CC BY
78
УДК 615.014.4 Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
5. Хаснулин В. И., Шургая А. М., Хаснулина А. В., Севостьянова Е. В. Кардиометеопатии на Севере. - Новосибирск, 2000. - 228 с.
6. Чекнев С. Б. Естественная цитотоксичность в комплексе межклеточных взаимодействий // Вест. Рос. акад. мед. наук. -1999. - № 4. - С. 30-34.
7. Чекнев С. Б. Методология иммунологических исследований в свете тенденций развития экологической обстановки // Аллер-гол. и иммунол. - 2003. - Т. 4. № 2. - С. 27-30.
8. Чекнев С. Б. Вариабельность активности естественных киллеров в динамике иммунотерапии // Бюл. экспер. биол. и мед. -2004. - Т. 137. № 2. - С. 194-198.
9. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю. Иммунология воспаления: эн-дотелиоциты 2-го типа как вспомогательные клетки иммунной системы // Совр. пробл. аллергол., иммунол. и иммунофармакол. -М., 2001. - Т. 1. - С. 42-53.
10. Шубич М. Г., Авдеева М. Г., Вакуленко А. Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Арх. пат. - 1997. -№ 6. - С. 3-8.
11. Baram D., Rashkovsky M., Hershkoviz R. et al. Inhibitory effects of low molecular weight heparin on mediator release by mast cells: preferential of cytokine production and mast cell-dependent cutaneous inflammaition // Clin. exper. immunol. - 1997. - V. 110. -P. 485-491.
12. Castels M. Mast cells: molecular and cell biology. - Stockholm: Univers. press, 2008. - 110 p.
13. Yamashita Y., Nakagomi K., Takeda T. et. al. Effect of heparin on pulmonary fibroblasts and vascular cells // Thorax. - 1992. - V. 47. -P. 634-639.
Поступила 28.12.2012
С. О. ЛОСЕНКОВА1, Э. Ф. СТЕПАНОВА2
ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПЛАСТЫРЯ С ГИПОКСЕНОМ
кафедра фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия»,
Россия, 214000, г. Смоленск, ул. Крупской, 28, тел.: 8 (4812) 450251, 89107213454.
E-mail: [email protected];
2кафедра технологии лекарств ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия»,
Россия, 357500, г. Ставропольский край, г. Пятигорск, проспект Кирова, 33, тел. 8 (87933) 39-19-37. E-mail: [email protected]
Проведено долгосрочное испытание стабильности трансдермального пластыря с гипоксеном, и выявлен оптимальный состав: субстанция гипоксена, пропиленгликоль-1,2, натрия метабисульфит, поливинилпирролидон среднемолекулярный, спирт этиловый 95%-ный.
Ключевые слова: трансдермальный пластырь с гипоксеном, долгосрочные испытания стабильности.
S. O. LOSENKOVA1, E. F. STEPANOVA2
RESEARCH OF STABILITY TRANSDERMAL OF THE PLASTER WITH HYPOXEN
1Chair of pharmaceutical technology Smolensk state medical academy,
Russia, 214000, Smolensk, street Krupsky, 28, tel.: 8 (4812) 450251, 89107213454. E-mail: [email protected]; 2chair of technologies medicines Pyatigorsk state pharmaceutical academy,
Russia, 357500, Stavropol territory, Pyatigorsk, the prospectus of Kirov, 33, tel. 8 (87933) 39-19-37. E-mail: [email protected]
Long-term test of stability transdermal a plaster with hypoxen is conducted and the optimum structure is revealed: a substance of hypoxen, propilenglikol-1,2, sodium metabisulphite, PVP K30, spirit of ethyl 95%.
Key words: transdermal a plaster with hypoxen , long-term tests of stability.
Введение
Интерес к проблеме стабильности лекарств и к принципам установления сроков их годности непрерывно расширяется по мере роста мирового фармацевтического производства. Стабильность является важным показателем качества лекарственных препаратов, поскольку обеспечивает сохранение их терапевтических или профилактических свойств, в большинстве случаев в течение нескольких лет, в процессе распределения и хранения.
Материалы и методы
Авторами разработаны и сконструированы составы трансдермального пластыря с гипоксеном (поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат натрия) матричного типа по определённой технологической схеме [2].
С целью выбора оптимального состава и рациональной упаковки трансдермального пластыря с гипок-сеном проведено исследование стабильности пластырей трёх составов.
