве модельного вещества использовали метиленовую синь. Составы изучаемых композиций и процент высвобождения модельного вещества из изучаемых матриц представлены в таблице 1.
В дальнейших наших исследованиях, кроме вышеперечисленных вспомогательных веществ, мы использовали микрокристаллический желатин как ограниченно набухающее высокомолекулярное соединение в сочетании с различными поверхностно-
№ Состав матрицы Процент высвобождения метиленовой сини в водный раствор
1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя 4-я неделя
1 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; крахмал — 0,1; ме-тиленовая синь — 0,05 1,512 2,16 2,376 2,628
2 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; натрий КМЦ — 0,1; метиленовая синь — 0,05 7,74 10,8 11,16 12,24
3 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; лутрол-127 — 0,1; метиленовая синь — 0,05 5,58 3,17 6,66 7,56
4 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; МКЦ — 0,1; мети-леновая синь — 0,05 3,78 2,8 5,07 5,4
5 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; ПВП — 0,1; метиле-новая синь — 0,05 3,96 2,88 4,68 5,4
6 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; крахмал — 0,2; метиленовая синь — 0,05 1,404 1,512 1,368 1,44
7 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; натрий КМЦ — 0,2; метиленовая синь — 0,05 6,12 2,304 1,872 1,8
8 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; лутрол-127 — 0,2; метиленовая синь — 0,05 4,68 2,988 3,96 4,5
9 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; МКЦ — 0,2; мети-леновая синь — 0,05 12,24 12,78 11,52 11,7
10 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; ПВП — 0,2; метиле-новая синь — 0,05 9,0 11,88 12,6 14,04
11 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; крахмал — 0,3; метиленовая синь — 0,05 1,224 1,296 1,188 6,3
12 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; натрий КМЦ — 0,3; метиленовая синь — 0,05 2,088 2,088 2,016 2,016
Таблица 1
Динамика высвобождения модельного вещества из изучаемых матриц
Продолжение
№ Состав матрицы Процент высвобождения метиленовой сини в водный раствор
1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя 4-я неделя
13 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; лутрол-127 — 0,3; метиленовая синь — 0,05 4,68 8,28 9,54 9,54
14 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; МКЦ — 0,3; метиленовая синь — 0,05 1,764 1,728 2,7 2,736
15 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; ПВП — 0,3; метиленовая синь — 0,05 10,62 11,88 11,52 11,88
16 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; крахмал — 0,4; метиленовая синь — 0,05 1,296 1,512 1,656 2,52
17 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; натрий КМЦ — 0,4; метиленовая синь — 0,05 2,088 2,376 2,556 2,304
18 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; лутрол-127 — 0,4; метиленовая синь — 0,05 1,584 1,944 1,728 2,888
19 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; МКЦ — 0,4; метиленовая синь — 0,05 1,26 1,44 2,556 1,872
20 НМПЭ — 4,5; эмульгатор № 1 — 0,5; ПВП — 0,4; метиленовая синь — 0,05 1,296 1,08 1,8 1,08
активными веществами. После исследования высвобождения метиленовой сини в течение четырех недель из 20 составов, лучшие показатели по высвобождаемости модельного вещества из исследуемых композиций показали: МКЦ, лутрол, микрокристаллический
желатин, ПВС, ПВП. Для определения окончательного состава матрицы нами исследован ряд образцов, показывающих положительную динамику высвобождения модельного препарата в течение четырех недель. Результаты исследований приведены в таблице 2.
№ Состав матрицы Процент высвобождения метиленовой сини в водный раствор
1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя 4-я неделя
1 НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; желатин — 0,5 19,44 43,20 56,16 72,00
2 НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127 — 0,1 34,56 64,80 73,44 83,52
3 НМПЭ — 4,0; эмульсионный воск — 1,0; ПВП — 0,4 24,00 40,32 44,64 54,72
4 НМПЭ — 4,0; пентол — 1,0; желатин — 0,5 29,32 67,68 76,32 86,40
Таблица 2
Динамика высвобождения метиленовой сини из отобранных образцов
Как следует из таблицы 2, удовлетворительной высвобождаемостью модельного препарата обладают составы № 1, 2, 4, которые в дальнейшем могут быть использованы для получения пролонгированной формы c химиопрепаратом.
Вывод
Оптимальными композициями, обеспечивающими положительную динамику высвобождения модельного вещества из матрицы, являются составы: 1) низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; желатин — 0,5; 2) НМПЭ — 4,0; эмульгатор Т2 — 1,0; лутрол-127 — 0,1; 3) НМПЭ — 4,0; пентол — 1,0; желатин — 0,5.
Полученные результаты являются основанием для продолжения научных исследований по определению высвобождения модельного вещества из матрицы in vivo, в дальнейшем — для определения биодоступности химиопрепарата in vivo.
Библиографический список
1. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2005 г./М. И. Давыдова, Е. М. Аксель; ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.— М.: Медицинское информационное агентство, 2007.
2. Markman M. The role of intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer/
М. Markman//Clin. Adv. Hematol. Oncol.— 2006.— Nov.; 4(11): 809—810. 3. Runowicz C. D. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer: an update/C. D. Runo-wicz//Cancer J.— 2008.— Jan.-Feb; 14(1): 7—9.
G. V. Khamitova, Sh. Kh. Gantsev
OPPORTUNITIES OF USING PROLONGED DRUG FORM FOR OVARIAN CANCER LOCAL CHEMOTHERAPY
To create matrix of prolonged drug form, release of model drug substance (methylene blue) into aqueous solution at pH 7,4 and thermostat temperature 40°C was assessed. In experiment in vitro, optimal compositions providing positive dynamics of release of the model substance from matrix were established. The obtained results make the basis for continuation of research work aimed at determining bioavailability of the preparation in vivo.
Keywords: ovarian cancer, chemotherapy, prolonged drug form.
Казанский государственный медицинский университет % Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа
Материал поступил в редакцию 08.09.2008
