CC BY
30
УДК 616.441-006.6-089.87:615.849:618.17 DOI: 10.22141/2224-0721.13.3.2017.104114
Кваченюк А.М., Кучменко Т.М., Божок Ю.М., 3eAiHCbi<a А.В., Шелковой £.А.
ДУ «1нститут эндокринологи та обмну речовин 1м. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив, Украна
Дисгормональж стани репродуктивноТ системи в жшок шсля тирео'Тдектомп та радiойодтерапiТ з приводу диференцмованоТ карциноми щитоподiбноТ залози
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:167-71. doi: 10.22141/2224-0721.13.3.2017.104114
Резюме. Дослджено морфофунк^ональний стан молочних залоз, матки та яечниюв за даними ультразвукового дослдження та вмстом гонадотропних i статевих гормон'/в у кров'1 в жiнок псля тирео)'дектомп та рад'юйодтерапП на супресивнй терап) препаратами левотироксину, що дозволяе оц':нити гормональну забезпечен'ють менструального циклу та стан репродуктивное сфери. Виявлено ознаки порушень менструального циклу й недостатност люте)'ново)' фази в процес лкування, також унаслдок тривало) в':дно-сно) пперестроген'й у 82,6 % випадкв визначено дисгормональн пперплазп молочних залоз та у 80,4 % випадкв дагностовано гiперпластичнi захворювання матки та яечниюв, у тому числ'1 гентальний ендо-метр'юз, пперплазю ендометрю, моми матки. Для дано) категорп хворих необюдн тривалий монторинг (раз на 3 м'юяцi) рiвня тиреотропного гормону, тиреоглобул'му, антитл до тиреоглобул'му, фол':кулостиму-люючого, лютеЫзуючого гормон':в, пролактину, прогестерону, тестостерону вльного, естрадолу, а також корек^я забезпеченост циклу за допомогою гормональних i негормональних мето^в. Ключовi слова: тирео)'дектом'1я; радойодтерапя; вдносна пперестроген'я; дифузний ф'броаденоматоз молочних залоз; ендометроз; супресивна терап'я левотироксином
C2> ' я ® Практикуючому ендокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
International journal of endocrinology
Вступ
За даними лггератури, обговорюеться багато чинниюв розвитку дифузного фiброаденоматозу молочних залоз (ДФАМ), але едино! трактовки да-них немае [1—3]. Бшьшють авторiв стверджують, що мастопатя (ДФАМ) часто спостертаеться при гшерестрогенп: дисфункцшних маткових кровоте-чах, ановуляторнш безплщносп, мiомi матки, ен-дометриоз^ фол^лярних юстах. При цьому важ-ливу роль вщярае не тшьки концентрацiя гормошв у плазмi кров^ але й стан рецепторiв статевих сте-
рощв у тканиш молочно! залози. Прямо! кореляцп мж вмютом статевих стерощв у сироватцi кровi, станом ендометрго та молочних залоз у жшок репродуктивного вжу не виявлено. Тому залишаеть-ся дискутабельним питання, чому в низцi випад-кiв диспластичнi процеси поширюються не на всю молочну залозу, а тшьки на певш дшянки. За даними дослщниюв [4, 5], це пов'язано з дефщитом гестагешв i чутливiстю рецепторiв до естрадюлу та прогестерону. Гормональний дисбаланс сприяе морфофункцiональнiй перебудовi молочних залоз,
© <^жнародний ендокринологiчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Кваченюк А.М., ДУ «1нститут ендокринологп та o6MiHy речовин iM. В.П. KoMicapeHKa НАМН Украпни», вул. Вишгородська, 69, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: redact@i.ua
For correspondence: A. Kvachenyuk, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism NAMS of Ukraine", Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: redact@i.ua
i в частини ж1нок в умовах активаци рецепторного апарата молочних залоз формуються патологiчнi змiни [6, 7].
