CC BY
38
УДК577.12.615.357+577.175.8:572.175.8:612 616.31 DOI: 10.22141/2224-0721.13.3.2017.104472
Тронько М.Д12, Бальон Я.Г.1, Самсон О.Я12
1ДУ «1нститут ендокринолоп! та обмну речовин ¡мен1 В.П. Комсаренка НАМН Укра!ни», м. Ки!в, Укра!на 2Нацюнальна медична академя п1слядипломно! осв1ти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. Ки!в, Укра!на
1сторичж аспекти розвитку эндокринологи
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:219-25. doi: 10.22141/2224-0721.13.3.2017.104472
Резюме. Наведен/ юторичн'! факти становлення медицини як науки з акцентом на розвиток ендокрино-логИ. В ¡сторичному план з'ясована роль досл'щжень '¡ноземних i втчизняних учених та '¡хнй внесок у розвиток ммИ' гормонiв. З'ясована роль навчальних закладов, академй у формуваннi свтогляду майбутн'х. науковц':в, просуванн/ передового досвщу. Показано, як поступово накопичувалися знання з медицини: опис клнчних проявiв, визначення лабораторних в'щм'мностей. Можлив'ють надання людинi з ендокрин-ним захворюванням патогенетично обгрунтованого лкування з'явилась у бльшост випадкв тльки псля розвитку промислового синтезу гормональних препарат'в. Прац: багатьох учених в'щзначеш Нобелiвською прем':ею за досягнення в галуз медицини та ф'з'юлогИ Наведено визначення поняття «гормон», класифка-цю, м'юця босинтезу, особливост секрецп, промисловий синтез деяких гормонв / сфери використання. Особлива увага прид'ляеться опису нових метод'1в синтезу тироксину, флутафарму та ¡нших. речовин. Ключовi слова: ендокринолопя; гормон; iсторiя; босинтез; регуляця
C2> ' я ® loTopiq ендокринологй'
/History of Endocrinology/
International journal of endocrinology
При лжуванш ендокринних захворювань лжарь ендокринологи щоденно стикаються з проблемою гормонального балансу. Термш «гормон» (вщ грец. hormdб — збуджувати, приводити в рух) запрова-див у червш 1905 р. англо-американський фiзiолог Ернест Старлшг на першш в ютори лекцп з ендо-кринологи в Королiвському коледш лiкарiв Лондона.
Гормони — це бюлопчно активш речовини ор-гашчно! природи, що виробляються в спещальних клгтинах залоз внутршньо! секрецп, надходять у кров i регулюють обмш речовин та фiзiологiчнi функци. Сьогодш бiльш поширеним трактуванням поняття гормошв е «сигнальш хiмiчнi речовини, що виробляються клгтинами тша i впливають на кль тини iнших частин тша» [1, 2].
Гормони регулюють фiзичний розвиток, стате-ве дозрiвання, овуляцiю, обмiн речовин та енергп, регулюють поведiнку, систему iмунiтету, адаптащю до умов iснування тощо. Гормони здшснюють регу-ляторний вплив на оргашзм гуморальним шляхом через кров, лiмфу, спинномозкову рiдину. Вважа-еться, що еволюцшно гормони — одш з найдавш-ших бiологiчних регуляторiв у багатоклiтинних ор-ганiзмах.
Одшею iз важливих функцiй гормонiв е регуля-ц1я дiяльностi залоз внутршньо1 секрецп. Першi натяки на це можна зустрiти в працях Гшпокра-
та (460—377 до н.е.) i Галена (129—201) з Давньо1 Грецп, Абу Алi 1бн Сiни (Авщени) з Центрально1 АзГi, Лi Ши-Чженя (1512—1596) з Китаю та шших. У «Канош лжарсько1 науки» Авщени описано шд-вищення апетиту, розвиток гангрени, наявнiсть солодко1 сечi у хворих на цукровий дiабет. Вш та-кож наводить деякi даш щодо зобу. Парацельс (1498—1541) зробив спробу наукового обГрунтуван-ня органотерапп та висунув принцип «Лжуй подь бне подiбним».
Першi паростки медицини в Украш слiд шукати за чаав Ки1всько1 Русi, при правлшш Володимира Великого (980—1015) та його сина Ярослава Мудрого (1034—1054). Щкавий факт: за зцшення кишсько-го князя 1зяслава преподобний Антонш отримав вiд нього у подарунок гору над печерами, де була заснована Киево-Печерська Лавра (1051). Саме Антонш пришс у Ки1в медичнi знання, лiки, нотатки з гори Афон i органiзував систему надання першо! медично! допомоги. Найвщомшим фахiвцем у ме-дицинi того часу був продовжувач справи Анто-нiя — Агапiт Печерський (помер у 1095 р.), який заснував першу терапевтичну школу на Русь Вщо-мо, що саме вш народними засобами зцiлив смертельно хворого Володимира Мономаха. Його онука 6впракс1я Мстиславiвна (1108—1172) з юних лгт ви-вчала народну медицину, л^вала хворих, написала
© <^жнародний ендокринологiчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Самсон Оксана Ярославiвна, Нацюнальна медична академiя пклядипломно''' освiти iMeHi П.Л. Шупика, вул. Дорогожиць-ка, 9, м. Ки'в, 04112, Укра'на; e-mail: Samson1oksana@gmail.com
For correspondence: O. Samson, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: Samson1oksana@gmail.com
трактат «МазЬ» — першу в Украш роботу з медици-ни, що складалася з п'яти роздiлiв. Рукопис цього безцшного твору було знайдено наприкшщ Х1Х ст. у флорентшськш бiблiотецi Лоренцо Медичi. Отже, Ки!вська Русь у Х1—Х11 ст. була центром медично! науки.