Составы трансдермального пластыря с гипоксеном
Компоненты /составы № 1 № 2 № З
ЛВ Субстанция гипоксена (ЗАО «Корпорация Олифен», г. Москва) 0,054 0,054 0,054
Пластификаторы Полиэтиленгликоль-400 («ВюсИетюа») + +
Пропиленгликоль 1,2 («Химмед») + + +
Пролонгатор Поливинилпирролидон К30 («ВюсИетюа») + + +
Пенетратор Диметилсульфоксид (ОАО «Татхимфармпрепараты») +
Антиоксидант, стабилизатор Натрия метабисульфит («Химмед») + +
Растворитель, консервант Спирт этиловый 95%-ный (ООО «РосбиоРоссия») + + +
Все составы пластырей, изготовленные по определённой технологической схеме и ламинированные белой негерметичной силиконизированной бумагой (группа № 1) и алюминиевой фольгой (группа № 2), хранились при комнатной температуре 25±2° С. Пластыри, покрытые защитным слоем, были упакованы в контурную безъячейковую упаковку по ОСТ 64-07189. В таком виде 3 состава хранились при комнатной температуре 25±2° С в течение 6, 12, 18, 24 месяцев и далее подвергались исследованию. Технологические потери при конструировании пластырной массы в ёмкости объёмом 20 мл: 1-го состава - 5,51%, 2-го состава - 5,08%, 3-го состава - 5,32%. Влажность ги-поксена 8,47%.
По описанию пластырь представляет собой пленку-подложку с равномерным слоем пластырной массы тёмно-коричневого цвета, покрытую защитным слоем. Размеры: ширина 5,0±0,2 см, длина 5,0±0,2 см, ширина защитного слоя 6,0±0,2 см. Три разных состава пластырей площадью 25 см2 представлены в таблице 1.
Долгосрочные испытания на стабильность (испытания в реальном времени) сконструированных пластырей с гипоксеном проводили по следующим показателям: органолептический контроль (внешний вид, однородность, цвет), количество пластырной массы, значение рН, подлинность, количественное содержание лекарственного вещества, микробиологическая чистота. Также определяли адгезивные свойства на разрывной машине РМИ-5 и скорость высвобождения гипоксена из матрицы оптимального состава методом диализа через модель биологической мембраны [4].
Для количественного анализа гипоксена в составе пластыря использовали метод УФ-спектрофотометрии на спектрофотометре СФ-2000-02 в диапазоне волн 200-380 нм (плечо 303-307 нм) [3]. Подлинность гипок-сена определяли по УФ-спектру [5]. Изучение микробиологической чистоты трансдермальных пластырей осуществляли в соответствии с требованиями ГФ XII. Значение рН 1%-ного раствора определяли на рН-мет-ре-потенциометре марки «Seven Multi Mettler Toledo».
Результаты и обсуждение
Результаты проведенного исследования по определению сроков годности трансдермальных пластырей с гипоксеном приведены в таблице 2.
Из физических факторов наибольшее влияние на стабильность трансдермального пластыря с гипоксеном оказывают свет, влажность, температура. Особенно свет ускоряет разложение светочувствительных препаратов. К этой группе относится и гипоксен, содержащий в своей структуре до 12 фенольных гидроксильных групп. Составы, хранившиеся под герметичной, светонепроницаемой алюминиевой фольгой, более стабильны, чем составы, ламинированные светопроницаемой белой силиконизированной бумагой. В 1-м и 2-м составах, ламинированных силиконизиро-ванной бумагой, через 2 года количественное содержание гипоксена снижается более чем на 20%, при ламинировании фольгой - в пределах 10%. В процессе хранения наблюдается тенденция снижения значений рН, особенно во 2-м и 3-м составах, ламинированных белой силиконизированной бумагой. Также значительно снижается количество пластырной массы во всех составах, ламинированных бумагой. Герметизация фольгой предотвращает высыхание пластырной массы, а также обеспечивает микробиологическую чистоту ЛФ.
Содержание лекарственного вещества в пластыре 2-го состава, ламинированном алюминиевой фольгой, через 2 года хранения составило 92,81±0,81% (без учёта технологических потерь при конструировании), при этом сопротивление отслаивания достоверно не изменяется в процессе хранения 2-го состава, ламинированного алюминиевой фольгой, и входит в оптимальный интервал значений 0,35-1,75 Н/см [1].