Унаслщок тиреощектомп з приводу диферен-цшовано! карциноми щитоподiбноi залози (ЩЗ), подальшо! радiойодтерапГi (РЙТ) та призначення супресивних доз левотироксину в пащенток репродуктивного вiку в короткий пром1жок часу вщбува-ються рiзкi коливання гомеостазу, зокрема перехвд з еутиреозу в стан глибокого гшотиреозу, а потiм настае перюд тривалого гiпертиреозу (з метою су-пресп тиреотропного гормону (ТТГ)). За наявносп залишково! тканини ЩЗ та метастазiв карциноми пацiентам проводиться декшька сеансiв РЙТ, i такi коливання гормонального статусу спостертаються частiше та, безперечно, впливають на стан гiпофiзар -но-яечниково! системи [8]. За даними наших попе-реднiх дослщжень [9, 10], це призводить до розвитку вщносно! недостатностi прогестерону й сприяе ви-никненню гшерестрогенп протягом тривалого часу, унаслщок чого активуються пролiферативнi про-цеси в ештели молочних залоз та репродуктивних органах малого таза. Отже, у дано! категори хворих виникае необхщнють у постшному монiторуваннi рiвня ТТГ (адекватшсть дози супресивно! терапи), тиреоглобулiну (як пухлинного пiсляоперацiйного маркера), антитiл до тиреоглобулшу (вiрогiднiсть показникiв тиреоглобулiну), а також фол^лости-мулюючого (ФСГ), лютетзуючого (ЛГ) гормонiв, тестостерону вiльного, естрадюлу, прогестерону, пролактину (визначення впливу на репродуктивну систему та молочнi залози).
За даними лггератури [11, 12], патолопчш змь ни в молочних залозах поширеш серед ж1нок з ен-дометрющними гетеропатiями (76 %). При ре-троцервiкальнiй формi вони виникають у 92,3 %, при ендометрюмах — у 88,9 %, при аденомiозi — у 82,3 % жшок. У таких жшок розвиток вузлових форм ДФАМ спостертаеться з частотою вiд 29,6 до 38,5 % випадюв.
На нашу думку, гшерпластичш захворювання — це единий генералiзований процес у репродуктив-нiй сферi, що збiгаеться з даними шших дослщжень.
Згiдно з даними [13, 14], показано, що нормальш тиреоцити, як i клггини високодиференцiйованих пухлин, мiстять рецептори до естрадюлу та прогестерону. Крiм того, показано, що естрогени пщвищу-ють чутливiсть тиреотрофiв до тиреощних гормонiв.
Порушення фiзiологiчноi секрецп тиреощних гормонiв, що е модулятором дл естрогенiв на кль тинному рiвнi, зумовлюе дисгормональний стан iз розвитком гшерпластичних процесiв ендометрiю. Згщно з дослщженням [15], гiперплазiя ендоме-трш бувае в 2,3 раза частше в жiнок iз порушенням функци ЩЗ, а частота рецидивiв гшерплазп може залежати вiд тривалостi тиреощно! дисфункцп.
Унаслщок порушення спiввiдношення м1ж естро-генами та прогестероном у 97,8 % жшок репродуктивного вжу з нейроендокринною патологiею виникають дисгормональш гiперпластичнi процеси в молочних залозах. У випадку олломеноре! гшер-
плазiя в молочних залозах виявляеться вдвiчi часть ше, н1ж в ендометрп. Основними чинниками дис-гормональних гiперплазiй е гiпотиреоз (тдвищуе ризик розвитку ДФАМ у 2,5—3,0 раза), гшертиреоз (сприяе пролiферацГi ештелш молочних залоз), цу-кровий дiабет, гiпоталамiчний синдром [16].
Серед вивчених механiзмiв впливу на процеси пролiферацii в частках молочних залоз провщ-на роль належить шдвищеному вмiсту пролактину та порушенню ритму його секреци. Пролактин мае ростостимулюючий ефект, iндукуе утворення влас-них рецепторiв у молочних залозах, що сприяе зрос-танню кiлькостi епи^альних клiтин, а також пщ-вищуе активнiсть естрогенних рецепторiв.
