Исследование уровня котининов в моче у больных экземой курильщиков табака Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Каданер Е.И. и соавт. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ КОТИНИНОВ В МОЧЕ У БОЛЬНЫХ ЭКЗЕМОЙ...

УДК: 616.521:613.84 - 085

Исследование уровня котининов в моче у больных экземой курильщиков табака

Каданер Е.И.*, Федотов В.П., Горбунцов В.В.*

т Днепропетровская государственная медицинская академия, * Многопрофильный медико-диагностический центр, Кривой Рог

ДОСЛ1ДЖЕННЯ Р1ВНЮ КОТИН1Н1В У СЕЧ1 ХВОРИХ НА ЕКЗЕМУ КУРЦ1В ТЮТЮНУ

Каданер С.1., Федотов В.П., Горбунцов В.В.

Представлено результати дослщжень особливостей метаболiзму нкотину у хворих на екзему кур^в тютюну через визначення концентрацп котиыыв (продукпв метаболiзму нiкотину) у сечi. Вперше показано взае-мний зв'язок концентрацп котиышв у сечi з особли-востями перебiгу, клiнiчних проявiв та лабораторних показниш хворих на екзему кур^в тютюну. Запропо-новано метод диферен^ювання хворих курцiв у клУко-терапевтичы групи з урахуванням ствставлен-ня концентрацп котишшв сечi з особливостями клшки, iмунних та нейровегетативних змн

RESEARCH OF THE COTININE LEVEL IN URINE OF ECZEMA PATIENTS - TOBACCO SMOKERS

Kadaner Ye. I., Fedotov V.P., Gorbuntsov V.V.

The data of own researches of metabolism features of nicotine at eczema patients - tobacco smokers by definition of the cotinines (the products of the nicotine metabolism) concentration in urine are submitted. For the first time, the interrelation of cotinines concentration in urine with features of clinical course, manifestations and laboratory indices at eczema patients - tobacco smokers is shown. The method of differentiation of sick smokers on clinicotherapeutic groups by comparison of cotinines concentration in urine with features of clinic, immune and neurovegetative changes is offered.

Постановка проблемы в общем виде. Эк

зема является одним из наиболее распространенных хронических дерматозов, имеющих большое социальное значение. Несмотря на наличие многочисленных и различных методик и средств лечения экземы, терапия ее является одной из сложных задач в практике врача дерматовенеролога, а повышение эффективности лечения больных экземой - одной из актуальных проблем современной научной и практической дерматологии [9-12].

Связь исследования с важными научными или практическими заданиями. Исследование особенностей клинических проявлений, течения и некоторых показателей гомеостаза больных экземой - это составная часть работы, посвященной разработке комплексной дифференцированной терапии экземы у курильщиков табака, которая проводится в Клинике кожных и венерических болезней ДГМА и является фрагментом НИР Кафедры кожных и венерических болезней ДГМА «Нарушения адаптационных

механизмов при дерматозах и ИППП и методы их коррекции», являющейся вкладом ДГМА в государственные программы здравоохранения населения Украины и работу МЗО Украины по здравоохранению населения Украины и повышению эффективности лечения больных.

Анализ исследований, которые были направлены на решение проблемы повышения эффективности лечения больных экземой, показал:

- до настоящего времени этиология экземы остается неизвестной;

- этиотропного лечения экземы нет;

- патогенетическая терапия этого заболевания требует обязательного учета влияния множества разнообразных изменений и факторов, неблагоприятно влияющих на возникновение обострений и течение экзематозного процесса.

Учет различных сопутствующих заболеваний, производственных и бытовых неблагоприятных факторов, злоупотребления алкоголем позволил существенно улучшить показатели лечения боль-

ных экземой и профилактики обострений этого дерматоза [13-16].

Не решенной ранее частью проблемы

является то, что влияние курения табака - одной из наиболее распространенных вредных привычек и неблагоприятных факторов, осложняющих течения многих заболеваний, у больных экземой целенаправленно не изучалось. Отдельные исследования, в которых анализировалось влияния курения табака на экзему, ограничивались общей констатацией неблагоприятного воздействия этой вредной привычки, выражающегося в отягощении течения дерматоза. При этом конкретно особенности клинических проявлений, течения, патогенетических изменений, методов лечения и профилактики рецидивов экземы у больных не исследовались [24-26].

Поведенные нами целенаправленные исследования показали, что курение табака при экземе существенно влияет на клинические проявления, течение, иммунные особенности, данные нейровегетативного статуса у больных. Выявленные особенности экземы были использованы нами в разработке методики комплексной индивидуализированной терапии больных экземой - курильщиков табака [17-19].