Система мер, направленных на предохранение ЛВ от окисления, сводится прежде всего к уменьшению влияния атмосферного кислорода или максимальному удалению примесей. Поэтому ламинирование транс-дермального пластыря в токе инертного газа, возможно, позволит решить эту проблему. Важная роль принадлежит также степени чистоты исходных продуктов синтеза, растворителей, техническому состоянию аппаратуры, качеству исходных лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав ЛФ. Альдегиды, присутствующие в составе ПВП К30, могут быть катализаторами разрушения ЛВ, особенно группы антиоксидантов, приводя к снижению их концентрации. Чтобы предотвратить снижение концентрации гипоксена, являющегося антиоксидантом, в состав пластыря дополнительно введён антиоксидант (натрия метабисульфит),
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
Исследование стабильности трансдермальных пластырей с гипоксеном
Наименование показателя Характеристика свежеприго-тов-ленного состава Результаты анализа при хранении 1-го состава
6 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
1 2 3 4 5 6
Описание 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета
Подлинность 1-2 + 1-2 + 1-2 + 1-2 + 1-2 +
Колич-ное содержание гипоксена (г) 1-2 0,0513±0,0005 1) 0,0480±0,0008 2) 0,0487 ±0,0007 1) 0,0462±0,0005 2) 0,0472 ±0,0008 1) 0,0443±0,0006 2) 0,0465 ±0,0006 1) 0,0420±0,0007 2) 0,0459±0,0005
Водородный показатель рН 1-2 6,804±0,192 1) 6,770±0,124 2) 6,793±0,112 1) 6,580±0,113 2) 6,741±0,105 1) 6,543±0,231 2) 6,718±0,095 1) 6,500±0,139 2) 6,696±0,103
Количество пластырной массы (мг) 1-2 667,5±3,3 1) 531,9±1,2 2) 666,3 ±1,3 1) 507,2±2,1 2) 665,2±1,4 1) 505,4±1,3 2) 664,7± 1,5 1) 504,3±1,6 2) 662,8±1,08
Микробиологическая чистота 1-2 категория 2 1-2 категория 2 1-2 категория 2 1) не соответ. 2) кат-я 2 1) не соответ. 2) категория 2
Результаты анализа при хранении 2-го состава
Характеристика свежеприготовленного состава 6 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
Описание адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета
Подлинность 1-2 + 1-2 + 1-2 + 1-2 + 1-2 +
Колич-ное содержание (г) 1-2 0,0515±0,0003 1) 0,0466±0,0008 2) 0,0489±0,0004 1) 0,0431±0,0005 2) 0,0486±0,0003 1) 0,0397±0,0006 2) 0,0482 ±0,0004 1) 0,0362±0,0006 2) 0,0478±0,0005
Водородный показатель рН 1-2 7,331±0,216 1) 7,096±0,123 2) 7,297±0,102 1) 6,769±0,139 2) 7,253±0,092 1) 6,692±0,140 2) 7,217 ±0,108 1) 6,638±0,137 2) 7,203±0,094
Количество пластырной массы (мг) 1-2 596,8±4,5 1) 531,3±1,8 2) 595,4±1,2 1) 484,5±1,4 2) 594,2±1,6 1) 442,3 ± 1,6 2) 593,8±1,9 1) 403,1 ±1,7 2) 592,7±1,8
Микробиологическая чистота 1-2 категория 2 1-2 категория 2 1-2 категория 2 1) не соответ. 2) категория 2 1) не соответ. 2) категория 2
Сопротивление отслаивания, Н/см (50 мм/мин) 2) 1,46±0,068 2) 1,43±0,061 2) 1,39±0,059 2) 1,36±0,058 2) 1,33±0,056
Результаты анализа при хранении 3-го состава
Характеристика свежеприго- товленного состава 6 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца
Описание адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета 1-2 адгезивная масса тёмно-коричневого цвета
Подлинность + 1-2 + 1-2 + 1-2 + 1-2 +
Колич-ное содержание 1-2 0,0513±0,0004 1) 0,0481±0,0001 2) 0,0487±0,0003 1) 0,0475±0,0005 2) 0,0484±0,0003 1) 0,0470±0,0003 2) 0,0481±0,0003 1) 0,0465±0,0002 2) 0,0476±0,0003
1 2 3 4 5 6
Водородный показатель рН 1-2 6,896±0,135 1) 6,841±0,023 2) 6,872±0,014 1) 6,358±0,011 2) 6,412±0,012 1) 6,296±0,012 2) 6,392±0,013 1) 6,201±0,014 2) 6,335±0,012
Количество пластырной массы (мг) 1-2 676,9±4,80 1) 553,9±2,2 2) 665,4±1,30 1) 489,6±2,2 2) 661,3±1,50 1) 487,3±5,8 2) 659,8±1,70 1) 490,4±3,2 2) 651,4±2,30
Микробиологическая чистота 1-2 категория 2 1-2 категория 2 1-2 категория 2 1) не соответ. 2) категория 2 1) не соответ. 2) категория 2
Примечание: 1 - группа № 1 (пластыри, ламинированные белой силиконизированной бумагой); 2 - группа № 2 (пластыри, ламинированные алюминиевой фольгой).