Надлишок естрогешв сприяе мiтотичному ефек-ту в епггелп молочно1 залози, стимулюе розвиток строми, посилюе кровопостачання молочно1 залози, стимулюе розвиток ектазп проток i формуван-ня кiст. Пролiферативнi форми ДФАМ е чинниками ризику розвитку раку молочно1 залози, частота випадюв якого зростае в 1,5—1,7 раза залежно вщ форми ДФАМ. У розвитку гшерпластичних про-цеав матки та яечникiв значна роль выводиться стресовому чиннику, яким у випадку лiкування раку ЩЗ (РЩЗ) е тирео'](дектом1я, РЙТ, гшотиреоз, а згодом гiпертиреоз на тл1 супресивно1 терапи препаратами левотироксину.
У лггератур! останнiх рок1в нами не знайдено достатньо1 к1лькост1 даних про вплив наявних ре-гiонарних або дистантних метастаз!в на частоту виникнення дисгормональних гiперплазiй у матцi та молочних залозах.
Метою даного досЛдження була оцiнка ультра-звуково1 структури молочних залоз у жшок з регю-нарними метастазами РЩЗ, яю отримали декiлька курс1в РЙТ, а також вивчення ехоструктури матки та яечниюв у цих жшок.
Матерiали та методи
Обстежено 46 жшок вжом 19—42 роки тсля ти-реощектомп та РЙТ з приводу диференцшованого РЩЗ. Групу пор!вняння становили 22 практично здоров1 жшки без патологи ЩЗ.
Ус1 жшки були оглянул ендокринологом, пне-кологом-ендокринологом, радюлогом. Ус1м пащ-енткам було проведене ультразвукове дослщження (УЗД) ЩЗ (ложа ЩЗ) та л!мфатичних вузл!в ши! за допомогою л1н1йного ультразвукового сканера Siemens Sonoline G50 № GEE0773 1з частотою датчика 10-5 МГц.
Ус1м жшкам проводилось УЗД молочних залоз на 7—11-й день менструального циклу лшшним датчиком з частотою 10—5 МГц для оцшки !х морфо-функцюнального стану, а також УЗД матки та яеч-ниюв ендовагiнальним трансд'юсером 1з частотою датчика 9—4 МГц.
Ус1 ж1нки п1сля тиреощектомп отримували су-пресивну терапiю препаратами левотироксину в доз1 2,25 мкг/кг, рiвень ТТГ наближався до 0,01— 0,1 мОд/л. На перюд до 6 тижшв перед РЙТ вщмшяв-ся прийом препарат левотироксину. Для контролю
Таблиця 1. Частота патолопчних змн у молочних залозах, виявлена при УЗД, у жнок псля тирео'щектомп
на супресивнй терапП' препаратами левотироксину
Характер змш у молочних залозах Вiк, ромв Кiлькiсть хворих
ДФАМ iз переважанням аденозного компонента 20-38 22
ДФАМ iз кютозним компонентом 21-38 9
Фiброаденоми 27-35 5
Аденокарцинома 35 1
Фiбролiпома 32 1
ДФАМ iз переважанням фiброзного компонента 32 2
адекватност супресивно1 терапп та ранньо1 дiа-гностики рецидиву захворювання контролювали вмiст ТТГ, тиреоглобулiну та антитш до тиреогло-булiну в кровi раз на три мюящ.
Для оцiнки гормонально! забезпеченостi менструального циклу визначався вмют гонадотроп-них (ЛГ, ФСГ), пролактину та статевих (естрадь ол, прогестерон, тестостерон) гормошв на 7, 14, 21 i 26-й день менструального циклу.