Першим доктором медицини був Юрш Котермак (Георгiй Дрогобич, 1450—1494). Вш закiнчив Кра-ювський унiверситет i в 1476 р. здобув науковий сту-пiнь доктора медицини та фшософп. З 1478 р. пра-цював викладачем в ушверситеп м. Болонья в Ггалп, згодом у 1480 р. був обраний ректором Болонського ушверситету. Вш розробляв i виготовляв лiки, був знавцем медицини. Його називали королiвським лжарем Георгiусом зi Львова. В 1999 р. йому поставили пам'ятник у м. Дрогобич на Львiвщинi, а на входi у музей астрономи Болонського ушверситету на мармуровш дошщ iталiйською та укра!нською мовами написано: «Юрiю Дрогобичу (Джорджо да Леополi, 1450—1494) — укра!нському науковцю, фiлософу та астроному, викладачу Болонського уш-верситету та його ректору з 1478 по 1482 рр. Болон-ський ушверситет та Укра!нська держава шанують його пам'ять».
Велике значення для розвитку медицини мав перший навчальний заклад схщнослов'янських народiв — Острозька слов'яно-греко-латинська академiя, заснована у 1576 р. князем В.К. Острозь-ким. При академп була найпотужшша для того часу друкарня 1вана Федорова, що сприяла поширен-ню медичних знань. 1де! Острозько! академп лягли в основу створення Киево-Могилянсько! академп в 1632 р., яка стала потужним навчальним закладом европейського масштабу. Близько сотш Г! випус-кникiв стали вщомими лжарями, серед них видат-ний акушер-пнеколог Н. Максимович-Амбодин, доктор медицини О. Шумлянський, який уперше в свт описав будову нирок, професор патологи i те-рапГ! Г. Базилевич, засновник укра!нсько! ешдемю-логГ! Д. Самойлович та iншi.
Уперше концепщю внутршньо! секрецГ! висунув французький лжар Теофш де Борде (1722—1776). Вш стверджував, що кожний орган людини видiляе секрет, який е основою життедiяльностi органiзму. За-сновниками науки про гормони вважають шмецько-го фiзiолога А. Бертольда (1803—1861), французького дослщника Броун-Секара (1817—1878) та засновника Харювсько! ендокринолопчно! школи О.В. Репрева (1853—1930). А. Бертольд 1849 р. у своему вистут перед Гетгшгенським Королiвським науковим то-вариством переконливо довiв внутрiшню секрецiю статевих залоз шляхом автотрансплантацп статевих залоз у пiвнiв. Тембр голосу, статевий шстинкт, бш-цiвськi якостi — наявнють цих ознак дала можливють стверджувати, що статевi органи видшяють у кров специфiчнi бiологiчно активш сполуки, якi вплива-ють на весь оргашзм. Поняття про залози внутрш-ньо! секрецГ! як про орган, що виробляе гормони, видшяе !х в кров i регулюе рiзноманiтнi функцп, за-провадив в науку французький медик Клод Бернар (1813—1878). У 1869 р. Броун-Секар повiдомив про
омолоджуючий ефект витяжки i3 статевих залоз, що було першим поштовхом для дослщження та кль шчного застосування органопрепаратiв. Через 20 ро-KiB О.В. Репрев опублiкував працю «Про вплив вилу-чення статевих органiв самок на життепроявлення», в якiй пiдтвердив наявнють внутршньо! секрецГ. 1855 р. англшський лiкар Т. Аддюон описав клтчш прояви хрошчно! недостатностi надниркових залоз. Сьогодш це захворювання називають хворобою Ад-дiсона. В 1873 р. С. Гулл описав клшжу мжседеми, а в 1886 р. П. Марi — клiнiку акромегали. Шзшше I. Сандстрьом (1880) i 6. Глей (1891) описали морфо-логго та фiзiологiю паращитоподiбних залоз.
У другш половинi XIX ст. на теренах Укра!-ни активно проводяться дослiдження з ф1зюлогп та патологи залоз внутршньо! секреци. В 1859 р. Н.А. Хржонщевський захистив докторську дисер-тацiю за темою «Про будову надниркових залоз», а в 1864 р. вщомий професор анатоми В.А. Бец опу-блiкував працю «Несколько замечаний о микроскопическом строении надпочечников». Великий резонанс викликала монографiя В.В. П1двисоцького «Основи загально! патологи», що витримала 20 ви-дань i була перекладена на 17 iноземних мов. Автор виклав власнi данi про роль кори надниркових залоз у регулящ! обмшу судинно! та нервово! систем, яю отримали мiжнародне визнання.
Початок XX ст. ознаменувався бурхливим розви-тком ендокринологп. У цей час розпочав свш шлях в експериментальнш ендокринологп! О.О. Богомо-лець, який уперше дов1в лшохдну природу гормошв кори надниркових залоз (1909).