Однако, в ходе отбора больных-курильщиков в основную исследуемую группу, мы столкнулись с необходимостью:

- объективизации факта курения;

- количественной оценки уровня никотиновой нагрузки и учета объективного влияния табакокурения на организм пациентов для индивидуализации их терапии по группам;

- мониторинга за воздействием никотина в ходе проводимой терапии.

Методики учета влияния табакокурения за счет определения количества (и качества) выкуриваемых пациентом за определенный период времени табачных изделий [хотя используемые при этом методы машинного курения приняты (одобрены) МОС и Федеральной торговой комиссией] не являются точным отражением стандартов поведения человека и, соответственно, не дают точного представления о поглощаемых дозах токсических и канцерогенных элементов дыма [20-22].

По данным литературы, существует более 40 метаболитов никотина, определение которых имеет значение в исследовании роли курения при различных заболеваниях; наиболее распространенными из них считают:

- угарный газ;

-тиационат ртути;

- котинины. .

Химия котининов. История разработки и применения. Суть методики. Котинин (1-Ме1Ьу1-5-(3-руг1^пу1)-2-руггоШтопе, молекулярная формула С Н N О) - это органическое

10 12 2

соединение, продукт метаболизма никотина, образующийся в печени в результате его окисления. Попадая в организм человека либо через дыхательные пути при выкуривании сигарет, трубок, сигар, либо при жевании листьев табака, никотин быстро абсорбируется и хорошо распределяется в тканях. Абсорбированный никотин быстро метаболизируется с образованием коти-нина и ряда других соединений. Вещество имеет молярную массу 176,22 г/моль, температуру кипения 250 °С, замерзает при 41 °С [1, 2, 6, 7].

Определение концентрации котининов в крови и моче считают наиболее чувствительным, специфичным (поскольку этот метод не связан с воздействием на организм некоторых неспецифичных факторов окружающей среды, как при определении концентрации карбоксигемоглоби-на и тиоционата ртути) и менее трудоёмким методом диагностики контакта с дымом сигарет (прямого и пассивного) [3, 4, 8].

В крови концентрация котининов регистрируется спустя несколько часов после употребления продуктов сгорания табака; но уровень данного метаболита держится 48-96 часов, что делает его наиболее значимым при острых интоксикациях никотином в целях определения пикового уровня концентрации никотина.

Установлено, что на метаболизм котининов существенно влияют индивидуальные особенности организма курящих (пол, возраст, расовая принадлежность и т.д.), сопутствующие заболевания, ряд экзогенных и социальных факторов. Особое внимание привлекают данные о том, что на метаболизм никотина (и котининов в том числе) существенно влияет ряд медикаментозных средств, некоторые из которых широко используются в практической медицине.

Известно, что в присутствии ментола длительность выведения котинина в крови женщин увеличивается. У чернокожих регистрируют более высокие концентрации котинина в крови при потреблении одной и той же дозы никотина, чем у белокожих.

Было исследовано негативное влияние коти -

нина на память и конгнитивные функции (преждевременная гибель нейронов), что нашло отражение в комплексной терапии таких заболеваний, как шизофрения, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера. Продолжается изучение роли котининов, как факторов, угнетающих активность эстрогенсинтетазы, в патогенезе канцерогенеза рака яичников [1, 23].

Исследование котининов в моче для определения статуса курения и диагностики хронической интоксикации никотином имеет большее значение, так как данный метаболит с мочой выводится дольше (от нескольких суток до нескольких недель).

Цель исследования - изучение особенностей метаболизма никотина путем определения уровня котининов в моче у больных экземой курильщиков табака для объективного распределения больных по клинико-терапевтическим группам, в зависимости от степени воздействия на них табакокурения, с учетом особенностей течения и клинических проявлений дерматоза, а также степени имеющихся у них патогенетических нарушений.

Материалы и методы исследования. Под

нашим наблюдением находилось 128 больных экземой (70 - микробной и 58 - истинной) -58 женщин и 70 мужчин в возрасте от 17 до 65 лет. Группу сравнения составили 24 пациента (18 - курильщиков табака и 6 - некурящих), не болевших экземой.