Результати
Серед ж1нок основно! групи за даними УЗД у 15 (32,6 %) оаб патологи молочних залоз нами не виявлено, в 31 випадку (67,4 %) дiагностова-но УЗД-ознаки патолопчних змш (табл. 1). Серед хворих iз виявленою патолопею молочних залоз у 22 жшок (71 %) дiагностовано ДФАМ з перева-
Рисунок 1. Частота пперпластичних проце^в псля лкування раку щитопод'бно)' залози
жанням аденозного компонента, у 9 (29 %) — ознаки ДФАМ iз юстозним компонентом, у 5 (16,1 %) — фь броаденоми, в 1 (3,2 %) — аденокарциному (вери-фжовано гiстологiчно), в 1 (3,2 %) — фiбролiпому, у 2 (6,5 %) — ДФАМ з переважанням фiброзного компонента. У 9 (20 %) жшок спостерпалася поедна-на патологiя (ДФАМ + фiброаденоми, ДФАМ + юс-тозний компонент, фiброаденома + аденокарцино-ма). 3 (6,5 %) жшки оперованi: аденокарцинома, листоподiбнi фiброаденоми. 6 (13 %) жшок при-ймали гормонозамiсну терапiю, що включала про-гестини, призначену гiнекологом-ендокринологом, унаслщок чого в них спостериали позитивну дина-мiку: зменшення проявiв ДФАМ, замщення кiст жировою тканиною, вiдсутнiсть збшьшення об'ему фiброаденом, покращення самопочуття. У випадку аденокарциноми тсля оперативного л^вання жiнцi було призначено прийом антигонадотрошшв i рентгенотерапiю, тому цей випадок попм було ви-лучено з дослщження.
У ж1нок контрольно! групи виявлено 5 випадюв ДФАМ iз переважанням аденозного компонента (22,7 %), 1 випадок ДФАМ iз юстозним компонентом (4,5 %), змши в молочних залозах виявлеш в 6 ж1нок (27,2 %), що в 6,3 раза менше, нiж в осно-внiй груш. У жшок контрольно! групи змши в молочних залозах виявлено в 6 (27,2 %) випадках, що в 5,2 раза менше, нiж в основнш груш.
Обговорення
При аналiзi гормональних показниюв ознаки не-достатност лютешово! фази менструального циклу виявлеш у 29 (63 %) обстежених.
За даними УЗД репродуктивних оргашв малого таза ознаки пролiферативних змiн виявлено в 32 (69,6 %) жшок. Ознаки внутршнього ендометрь озу дiагностовано у 22 (58,7 %) оаб, мюматозш вуз-ли — у 10 (21,7 %), полши ендометрiю — у 3 (6,5 %), гшерплазш ендометрго — у 3 (6,5 %), ознаки зо-внiшньо-внутрiшнього ендометрюзу — в 5 (10,8 %), фолжулярш кiсти — у 25 (54,3 %) жшок. У 12 з них (26,1 %) вщзначалася поеднана патолопя (рис. 1, 2).
У контрольнш груш ознаки внутршнього ендометрюзу виявлено в 5 (22,7 %) жшок, фолжулярш юсти — у 4 (18,1 %). Отже, пролiферативнi змши в основнш груш виявлялись в 4,1 раза частше, нiж у контрольнiй.
Ендометрющш к\ст\л Щ Норма
Рисунок 2. Частота дисгормональних станв тсля лкування раку щитопод '1бно) залози
Результата проведеного нами дослщження та даш лггератури показують, що жiнки пiсля ти-рео!дектомп, якi отримують супресивну тератю препаратами левотироксину, входять у групу тдви-щеного ризику розвитку гениального ендометрiозу та ДФАМ iз вузловим компонентом.
Слщ зазначити, що тривала супресивна терапiя препаратами левотироксину може ускладнюватись медикаментозним тиреотоксикозом, що попршуе стан хворих iз супутньою патологiею, тому при 11 проведенш слiд враховувати прогностичнi чин-ники та вж пацiентки. У жшок iз групи низького й середнього ризику можливого рецидиву РЩЗ, яю перебувають у станi стшко! ремiсi! в межах 12 рокiв, можна обмежитись замюною гормоноте-рапiею з щльовим значенням ТТГ 0,5—1,0 мОд/л за умови, що рiвень тиреоглобулшу не перевищуе 2, а АТТГ — у межах норми [16]. На нашу думку, така тактика прийнятна для корекцп гормонального дисбалансу i в репродуктивнш сферь
Висновки
1. У жiнок тсля тирео!дектомп та РЙТ iз приводу диференцшовано! карциноми ЩЗ у процес лiкування виявляються ознаки порушень менструального циклу й недостатност люте!ново! фази.