До 1922 р. цукровий дiабет був невилжовним. У кл1н1ц1 Унiверситету м. Торонто таких хворих госпи^зували в загальну палату на 20—30 лжок, де вони зазвичай вмирали. У грудш 1921 р. вшсько-вий х1рург, а пот1м — асистент кафедри анатомп та Ф1з1ологП медично! школи Ушверситету Торонто Фредерж Грант Бантшг 1з пом1чником, студентом-медиком Чарльзом Бестом у лабораторп професо-ра-фiзiолога Унiверситету Торонто Джона Макле-ода вид1лили 1нсул1н 1з тдшлунково! залози собак. За допомогою бюшмжа Джеймса Коллiпа була виконана його очистка, i вже 23 с1чня 1922 р. була зроблена перша iн'екцiя 14-р1чному п1дл1тку Леонарду Томпсону з тяжкою формою цукрового дiабе-ту. За вщкриття шсулшу в 1923 р. була присуджена Нобелiвська премiя з ф1зюлогп i медицини Фреде-р1ку Бантiнгу та Джону Маклеоду. Вченi розд1лили свш устх 1з Ч. Бестом та Д. Коллшом [2, 3]. Цжаво, що саме в день народження Ф. Бантiнга — 14 листопада — у всьому свт вщзначаеться день боротьби з цукровим дiабетом.
З 1923 р. в Xарковi вперше в СРСР був отрима-ний 1нсул1н за методикою Ф. Бантшга та налагодже-но його промисловий випуск.
Десять роюв (1943—1953) знадобилося англш-ському 6юх1м1ку Ф. Сенгеру для розшифровки структури 1нсул1ну. Ним встановлено, що молекула шсулшу складаеться з двох полшептидних ланцю-г1в, сполучених м1ж собою дисульф1дними мiстками
(а-ланцюг м1стить 21 амшокислоту й додатковий дисульфщний зв'язок, завдяки якому утворюеть-ся петля у структурнш молекулi, та ß-ланцюг — !з 30 амiнокислот). У 1963—1964 рр. були синтезоваш обидва ланцюга шсулшу та показано, що шсулши людини й р1зних вид1в тварин в1др1зняються за бу-довою [1, 4].
На сьогодш цукровий дiабет — «неiнфекцiйна епiдемiя» XXI ст. Слщ вщзначити, що ця хвороба посдае трете мiсце серед причин смертносп у свь т1. Поширенють i захворюванiсть на цукровий дiа-бет зростають, загальне число хворих сягае понад 415 млн, до 2040 р. очжуеться близько 650 млн, тобто кожна 10-та людина планети буде хворгги на цукровий дiабет. Зг1дно з оф1ц1йними даними, в Укра!ш загальне число хворих на дiабет становить 1,5 млн, а дшсна к1льк1сть перевищуе цю цифру принай-мн1 вдв1ч1 за рахунок недiагностованих i латентних форм дiабету [3].
Про iснування йодовм1сних сполук, яю виро-бляе щитоподiбна залоза (ЩЗ), було в1домо по-над 100 роив тому. Бауман у 1896 р. та Глей i Бурсе в 1900 р. шляхом кислотного та лужного г!дрол1зу тканини ЩЗ отримали речовину, яку назвали «йо-дотиронш», з ум1стом йоду до 75 %. Американський 6юх1м1к Е. Кендалл у 1913 р. запропонував витяжки з ЩЗ використовувати при л^ванш гiпотиреозу та кретишзму, а в 1912 р. видшив з лужного гщроль зу тканини ЩЗ шдивщуальну речовину, яку назвав тироксином, але приписав !й неправильну структуру йодопохщного шдолу. Пiзнiше в 1926—1927 рр. хГмГчж будова тироксину була встановлена Xарiнг-тоном i Баргером. У 1951—1953 рр. ще один гормон, названий трийодтирон1ном, був видшений у кров1 людини i ЩЗ бичка.
Визначними авторитетами у розробщ методiв х1рург1чного лiкування захворювань ЩЗ в Укра!ш були В.А. Караваев i М.М. Волков, у Роси — А.А. Бобров i А.В. Мартинов. Швейцарський шрург Т. Кохер (1841—1917) зробив понад 5 тис. операцiй на ЩЗ, за-провадив низку нововведень, за що у 1909 р. йому була присуджена Нобелiвська премiя [1].
Д!я тиреощних гормон1в спрямована на швид-к1сть основного о6м1ну, поглинання кисню тканинами, забезпечення теплопродукци, стимуляцй процеав трансляци i транскрипци, синтезу 61лк1в, прискорення синтезу та тдвищення активнос-т1 багатьох фермента, збшьшення всмоктування глюкози, гальмування синтезу жиру з глюкози, сти-мулящю л1пол1зу, серцево! д1яльност1, проведения нервових 1мпульс1в. Один 1з шлях1в метаболiзму тироксину призводить до утворення тетрайодтирооц-тово! кислоти i 3,5,3'-трийодтирооцтово! кислоти. Остання була запропонована для супресивно! тера-п!! при диференцшних карциномах ЩЗ [5—7].