Все пациенты были обследованы согласно действующим нормативам МОЗ Украины, включая:

- иммунологическое исследование с определением абсолютного и относительного числа субпопуляций иммуноцитов, а также концентрации иммуноглобулинов капиллярной крови, взятой непосредственно в очагах поражения и с непораженных участков кожи;

- определение реактивности и обеспечения вегетативной нервной системы при помощи методик:

1) регистрации вариабельности сердечного ритма по Баевскому;

2) определения нейровегетативного обеспечения и направленности нейровегетативной иннервации в ортоклиностатической пробе холтеровским мониторингом;

3) регистрации локальной реактивности микроциркуляторного русла в ответ на механическое раздражение путем регистрации дер-

мографизма.

Оценка табачной зависимости проводилась:

- путем расчета индекса курильщика, числа пачко-лет;

- тестированием анкетой Фагерстрема;

- исследованием концентрации котининов в моче.

Метаболизм никотина у исследуемых больных изучался посредством определения концентрации котининов в моче методом конкурентного твердофазного хемилюминесцентного имму-ноферментного анализа на автоматическом анализаторе ШМиЫТБ®.

Учитывая, что на уровень котининов влияет курение в течение 30-60 мин до забора материала и котинины могут разлагаться в моче бактериями, исследуемый материал собирали из утренней порции мочи курильщиков непосредственно в клинике до первой выкуренной утренней сигареты.

Анализ полученных данных, определение их взаимосвязи проводились методом статистического анализа по Стьюденту и методом многофакторного анализа; для выделения групп был применен кластерный анализ.

Изложение основного материала исследования. У исследуемых пациентов концентрация котининов в моче достоверно отражала их привычку к табакокурению; уровень котининов в моче:

- у некурящих пациентов не превышал 250 нмоль/л, что является нормой для некурящих;

- у курильщиков табака был значительно повышен, достигал 13160 нмоль/л и варьировал в широких пределах (от 418 нмоль/л), в среднем достигая 5-8 тыс. нмоль/л.

Эти данные позволяют подтвердить высокую достоверность, специфичность и чувствительность определения концентрации котининов в моче, как метода определения статуса курения и интоксикации никотином.

При оценке результатов исследования было отмечено, что уровень котининов в моче пациентов не определялся исключительно количеством и качеством выкуриваемых сигарет, условиями табакокурения (величиной индекса курильщика, числом пачко-лет, результатами тестирования анкетой Фагерстрема). В значительной степени уровень этих метаболитов никотина был взаимосвязан с индивидуальными особенностями пациентов (полом, возрастом, наличи-

ем и характером сопутствующей патологии внутренних органов, образом жизни). Так, например, была отмечена обратная зависимость возраста исследуемых, стажа курения и уровня котини-нов в моче; при этом зависимость пола и уровня котининов моче исследуемых была неоднозначной и существенно зависела от возраста исследуемых. Выраженная обратная взаимосвязь отмечалась между уровнем котенинов в моче и уровнем физической активности (роли физической нагрузки в жизни исследуемых, занятием спортом).

Влияние сопутствующей патологии (преимущественно органов пищеварения), мочеполовых и эндокринных нарушений у пациентов в значительной мере зависело от объёма и характера провидимой ранее терапии.

Проведение многофакторного корреляционного анализа также позволило с достаточной степенью достоверности определить наличие взаимосвязи между:

- уровнем котининов в моче больных экземой курильщиков табака;

- клинической формой, видом (характером высыпного процесса);

- распространённостью, длительностью заболевания экземой;

- частотой и характером её рецидивов.

Наличие экземы и её характер в значительной мере изменяли показатели метаболизма никотина исследуемых больных. Существенные отличия определялись в характере и степени взаимосвязи «Пол и возраст исследуемых - Уро -вень котининов в моче» при распространённых и непрерывно рецидивирующих формах экземы, что, возможно, было связано с применением кор-тикостероидов в качестве средств системной и местной терапии. Наличие такой взаимосвязи значительным образом определило наличие особенностей обмена котининов, отличающих больных экземой курильщиков табака от не болевших экземой курильщиков.

Проведение многофакторного корреляционного анализа взаимосвязи и взаимозависимости уровня котининов в моче и результатов комплексного иммунологического исследования и определения реактивности и обеспечения вегетативной нервной системы исследуемых позволило определить наличие статистически достоверных особенностей в:

- абсолютном и относительном числах субпопуляций иммуноцитов;

- концентрации иммуноглобулинов капиллярной крови;

- показателях нейровегетативного обеспечения и направленности нейровегетативной иннервации;

- локальной реактивности микроциркулятор-ного русла в ответ на механическое раздражение (путём регистрации дермографизма), -

у больных экземой в сравнении с пациентами группы контроля. Это существенно дополнило установленные нами ранее данные о наличии особенностей иммунологической и нейровегета-тивной реактивности, имеющихся у больных экземой курильщиков табака.