2. Унаслiдок вщносно! гшерестрогенп в жiнок репродуктивного вiку тсля радикального л^-вання РЩЗ у 82,6 % випадюв визначаються дис-гормональнi гшерплазп молочних залоз, а у 80,4 % випадюв дiагностовано гiперпластичнi захворю-вання матки та яечниюв.
IEI
3. Pi3Ki коливання тиреощного статусу на фонi супресивно! терапп левотироксином можуть при-зводити до розвитку гшерпластичних процесiв ор-ганiв малого таза, у тому чи^ генiтального ендо-метрiозу, залозисто! гiперплазГi ендометрiю, мiоми матки.
4. Жшки репродуктивного вiку пiсля тиреощек-томи та РЙТ з приводу диференцшовано! карциноми ЩЗ у подальшому, при призначенш терапп препаратами левотироксину, потребують корекцп порушень менструального циклу за допомогою гор-мональних та негормональних методiв. Дана кате-горiя хворих потребуе тривалого монiторингу (раз на 3—6 мюяшв) гормональних показникiв: рiвня ТТГ, тиреоглобулiну, антитiл до тиреоглобулшу, ФСГ, ЛГ, пролактину, прогестерону, тестостерону, естрадюлу.
Конфлжт штереав. Не заявлений.
References
1. Pankiv VI. The influence of thyroid disorders upon the female reproductive function. Reproductive Endocrinology. 2016;1(27):52-57. (In Ukrainian), doi: 10.18370/23094117.2016.27.52-57.
2. Redmond GP. Thyroid dysfunction and women reproductive health. Thyroid. 2004;14(1):5-15. doi: 10.1089/105072504323024543.
3. Apfelbaum ME, Taleisnsk S. Influence of estrogen administration in vivo and in vitro on the release and synthesis of prolactin from incubated pituitaries. Acta Endocrinol (Copenh). 1987;86(4):714-21. PMID: 579032.
4. Kawabata W, Suzuki T, Moria T, et al. Estrogen receptors in Thyroid disorders and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and 2 in thyroid disorders: possible in situ estrogen synthesis and actions. Mod Pathol. 2003;16(5):437-44. doi: 10.1097/01. MP.0000066800.44492.1B.
5. Poppe K, Glinoer D, Tournaye H. Impact of ovarian hyperstimulation on thyroid function in women with and without thyroid autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Aug;89(8):3808-12. doi: 10.1210/jc.2004-0105.
6. Pasiechko NV, Gnat SV, Svystun II, Naumova LV. Influence of Subclinical Hypothyroidism on Women Reproductive Function and Efficiency of its Correction. Mezhdunarodnyi En-dokrinologicheskii Zhurnal. 2015;1(65):98-101. (In Ukrainian). doi: 10.22141/2224-0721.1.65.2015.75910.
7. Pashkovska NV. Thyroid disease and pregnancy. Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2012;8(48):78-82. (In Ukrainian).
8. Haddow JE, Cleary-Goldman J, McClain MR. et al. Thyroperoxidase and thyroglobulin antibodies in early pregnancy and preterm delivery. Obstet Gynecol. 2010;116(1):58-62. doi: 10.1097/A0G.0b013e3181e10b30.
9. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid Function and Human Reproductive Health. Endocr Rev. 2010;31(5):702-55. doi: 10.1210/er.2009-0041.
10. Lazarus JH. Epidemiology and prevention of thyroid disease in pregnancy. Thyroid. 2002;12(10):861-5. doi: 10.1089/105072502761016485.
11. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, et al. Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(4):1699-707. doi: 10.1210/jc.2009-2009.