Таблица 3
Количество высвободившегося (мкг/см2), степень высвобождения (%) и скорость подачи гипоксена за промежуток времени (мкг/чсм2) при хранении 2-го состава в течение 6, 12, 18, 24 месяцев
Период наблюдения Значение показателей свежеприго- товленного состава Значение показателей при хранении в течение 6 месяцев Значение показателей при хранении в течение 12 месяцев Значение показателей при хранении в течение 18 месяцев Значение показателей при хранении в течение 24 месяцев
0,5 часа А (мкг/см2) 16,41 8,14 8,03 7,85 7,68
Х,% 0,82 0,41 0,40 0,39 0,38
V (мкг/ч-см2) 32,82 16,28 16,06 15,70 15,36
1 час А 28,16 27,83 27,04 26,17 25,91
Х, % 1,41 1,39 1,35 1,31 1,30
V (0,5-1 ч) 28,16 27,83 27,04 26,17 25,91
2 часа А 35,54 35,13 34,89 34,38 33,82
Х, % 1,78 1,76 1,74 1,72 1,69
V (1-2 ч) 7,38 7,30 7,85 8,21 7,91
4 часа А 49,78 49,16 48,91 48,37 47,42
Х, % 2,49 2,46 2,44 2,42 2,37
V (2-4 ч) 7,12 7,01 7,01 7,00 6,87
6 часов А 62,20 61,40 61,03 60,44 59,82
Х, % 3,11 3,07 3,05 3,02 2,99
V (4-6 ч) 6,21 6,12 6,06 6,04 6,02
8 часов А 64,76 63,15 62,74 62,05 61,34
Х, % 3,21 3,16 3,14 3,10 3,07
V (6-8 ч) 0,98 0,88 0,86 0,80 0,76
12 часов А 85,12 84,03 83,51 82,81 82,08
Х, % 4,25 4,20 4,18 4,14 4,10
V (8-12 ч) 5,24 5,22 5,19 5,19 5,18
18 часов А 169,60 168,41 167,75 167,01 166,13
Х, % 8,48 8,42 8,39 8,37 8,35
V (12-18 ч) 14,08 14,06 14,04 14,03 14,01
24 часа А 242,68 241,13 240,36 239,54 238,11
Х, % 12,13 12,06 12,02 11,98 11,91
V (18-24 ч) 12,18 12,12 12,10 12,09 12,00
48 часов А 295,72 294,01 293,01 291,83 290,12
Х, % 14,79 14,70 14,65 14,59 14,51
V (24-48 ч) 2,21 2,20 2,19 2,18 2,17
72 часа А 331,24 329,15 327,76 326,33 324,41
Х, % 16,56 16,46 16,39 16,32 16,22
V (48-72 ч) 1,48 1,46 1,45 1,44 1,43
96 часов А 366,52 364,01 362,12 360,42 358,13
Х, % 18,33 18,20 18,11 18,02 17,91
V (72-96 ч) 1,47 1,45 1,43 1,42 1,41
120 часов А 402,28 399,26 397,16 395,02 392,34
Х, % 20,11 19,96 19,86 19,75 19,62
V (96-120 ч) 1,49 1,47 1,46 1,44 1,43
144 часа А 438,28 434,82 432,18 429,91 426,91
Х, % 21,91 21,74 21,61 21,50 21,34
V (12-144 ч) 1,50 1,48 1,46 1,45 1,44
168 часов А 473,80 469,38 466,52 463,95 460,68
Х, % 23,69 23,47 23,33 23,20 23,03
V (144-168 ч) 1,48 1,44 1,43 1,42 1,41
Примечание: АХ через 168 часов: А: ±0,350; Х: ±0,082; V: ±0,015.
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
УДК 618.145-007.415-08 Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
который значительно быстрее гипоксена вступает в цепную реакцию свободнорадикального окисления.
Методом диализа in vitro через модель биологической мембраны проведено исследование скорости трансдермальной подачи гипоксена из 2-го состава трансдермального пластыря, ламинированного фольгой и хранившегося в течение 6, 12, 18 и 24 месяцев. Результаты исследования представлены в таблице 3.