Выявленные в процессе настоящего исследования взаимосвязи, вследствие их сочетанного характера, неоднозначности и разнонаправленно-сти, по отдельности рассматривать нельзя. В подобных случаях целесообразно проведение кластерного анализа, который поможет научно обоснованно выделить конкретные уровни нарушений и распределить больных в клинико-пато-генетические группы; последние будут основой для разработки и проведения комплексной терапии, максимально индивидуализированной, и без излишних подробностей - наиболее адекватной.

Проведение кластерного анализа данных исследования:

- особенностей клинических проявлений и течения экземы у курильщиков табака, с учётом результатов комплексного исследования иммунологической и нейровегетативной реактивности;

- метаболизма никотина по уровню котининов в моче при учёте количества и качества выкуриваемых сигарет, условий табакокурения (величины индекса курильщика, числа пачко-лет, результатов тестирования анкетой Фагерст-рема), -

показало наличие объективно существующих четырёх различных групп в совокупности исследуемых пациентов:

-1 группу составили больные экземой курильщики табака с ограниченными проявлениями дерматоза без осложнений, преимущественно -с экссудативными проявлениями в местах поражений; состояние больных характеризовалось:

1) незначительными проявлениями сопутствующих заболеваний ротовой полости;

2) неосложнённой патологией ЛОР-органов;

3) нормальными или незначительными им-

мунными изменениями (как правило, - в капиллярной крови, взятой с мест поражения), с увеличением иммунорегуляторного индекса (ИРИ), увеличением CD4+, увеличением содержания Ig, - без количественных изменений со стороны CD22+;

4) общим снижением показателей неспецифических факторов защиты;

5) умеренными изменениями локальной вегетативной реактивности и без нарушений или с незначительными нарушениями общей вегетативной реактивности, тонуса и обеспечения;

6) нагрузкой никотином - до 5 пачко-лет;

7) слабой никотиновой зависимостью;

8) уровнем котининов в моче - не более 3 тыс. нмоль/л;

- 2 группу составили пациенты, преимущественно, с распространёнными формами дерматоза, выраженными проявлениями везикуляриза-ции и локальными проявлениями пролиферации (кератоза), более выраженными на открытых участках кожи (лицо, уши, кожа кистей рук), чаще - осложнёнными вторичной инфекцией; состояние больных характеризовалось:

1) субкомпенсированными многоочаговыми проявлениями патологии ЛОР органов и заболеваний ротовой полости;

2) неосложнёнными сопутствующими заболеваниями бронхов;

3) умеренными или незначительными изменениями показателей общей иммунологической реактивности с диссоциацией CD3+ / CD20+ за счёт увеличения числа CD20+, увеличением ИРИ (с увеличением CD4+ и уменьшением CD8+), гипериммуно-глобулинемией (М, G,E);

4) умеренным общим снижением показателей неспецифических факторов защиты, -также более выраженным в капиллярной крови поражённой кожи;

5) незначительным увеличением вегетативного обеспечивания, диссоциациею в характере реактивности микроциркуляторного русла в пробе с локальным, сегментарным и отдалённым от мест поражений дермографизмом;

6) нагрузкой никотином - до 10 пачко-лет;

7) умеренной никотиновой зависимостью;

8) уровнем котининов в моче - не более 5 тыс. нмоль/л;

- 3 группу составили пациенты с распространёнными, чаще - осложнёнными формами экзе-

мы, с более выраженным дисгидрозом, гиперкератозом, и - менее выраженной экссудацией; часто или непрерывно рецидивирующим течением; состояние больных характеризовалось:

1) осложнённой и преимущественно деком-пенсированной сопутствующей патологией (ЛОР и стоматогенной);

2) изменениями нижних дыхательных путей (преимущественно - обструктивными);

3) умеренными (в основном - функциональными) нарушениями сердечно-сосудистой системы;

4) умеренными проявлениями общей вегетативной гипо- и ареактивности;

5) уменьшением ИРИ за счёт уменьшения количества CD4+ и/или увеличения CD8+ при повышении числа В-лимфоцитов;

6) выраженным общим снижением показателей неспецифических факторов защиты;

7) нагрузкой никотином - до 20 пачко-лет;

8) умеренной или выраженной никотиновой зависимостью;

9) уровнем котининов в моче - не более 8 тыс. нмоль/л;