12. Patil-Sisodia K, Mestman JH. Graves hyperthyroidism and pregnancy: a clinical update. Endocr Pract. 2010;16(1):118-29. doi: 10.4158/EP09233.RA.
13. Stagnaro-Green A. Optimal care of the pregnant woman with thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2619-22. doi: 10.1210/jc.2012-2380.
14. Stagnaro-Green A, Pearce E. Thyroid disorders in pregnancy. Nature Reviews Endocrinology. 2012;8(11):650-8. doi: 10.1038/nrendo.2012.171.
15. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, et al. Thyroid hormone early adjustment in pregnancy (the therapy) trial. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3234-41. doi: org/10.1210/jc.2010-0013.
16. Agbajanova L, Lindeberg M, Carlsson IB. Receptors for thyroid-stimulating hormone and thyroid hormones in human ovarian tissue. Reprod Biomed. 2009;18(3):337-47. PMID: 19298732.
OTpuMaHO 10.05.2017 ■
КваченюкА.М., Кучменко Т.М., Божок Ю.М., Зелинская А.В., Шелковой Е.А.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМНУ», г. Киев, Украина
Дисгормональные состояния репродуктивной системы у женщин после тиреоидэктомии и радиойодтерапии по поводу дифференцированной карциномы щитовидной железы
Резюме. Изучено морфофункциональное состояние молочных желез, матки и яичников по данным ультразвукового исследования и содержанию гонадотропных и половых гормонов в крови женщин после тиреоидэктомии и радиойодтерапии на супрессивной терапии препаратами левотироксина, что позволяет оценить гормональную обеспеченность менструального цикла и состояние репродуктивной сферы. Выявлены признаки нарушений менструального цикла и недостаточности лютеиновой фазы в процессе лечения, также вследствие длительной относительной гиперэстрогении в 82,6 % случаев диагностированы дисгормональные гиперплазии молочных желез и в 80,4 % случаев диагностированы гиперпласти-
ческие заболевания матки и яичников, в том числе гени-тальный эндометриоз, гиперплазия эндометрия, миомы матки. Для данной категории больных необходимы длительный мониторинг уровня тиреотропного гормона, тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину, фолликуло-стимулирующего, лютеинизирующего гормонов, про-лактина, прогестерона, тестостерона, а также коррекция обеспеченности цикла с помощью гормональных и негормональных методов.
Ключевые слова: тиреоидэктомия; радиойодтерапия; относительная гиперэстрогения; диффузный фиброаде-номатоз молочных желез; эндометриоз; супрессивная терапия левотироксином
A.M. Kvachenyuk, T.M. Kuchmenko, Yu.M. Bozhok, A.V. Zelinskaya, Ye.A. Shelkovoy
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Dyshormonal states of the reproductive system in women after thyroidectomy and radioiodine therapy for differentiated thyroid carcinoma
Abstract. Using ultrasound data and content of gonadotropin and sex hormones in the blood, the morphological and functional state of the mammary glands, the uterus and the ovaries were studied in women after thyroidectomy and radioiodine therapy, who were taken suppressive therapy with levothyrox-ine drugs that allows to estimate the hormonal supply of the menstrual cycle and the state of reproductive system. The signs of menstrual cycle disorders and luteal phase deficiency were revealed during the treatment, and dyshormonal hyperplasia of mammary glands was also diagnosed in 82.6 % of cases due to prolonged relative hyperestrogenism and hyperplastic diseases
of the uterus and the ovaries, including genital endometriosis, endometrial hyperplasia, uterine myomas, were identified in 80.4 % of cases. A long-term monitoring (every 3 months) of thyroid-stimulating hormone, thyroglobulin, thyroglobulin antibodies, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin, progesterone, free testosterone, estradiol levels and also the correction of cycle supply using hormonal and nonhormonal methods are needed for this category of patients. Keywords: thyroidectomy; radioiodine therapy; relative hyperestrogenism; diffuse fibroadenomatosis of mammary glands; endometriosis; suppressive therapy with levothyroxine