Для нормального бюсинтезу тиреощних гормо-н1в необхвдна наявнiсть певно! к1лькост1 йоду у Грунту Грунтових водах та продуктах харчування. Йодо-дефiцитнi захворювання (ЙДЗ) — це вс1 патолопчш стани, що розвиваються в популяцй внаслiдок дефь циту йоду та яким можна запобiгги достатнiм спо-
живанням цього елементу. Цей термш був уведений Всесвiтньою органiзацiею охорони здоров'я (ВООЗ) у 1983 р., тсля того як Хетцель сформулював понят-тя ЙДЗ. Стало зрозумшим, що йодний дефiцит — це не тшьки захворювання ЩЗ, але й багато шших порушень, спричинених ушкодженням або недо-статнiстю тиреощно! регуляци. Загальна кiлькiсть осiб, яю проживають у йододефiцитних регiонах, становить 2 млрд (майже 30 % населення планети) (ВООЗ, 2004). Серед них у 740 млн дiагностуеться зоб, у 11,2 млн — кретишзм, у багатьох мшьйошв людей спостерпаються легкi психомоторнi пору-шення. Проблема йодного дефщиту е актуальною для бшьше н1ж 140 кра!н свггу.
Для вс1х регiонiв нашо! кра!ни характерна наяв-нiсть легкого та помiрного йодного дефiциту вна-слщок нестачi цього елементу. Несприятливу роль у цьому вщграли i значш змiни в режимi харчування: населення менше споживае морепродуктiв i морсько! риби, м'яса та молочних продуктiв, умiст йоду в яких достатньо високий. На сьогоднi питан-ня епiдемiологГ! захворювань ЩЗ в умовах йодно! недостатностi в Укра!ш стоять в центрi уваги таких учених, як професори В.1. Кравченко, В.1. Панькiв,
H.Б. Зелiнська, Т.В. Сорокман та шшь
Для масово! профглактики у масштабi кра!ни збагачують йодом основнi продукти харчування. Для бшьшосп кра!н свiту й Укра!ни — це йодована сiль. I! отримують шляхом додавання йодату калго до солi (40 мг йоду на 1 кг сол^. Середньодобове спо-живання солi становить 5—10 г. Отже, потраплян-ня йоду в оргашзм iз сiллю становить 100—200 мкг на добу, що дозволяе забезпечити фiзiологiчнi потреби оргашзму в ньому [7].
Ки!вський хiрург I. Зав'ялов в експеримеип до-вiв життеву необхiднiсть надниркових залоз, описав симптоми дефщиту !х гормонiв (1912). У 1919 р. в Укра!ш за швдативи В.Я. Данилевського органi-зовано виробничий органотерапевтичний центр (м. Харюв), який згодом перерiс в Органо-тера-певтичний iнститут, нинi це ДУ «1нститут проблем ендокринно! патологГ! iменi В.Я. Данилевського НАМН Укра!ни». Основним завданням було ство-рення органотерапевтичних препаратiв для лiкуван-ня ендокринно! патолог!! [9].
З 1901 по 1995 р. Нобелiвська прем!я з ф!зю-лог!! i медицини вручалася 86 разiв (у 1915—1918, 1921, 1925, 1940—1942 рр. вона не присуджувалася). Всього нею нагороджено 162 вчених — медиюв, бiо-лопв, генетикiв, серед них 6 жшок. Наймолодшими на момент вручення прем!! лауреатами з фiзюлогi! i медициш були Ф. Бантiнг — 32 р., Д. Ледерберг — 33 р. i Д. Уотсон — 34 р. У вщ 87 роюв отримали премш П. Роус та К. Фрш, у 83 роки — Д. Хичшгс.
Серед нагороджених Нобелiвською премiею ви-дшяються такi безперечно видатнi вченi, як Р. Кох,
I.П. Павлов, 1.1. Мечников, Ж. Борде, К. Ландштей-нер, Т. Морган, А. Флемшг, X. Кребс, М. Бернет, Ф. Крик, Н. Ерне та шшь Серед досягнень, вщзна-чених премiею, сл!д видiлити вiдкриття iнсулiну, груп кров^ функцiй хромосом, сульфанiламiдних
препаратiв, вiтамiну К, пенiцилiну, стрептомiцину, 1мунно! толерантностi, структури нуклешових кислот, комп'ютерно1 томографи та ш
Визначна роль у вiдкриттi ролi гормонiв пере-дньо! частки гiпофiза в метаболiзмi глюкози нале-жить аргентинському фiзiологу Б. Усаю (1887—1971). Щ дослщження були вiдзначенi Нобелiвською пре-мiею у 1947 р. Вш роздiлив и з Г. Корi (1896—1957) та К. Корi (1896—1984), якi вивчали бiохiмiю глюкози та глжогену, розкрили мехашзми ди iнсулiну. В 1950 р. Нобелiвська прем1я була присуджена гру-пi вчених — Е. Кендалл (1886—1972), Т. Рейхштейн (1897-1996) та Ф. Хенч (1896-1966) — за вщкриття гормошв кори надниркових залоз, 1х структури, бю-логiчних ефекпв i клiнiчного використання.
Видатний учений-ендокринолог Г. Селье (1907— 1982) першим довiв адаптивне значення гормошв системи «гiпофiз — кора надниркових залоз», про-демонстрував, що ендокринолог1я — це наука про гормональну регуляцiю процесiв життедiяльностi органiзму. Г. Селье також автор вчення про стрес i загальний адаптацiйний синдром. Слщ зазначити, що в 1нституп ф1зюлоги АН УРСР (м. Кшв) В.П. Ко-мiсаренко зi сшвробгтниками у 1935—1941 рр. досль джували гормони кори надниркових залоз, видшили речовину кортикотропiн i створили органопрепарат спленш, який виявився ефективним при лжуван-нi токсикозу у ваптних, променево1 хвороби, при онкоiнтоксикацiях [10].