- 4 группу составили больные экземой курильщики табака с распространёнными и ограниченными формами экземы, выраженным гиперкератозом поражённой кожи, непрерывно-рецидивирующим течением дерматоза с неполными клиническими ремиссиями и перманентными осложнениями гнойно-воспалительного характера; состояние больных характеризовалось:

1) преимущественно органическими поражениями органов дыхания и сердечно-сосудистой системы;

2) явлениями лейкопении, лимфопении;

3) уменьшением числа CD4+ и CD8+ лимфоцитов, выраженным уменьшением содержания Ig и числа CD22+ лимфоцитов;

4) выраженным снижением показателей неспецифических факторов защиты;

5) патологическими изменениями со стороны общей и местной вегетологической реактивности и выраженным снижением вегетативного обеспечения;

6) нагрузкой никотином - до 30 пачко-лет;

7) выраженной никотиновой зависимостью;

8)уровнем котининов в моче - более 8 тыс. нмоль/л.

Результаты проведенных исследований позволяют с достаточной степенью достоверности сформулировать следующие выводы.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ_

Выводы

1. У больных экземой курильщиков табака исследование котининов мочи является высоко достоверным, специфичным и чувствительным методом определения статуса курения и интоксикации никотином.

2. Уровень котининов в моче исследуемых больных не определяется исключительно количеством и качеством выкуриваемых сигарет, условиями табакокурения (величиной индекса курильщика, числом пачко-лет, результатами тестирования анкетой Фагерстрема), - в значительной степени уровень этих метаболитов никотина взаимосвязан с индивидуальными особенностями пациентов (полом, возрастом, наличием и характером сопутствующей патологии внутренних органов, образом жизни), клинической формой, видом (характером высыпного процесса), распространённостью, длительностью заболевания экземой, частотой и характером её рецидивов.

3. Наличие экземы и её характер в значительной мере изменяют показатели метаболизма никотина исследуемых больных; существенные отличия определяются в характере и степени взаимосвязи «Пол и возраст исследуемых - Уро -вень котининов в моче» при распространенных и непрерывно рецидивирующих формах экземы;

4. Наличие такой взаимосвязи определяет наличие особенностей обмена котининов, отличающих больных экземой курильщиков табака от не болевших экземой курильщиков; эти особен-

ЛИТЕРАТУРА

1. Benowitz N.L. et al. Сойшпе disposition and effects // Clin. Pharma^l. ТЬег. - 1983. - No 4.

- Р. 604-611.

2. Frankenburg W.G., Vaitekunas A.A. The chemistry of tobacco fermentation. I. Conversion of the alkaloids; identification of cotim^ in fermented leaves // J. Am. ^ет. Soa - 1951.

- Vol. 79. - P. 149-151.

3. Haley N.J., Axelrad С., Tilton K. Validation of self-reported smoking behavior: biochemical analyses of ^тте and thioсyanatе // Am. J. Public Health. - 1983. - No 7. - Р. 1204-1207.

4. Kyerematen G.A. et al. Smoking-induced changes in nicotine and its metabolites // Clin. Pharma^l. Ther. - 1982. - No 2. - Р. 769-780.

5. Larsson I. et al. Nicotine and ratim^ levels in different body fluids of smokers // Arta Pharma^l. Toxiral. - 1986. - Suppl. 5. - Р. 12.

ности, наряду с прочими, в перспективе, целесообразно учитывать при выборе лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий, назначаемым таким больным;

5. Результаты исследования особенностей обмена никотина по уровню котининов мочи может быть использовано для объективного распределения больных по клинико-терапевтическим группам, в зависимости от степени воздействия на них табакокурения, с учетом особенностей течения и клинических проявлений дерматоза, а также степени имеющихся у них патогенетических нарушений.

Перспективами дальнейших работ в направлении повышения эффективности лечения больных экземой - курильщиков табака является проведение комплексной патогенетической индивидуализированной терапии экземы в соответствии с результатами распределения таких больных по клинико-патогенетическим (клинико-терапевтическим) группам, в зависимости от степени воздействия на них табакокурения, с учетом особенностей течения и клинических проявлений дерматоза, а также степени имеющихся у них патогенетических нарушений и уровня котининов мочи, что может дать лучшие результаты (сравнительно с больными-курильщиками, леченными традиционными методами, без учета табакокурения) за счет сокращения длительности лечения, удлинения и увеличения частоты полных ремиссий, уменьшения количества нежелательных и побочных эффектов.