Нобелiвська премiя в 1965 р. була присуджена французьким ученим Ф. Жакобу, А. Львову та Ж. Моно за вщкриття генетичного контролю синтезу ферменпв i вiрусiв. Вони показали, як структурна генетична iнформацiя керуе х1м1чни-ми процесами. Щ роботи мали важливе значення для розумiння порушень обмшу речовин при ендо-кринних захворюваннях.
Ерл Ушбур Сазерленд-молодший — американ-ський фiзiолог, лауреат Нобелiвськоl преми з ф1зю-логи i медицини в 1971 рощ за вщкриття, що стосу-ються механiзмiв ди гормонiв.
Значним досягненням 70-х рокiв ХХ ст. було вщкриття гiпоталамiчних гормонiв, нейропептвддв (ендорфiнiв, енкефалiнiв). Воно належить Р. Гш-мен, Е. Шаллi, Р. Ялоу, яю описали 1х структуру, клтчш ефекти та радiологiчнi методи 1хнього ви-значення, за що були в 1977 р. удостоен Нобелiв-сько! преми.
Новим етапом розвитку ендокринологи в Укра-1ш стало створення в 1965 р. Кшвського НД1 ендокринологи та обмшу речовин, директором яко-го було призначено академжа В.П. Комюаренка. На сьогоднi це ДУ «1нститут ендокринологи та об-мiну речовин НАМН Украши iменi В.П. Комюаренка». Основними напрямками дiяльностi шституту було вивчення механiзмiв ди гормошв, синтезу та ди блокаторiв гормошв, порушення обмiну речовин. За створення хлодитану (iнгiбiтора фуикци кори надниркових залоз), розробку методiв лiкування хвороби 1ценка — Кушинга (1976), впровадження в широку практику методiв дiагностики та х1рур-
гiчного лiкування захворювань ендокринних залоз (1968), вивчення впливу авари на Чорнобильськiй атомнiй електростанци (ЧАЕС) на розвиток раку ЩЗ (2007) вченi iнституту були нагороджеш дер-жавними премiями Украши [11—13].
Внаслщок авари на ЧАЕС рiзко зросла частота злоякiсного переродження ЩЗ у дгтей i пiдлiткiв у репонах, що зазнали радiонуклiдного забруднен-ня. При цьому 60 % випадюв захворювання було виявлено в п'яти найбшьш забруднених радiоак-тивним йодом областях Украши: Кшвськш, Черш-гiвськiй, Житомирськiй, Черкаськiй i Рiвненськiй. Як вiдомо, лiкування тако1 патологи полягае в ти-реоiдектомil з подальшою пожиттевою супресив-ною терашею левотироксином [11]. Пiсля аварй на ЧАЕС в Украш рiзко зросла потреба в синтетич-них тиреощних гормонах, 1х iмпорт не задовольняв усiх потреб населення. Вчена рада 1нституту ендо-кринологй та обмшу речовин (м. Кшв) в 1986 рощ постановила оргашзувати !х виробництво в Украш. За короткий час був розроблений новий метод !х синтезу (вiдомi способи синтезу тиреощних гормошв через певш техшчш причини було неможливо реалiзувати). Новий метод полягав у взаемоди йодо-нiевих солей iз пох1дними тирозину. Серед йодоше-вих солей найбшьш доступним е 4,4'-диметоксиди-фенiлйодонiй бромщ, що утворюеться при взаемодй ашзолу з йодом у розчинi концентрованих нiтратноl та сульфатно1 кислот iз подальшим додаванням роз-чину бромистого натрш. Замiсть йоду можна ви-користовувати йодид калiю або натрш, п'ятиокис йоду або перйодат натрго. Другий компонент — етиловий естер 3,5-дийод^-ацетилтирозину легко отримують при йодуванш тирозину йодом або йо-дохлором iз подальшим ацилуванням i естерифжа-цiею 3,5-дийодтирозину.
При конденсацй цих реагенпв у присутностi ка-талiзатора порошку купрума утворюеться вiдповiд-но дифешловий етер тирозину, який гiдролiзують i йодують (Я. Бальон, уродженець Буковини, 1987). За цiею схемою оргашзовано виробництво тироксину в Украш на ПАТ «Фармак» (м. Кшв), i вiн випус-каеться до цього часу [14].
Сучасна ендокринолопя суттево розширила сво! меж1, уявлення про гормони також значно розши-рилися. Критерiям визначення, яю запропонував Е. Стерлiнг у 1902—1905 р., вщповщають вже не тшь-ки класичнi гормони, а й деяю складовi iмунноl системи, зокрема штерлейкши та циток1ни. Сьогодш класичне визначення гормон1в мае право на юнуван-ня, оск1льки не суперечить сучасним поглядам, однак воно мае бути уточнено в силу наступних причин.
Доведено, що мюцем синтезу гормон1в може бути не тшьки залоза внутршньох секрецП, а й спе-щал!зоваш кл1тини, розташованi дифузно в р!зних тканинах i органах. Наприклад, адипоцити е мюцем утворення лептину, естрогешв, адипонектину, резистину; кл1тини головного мозку здатнi синтезува-ти естрогени, нейростерохди.
Безлiч гормонопод16них сигналiв надходить в1д кл1тин, що знаходяться в безпосереднш 6лизькост1
вщ клiтини-мiшенi. Iнодi навiть клiтина, що синте-зуе гормон, може бути клггиною-мшенню для ще! речовини (паракринний i автокринний мехашзми регуляцГ!). Дуже важливу регуляторну роль вщгра-ють такi прост метаболiти, як iони кальцiю, жовчш кислоти тощо.
Клiтиннi рецептори, що знаходяться на клггин-нiй мембранi у великш кiлькостi, часто не виявля-ють тропносп до будь-яких можливих гормональ-них чинникiв регуляцГ!.
За класичною теорiею, гормонопродукуючи-ми е гiпоталамо-гiпофiзарна система; епiфiз, ЩЗ i С-клггини; паращитоподiбнi залози; кора, мозкова речовина надниркових залоз; статевi залози; ендо-кринна частина гадшлунково! залози, тимус.
Зпдно з сучасними пiдходами, iншi органи та системи також здатш здiйснювати гормональний вплив: печiнка та клггини iнших органiв i систем (iнсулiноподiбнi фактори росту, ангiотензиноген); шлунково-кишковий тракт (холецистокшш, енте-рогастрин, гастрин, секретин, грелш, ентероглю-кагон та ш.), нирки (еритропоетин, дигщрохоле-кальциферол), клггини ендотелiю судин (ендотелiн, адреномедулш); шкiра та молочнi залози (парати-рин); жирова тканина (лептин, резистин, адипонек-тин, вiсфатин, естрон, естрадюл); головний мозок (нейропептиди, опющи, допамш та iн.); кiсткова тканина (попередник фосфатоншу).
За хiмiчною структурою гормони класиф^ють на 4 групи бюлопчних сполук.
Гормони, що е похщними амiнокислот, до яких належать похвдш тирозину (тироксин, трийодти-ронiн, дофамш, адреналiн, норадреналiн); похiднi триптофану (мелатонш, серотонiн); похiднi гюти-дину (гютамш).
Група бiлково-пептидних гормонiв об'еднуе гормони гiпофiза, тдшлунково!, паращитоподiбних залоз, тимуса. Вони рiзнi за розмiром — вiд трьох (тиреолiберин) до 200 (соматотротн) амшокис-лотних залишюв — i за будовою (мономерш чи ди-мернi). Полiпептиди: глюкагон, кортикотротн, меланотропiн, вазопресин, окситоцин, пептидш гормони шлунка i кишечника. Прост бiлки (протеши): iнсулiн, соматотротн, пролактин, паратгор-мон, кальцитонiн. Складш бiлки (глжопротещи): тиреотропiн, фолiтропiн, лютротн. Глжопротещи складаються з а- та р-субодиниць, при чому саме р-субодиниця виявляе гормональну активнiсть.
Стерощш гормони е похщними пергщроцикло-пентанофенантрену — полщи^чного вуглеводню, що складаеться з трьох шестичленних та одного п'ятичленного вуглеводних кшець. Кортикостеро-!ди (альдостерон, кортизол, кортикостерон); ста-тевi гормони: андрогени (тестостерон), естрогени та прогестерон. Промисловий синтез цих гормонiв описаний [4].
Похщш жирних кислот — арахвдонова кислота та !"! похщш: простагландини (простациклiни, тром-боксани, лейкотрiени) [15].
У 1933 р. було отримано бюлопчно активну ре-човину та встановлено, що вона стимулюе гладку
мускулатуру й знижуе артерiальний тиск. Згодом вона отримала назву «простагландин», оскiльки вважали, що вона утворюеться у передмiхуровiй за-лозi (glandular prostate). Будову простагландину було розшифровано тшьки у 1962 р., а в 1968 р. здшснено його синтез. Сьогодш вiдомо декГлька десяткiв про-стагландинiв. Усi вони мютять карбоксильну групу та 20 атомiв карбону, мають у своему складi цикло-пентанове кiльце, тобто ix можна розглядати як по-xiднi простановок кислоти, що мютять вщ одного до трьох подвшних вуглець-вуглецевих зв'язкiв, одну або двi гiдроксильнi групи. Вважають, що простагландини регулюють обмiн речовин у клггинах органiзму, тобто е «клггинними гормонами». Вони впливають на процеси згортання кровi, пригшчу-ють видГлення шлункового соку, стимулюють ско-рочення гладкое мускулатури [4].
Гормони впливають на кштини-мшеш як без-посередньо, так i шляхом послаблення продукцп шших гормональних регуляторiв. Тканини, чутливi до дй гормонiв, мiстять специфiчнi для кожного гормона рецептори, що розтзнають гормон i зв'язують його з високим ступенем вибiрковостi та спорщне-ностi. Окрiм розтзнавання, гормональнi рецептори сприяють накопиченню гормона в клггиш, що мае значення для реалГзацп ¡¡¡хньо^ дй. У xiмiчному вщ-ношеннi рецептори — це бшки, певнi дiлянки яких здатш утворювати нековалентш зв'язки з вщпо-вiдним гормоном. Прояви гормональное актив-ностi можуть суттево рiзнитися залежно вщ мiсця дй, що визначаеться особливостями структурно-функщонально^ оргашзацп клiтин, тканин i орга-шв. Це можна продемонструвати на дл стерощних гормонiв, зокрема естрадiолу. У матщ вiн викликае гiпертрофiю та гшерплазш ендометр1я, стимулюе васкулогенез; в яечниках стимулюе пролiферацiю гранульозних клггин фолiкулiв; у молочних залозах шдукуе рiст проток; у печiнцi стимулюе утворення бiлкiв i триглiцеридiв; гальмуе резорбцiю кiсток; зу-мовлюе вщкладання жиру на тiлi, особливо у жшок.