6. Matsukara S. et al. Cotinine excretion and daily cigarette smoking in habituated smokers // Clin. Pharmacology Ther.- 1979.- Vol. 25.- Р. 555-561.

7. Pinner A. Uebеr ni^tm // Arch. Pharma^l. -1993. - Vol. 2, No 1. - P. 378-448.

8. Pojer R. et al. Carboxyhеmoglobin, ^тте, and thioсyanatе assay compared for distinguishing smokers from non-smokers // Clin. Chеm. - 1984.

- No 10. - P. 1077-1080.

9. Гаврилюк А.В., Глуxeнький Б.Т., Бойко Ю.Я., Глуxeнький А.Б., Бойко С.Ю., Цетрин. Лечение экземы и атопического дерматита // Укр. журнал дерматол., венерол., косметол.

- 2003. - № 1 (8). - С. 37-39.

10. Монахов К.Н. Современные аспекты лечения экземы / Тр. VIII Всерос. съезда дерматовенерологов. - М.: ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, 2001. - Ч. 1. - С. 244.

11.Никулин Н.К., Пантелеева Г.А., Дмитрен-ко К.В. Экзема: патогенетическая терапия // Вестн. дерматол. и венерол. - 2000. - № 4. -С.48

12.Barabanov A. Some features of eczema pathogenesis / Abs. of the 13th Congr. of EADV // J. of Europ. Acad. of Dermatol. and Venerol. -2004. - Vol. 18. - Р. 368

13.Абдрашитов Ш.Г., Лукина Н.М., Сайлауо-ва К. С. Профессиональные аллергодермато-зы среди работников полимерной промышленности / Тр. I Рос. конгресса дерматовенерологов. - СПб., 2003. - Т.1. - С. 301.

14.АльтмаерП. Терапевтический справочник по дерматологии и аллергологии. - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2003. - 1248 с.

15.Артыков А.Ф., Рахимова М.А. Роль микро-биоциноза кожи при различных дерматозах / Тр. VIII Всерос. съезда дерматовенерологов.

- М.: ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, 2001. - Ч. 1. -С. 103.

16.Freiman A., Barankin B., Elpern D.J. Sports dermatology part 2: swimming and other aquatic sports // CMAJ. - 2004. - Vol. 171. - P. 13391341.

17.Каданер Е.И., Федотов В.П., Горбунцов

B.В., Мамон А.А., Башмаков Д.Г. Комплексное лечение экземы у курильщиков табака с применением топического глюкокортикоида «Локоид» // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2004. - № 3-4 (7). -

C.222-225.

18.Каданер Е.И., Федотов В.П., Горбунцов В. В. Некоторые особенности комплексной терапии больных экземой курильщиков с учетом клиники, течения, иммунных и нейрове-гетативных изменений // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2005.

- № 1-2 (8). - С. 118-126.

19.Каданер Е.И., Федотов В.П., Горбунцов В.В. Профилактика рецидивов экземы у больных курильщиков табака // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2005. - № 3-4 (8). - С. 63-66.

20. Recommendation on tobacco product ingredients and emissions / WHO Scientific Advisory Committee on Tobacco Product Regulation. Geneva, World Health Organization, 2003.- http:// www.who.int/tobacco/sactob/recommendations/ en/ingredients_en.pdf.

21. Statement of principles guiding the evaluation of new or modified tobacco products / WHO Scientific Advisory Committee on Tobacco Product Regulation. Geneva, World Health Organization, 2003. - http://www.who.int/tobacco/ sactob/recommendations/en/modified_en.pdf.

22. Stratton K., Shetty P., Wallace R., Bondurant S. Clearing the smoke: assessing the science base for tobacco harm reduction. - Washington. DC: The National Academies Press. Institute of Medicine, 2001. - 315 p.

23. Kadohama N., Shintai K., Osawa Y. Tobacco alkaloid derivatives as inhibitors of breast cancer aromatase // Cancer Lett. - 1993. - Vol. 75. -P. 175- 182.

24. Sabra M. Lofgren, Erin M. Warsaw Dyshidrosis: Epidemiology, Clinical Characteristics, and Therapy // Dermatitis. - 2006. - Vol. 17, No 4. - Р. 165-181.

25. Smith J.B., Neil A.F. Cutaneous manifestations and consequences of smoking // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 34. - Р. 717-732.

26. Douwes K.E., Karrer S., Abels C. et al. Does smoking influence the efficacy of bath-PUVA therapy in chronic palmoplantar eczema? // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. -2000. - Vol. 16. - Р. 25-29.