Гормони не тшьки самостшно контролюють фiзiологiчнi процеси, а й виконують пермюивну функцiю стосовно шших гормошв, тобто створю-ють передумови для повнощнно^ ЗСх дл. Виявлено пермiсивну дiю iнсулiну, глюкокортикощв, тироксину щодо стимулюючого впливу естрадюлу, про-лактину i прогестерону на розвиток молочних залоз.
На сьогодш сформувалася концепц1я про трь аду «гормон — ген — фермент» як основну модель дл гормонiв. 1ндукована гормонами активац1я гешв призводить до утворення в клггиш, окрiм фермен-тiв, шших структурних та функцiональниx бглюв — шпбггорГв, активаторiв ферментiв, мембранних юнних каналiв тощо. Цю концепцiю можна продемонструвати на синтезГ стерощних гормошв, яю утворюються з холестеролу, що синтезуеться у кль тинах з ацетату або надходить з кровь Пд впливом специфГчних естераз вщбуваеться гщролГз естерних сполук холестеролу з жирними кислотами, тсля чого вГльний холестерол проникае до мигаондрш. Фермент десмолаза, фжсований на внутршшх
мембранах митаондрш, вiдокремлюe вiд по61чно-го ланцюга холестеролу iзокапроновий альдегiд. Залишок молекули холестеролу — прегненолон (С21-стеро1д) — виходить з мгтохондрп та викорис-товуеться клiтиною як ключовий субстрат для по-дальших хiмiчних перетворень, що завершують утворення кортикостеро'щв, естрогенiв, андроге-нiв, гестагенiв [16].
Вщкриття гормональних рецепторiв i дослщжен-ня 1хньо1 ролi в регуляцп процесiв життедiяльностi за умов норми i патологи дали змогу створити бло-катори та стимулятори цих рецепторiв. Прикладом можуть бути блокатори андрогешв, тобто сполуки з антиандрогенною активнiстю, що на рецепторно-му р!вш здатнi блокувати специфiчну дш чолов1чих статевих гормон1в в оргашзм!
В1домо, що антиандрогенна активнiсть прита-манна природним стероидам (естрогени, прогести-ни), але застосовувати ЗСх як антагошсти андрогенiв заважае прояв !х основних гормональних власти-востей. Антиандрогенна актившсть була виявлена у серп синтетичних похщних прогестерону (ци-протерон, ципротерону ацетат). У Кшвському НД1 ендокринологп та о6м1ну речовин у 80-х роках минулого столитя внаслщок iнтенсивного пошу-ку серед сполук нестерощно! природи було син-тезовано препарат шфтолщ^-ниро-З-трифтор-метилiзобутиранiлiд. Цей препарат шд назвою флутафарм впроваджений у практику охорони здоров'я для л!кування андрогенозалежних захво-рювань — пухлин передмиурово! залози, г1рсутизму, акне. Розроблено промисловий синтез препарату й оргашзовано його випуск ПАТ «Фармак» [17—19].
Сучасш методики лiкування ендокринних за-хворювань е результатом плщно! пращ багатьох на-уковц1в, досл1дник1в, лжар!в. Накопиченi знання дозволяють контролювати перебп ендокринних захворювань, уникати ускладнень i забезпечувати пацiентам гщну як1сть життя. Основа сучасно! ендокринологп — високотехнолопчш 61ох1м1чн1 тести й гормональш препарати останнього покол1ння. нов1 технолог!! широко використовуються i в д!а-гностиц1 — магнiтно-резонансна та комп'ютерна томографiя, радiоiмунний i молекулярно-генетич-ний аналiз. Досягнення в цш галузi медицини дозволяють виявляти захворювання у дорослих i ди^й на раннiх стадiях та проводити !х лiкування.
Конфлiкт штересш. Автори заявляють про вщ-сутн1сть конфл1кту iнтересiв при п1дготовц1 дано! статп.
References
1. Tronko MD, Bodnar PM, Komisarenko YuI. Istorija ro-zvitku endokrinologii v Ukraini [History of Endocrinology in Ukraine]. Kyiv: Zdorov'ya; 2004. 68p. (In Ukrainian).
2. Bodnar PM. Endokrinologija [Endocrinology]. Kyiv: Zdorov'ya; 2003. 512p. (In Ukrainian).
3. Zak KP, Popova VV. The prediction of type 1 diabetes development and diagnosis of its asymptomatic phase using au-toantibodies to human islets of Langerhans long before the onset
of the disease. Mezhdunarodnyiy Endokrinologicheskii Zhur-nal. 2016;7(79):11-21. (In Russian), doi: 10.22141/22240721.7.79.2016.86414.
4. Isaak OD, Balion YaG, Isaak VO. Himija prirodnih spo-luk[Chemistry of natural connections]. Lugansk: NoulIdzh; 2012. 756p. (In Ukrainian).
5. Balon YaG, Simurov OV, Samson OYa. General principles of creation of medicinal facilities. Influence of some elements and basic functional groups on biological activity of compounds. Nau-koviy Visnik Chernivetskogo Universitetu. 2015;768:58-64. (in Ukrainian).
6. Balion YaG, Simurov OV, Brobarets VS, et al. New approach to the synthesis of 3,5,3'-triiod-4'hydroxyphenyl acid. Zhurnalfarmacevtichnoi ta organichnoi himii. 2005;3(11):48-51. (In Ukrainian).
7. Balion YaG, Simurov OV. Thyroid hormones production. Zhurnal farmacevtichnoi ta organichnoi himii. 2004;2(6):48-51. (in Ukrainian)
8. KravchenkoV.I. Chornobyl accident and iodine deficiency as risk of thyroid pathology factors in population of the affected regions of Ukraine. Mezhdunarodnyiy Endokrinologicheskii Zhurnal. 2016;2(74):13-20. (In Ukrainian), doi: 10.22141/22240721.2.74.2016.70911.
9. Karachentsev YuI. Main ways of development of the Ukrainian scientific and Research Institute of pharmacotherapy of endocrine disease during 80 yers (1919-1999). Endokrinologiya. 1996;1(1):25-31. (In Ukrainian).
10. Komisarenko VP. Some conclusions of development of endocrinology in Ukraine. Fiziologichniy zhurnal. 1967;5:189-200. (In Ukrainian).
11. Tronko ND, Komisarenko IV, Kovalenko AE, Omelchuk AV. Papillary thyroid carcinoma in Ukraine in the period after Chernobyl accident. Endokrinologiya. 2011;16(1):4-12. (In Ukrainian).
12. Komisarenko VP, Reznikov AG. Ingibitory funkcii kory nadpochechnikov [Inhibitors of adrenal function]. Kyiv: Zdorov 'ya; 1972. 374p. (In Russian).
13. Balion YaG. Pharmacotherapy of adrenal pathology. Zhurnal organichnoyi ta farmatsevtichnoyi himiyi. 2009;10(37):19-29. (In Ukrainian).
14. Balion YaG, Korpachev VV. Some researches in creation of medicinal facilities for treatment of endocrine pathology. Endokrinologiya. 1996;1(1):25-31. (in Ukrainian).
15. ReznikovA.G. V mire gormonov [In the world of hormones]. Kyiv: Naukova dumka; 1985. 165p. (In Russian).
16. Tronko MD, Komisarenko IV, Balion YaG. Inhibitors of adrenal hormones and their applications in clinical practice. ZhurnalAMN Ukrayini. 2010;16(2):271-278. (In Ukrainian).
17. Reznikov AG, Varga SV Antiandrogenes. Problemy endokrinologii. 1979;23(2):79-86. (In Russian).
18. Balyon YaG, Varga SV, Reznikov AG. Synthesis and antiandrogenic activity of substituted for karboksanilides. Himi-cheskij farmacevticheskij zhurnal.1987;6:681-5. (In Russian).
19. Balyon YaG, Simurov OV, Simurov NV. Synthesis and androgenic activity of N-arilamides of carboxylic acids. Zhurnal organichnoyi ta farmatsevtichnoyi himiyi. 2008;7(28):41-6. (In Ukrainian).
OTpuMaHO 08.05.2017 ■
Тронько H.A.1-2, Бальон Я.Г.1, Самсон О.Я.1-2
1ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Исторические аспекты
Резюме. В работе приведены факты становления медицины как науки с акцентом на развитие эндокринологии. В историческом плане выяснена роль исследований иностранных и отечественных ученых Украины и их вклад в развитие химии гормонов. Показана роль учебных заведений, академий в формировании мировоззрения будущих ученых, продвижении передового опыта. В статье показано, как постепенно накапливались знания по медицине: описание клинических проявлений, определение лабораторних различий. Возможность предоставления человеку с эндокринным заболеванием патогенетически
развития эндокринологии
обоснованного лечения появилась в большинстве случаев только после развития промышленного синтеза гормональных препаратов. Работа многих ученых отмечена Нобелевской премией за достижения в области медицины и физиологии. Приведены определение понятия «гормон», классификация, места биосинтеза, особенности секреции, промышленный синтез некоторых из гормонов и сфера использования. Особое внимание уделяется описанию новых методов синтеза тироксина, флутафарма и других веществ. Ключевые слова: эндокринология; гормон; история; биосинтез; регуляция
M.D. Tronko12, Ya.H. Balon1, O.Ya. Samson12
1State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
2Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Historical aspects of endocrinology development
Abstract. The historical data on the development of medicine as a science, with an emphasis on aspects of the endocrinology, are given in this paper. The role of Ukrainian and foreign scientists and their contribution to the development of the chemistry of hormones has been clarified in a historical context. The role of schools, academies in shaping the outlook of future scientists and the promotion of best practices is shown. The article shows how the knowledge of medicine was gradually accumulated: clinical manifestations, definition of laboratory differences. The ability to provide pathogenetic treatment to the patient
with endocrine disease was possible in most cases only after the industrial synthesis of hormones. The works of many scientists were awarded the Nobel Prize in medicine and physiology. The definition of "hormone", classification, place of biosynthesis, particularly of the secretion, the industrial synthesis of some of them and the scope of use are presented. Special attention is paid to the description of new methods of synthesis of thyroxine, futapharm and other substances. Keywords: endocrinology; hormone; history; biosynthesis; regulation