Среднее значение скорости трансдермальной подачи гипоксена из свежеприготовленного пластыря 2-го состава в период с 48-го по 168-й час (плато трансдермальной подачи) составляет 1,48±0,01 мкг/ч-см2, через 6 месяцев хранения - 1,46±0,02 мкг/ч-см2; через 12 месяцев - 1,45±0,02 мкг/ч-см2; через 18 месяцев - 1,43±0,02 мкг/ч-см2; через 24 месяца - 1,42±0,02 мкг/ч-см2.
Таким образом, учитывая полученные результаты исследования необходимо изначально увеличивать количество вводимого ЛВ в состав ЛФ до 110-120% с учётом технологических потерь и влажности препарата (8,47%); герметично ламинировать пластырь алюминиевой фольгой или упаковывать в полимерный материал, окрашенный в тёмный цвет; использовать вспомогательные вещества повышенной степени очистки, что особенно важно в технологии ЛФ с антиоксидантами.
Результаты исследования позволяют сделать следующие выводы:
1. Оптимальным, стабильным на протяжении 2 лет составом трансдермального пластыря является
состав, герметично ламинированный светонепроницаемым покрытием: субстанция гипоксена, 0,5%-ный раствор натрия метабисульфита в пропиленглико-ле-1,2, поливинилпирролидон среднемолекулярный (ПВП К30).
2. Хранить лекарственную форму в сухом, прохладном, защищённом от света месте.
3. Использовать в процессе производства вспомогательные вещества повышенной степени очистки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кривошеев С. А. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри: Учебное пособие / С. А. Кривошеев, И. А. Девяткина, Н. Б. Дёмина. - М.: МАКС Пресс, 2005. - 104 с.
2. Лосенкова С. О., Степанова Э. Ф. Конструирование и био-фармацевтические исследования трансдермальных композиций с антигипоксантом // Вестник новых медицинских технологий. -2009. - Т. XVI. № 3. - С. 135-137.
3. Лосенкова С. О., Степанова Э. Ф. Спектрофотометрическое определение гипоксена в составе трансдермального пластыря // Научные ведомости Белгородского гос. университета. Серия: медицина, фармация. - 2010. - № 22 (93). - Выпуск 12. - С. 160-166.
4. Лосенкова С. О., Кириллов С. К., Максименкова К. И. (и др.). Определение адгезивных свойств трансдермального пластыря с гипоксеном // Вестник СГМА. - 2010. - № 3. - С. 26-28.
5. ФСП «Гипоксен Поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат натрия». - № 42-0064345302.
Поступила 04.10.2011
Т. Б. МАКУХИНА1, К. А. ЛОБАНОВ1, А. В. ПОМОРЦЕВ1, В. В. ПОНОМАРЕВ2
ДОППЛЕРОГРАФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВНУТРЕННЕГО ЭНДОМЕТРИОЗА ТЕЛА МАТКИ НА ФОНЕ КОНСЕРВАТИВНОЙ СТЕРОИДНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
кафедра лучевой диагностики ГБОУ ВПО «КубТМУ» Минздравсоцразвития России,
Россия, 350012, г. Краснодар, ул. Красных партизан, 6/2;
2кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздравсоцразвития России,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. (861) 222-00-05. E-mail: [email protected]
Наблюдение в течение 1,5 года 80 пациенток репродуктивного возраста с внутренним эндометриозом тела матки на фоне пролонгированного лечения комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, с оценкой клинических данных и результатов цветового допплеровского картирования (ЦДК) миометрия, выявило исходное усиление кровотока в зонах расположения гетеротопий в миометрии. Обнаружено уменьшение количества локусов кровотока в миометрии на 45% и более на фоне успешного лечения. Сохраняющийся повышенный уровень васкуля-ризации миометрия по данным ЦДК может использоваться как предиктор неэффективности длительной стероидной терапии у пациенток с внутренним эндометриозом.
Ключевые слова: внутренний эндометриоз, цветовое допплеровское картирование, диеногест.
T. B. MAKUKHINA1, К. A. LOBANOV1, A. V. POMORTSEV1, V. V.PONOMAREV2
DOPPLER SONOGRAPHY PECULARITIES OF ADENOMYOSIS DURING STEROID HORMONAL THERAPY
1Radiology department of state budget educational institution of higher professional education Kuban state medical university of the Ministry of health and social development of the Russian Federation,
Russia, 350012, Krasnodar, Krasnyh partizan, 6/2 str.;
2department of obstetrics and gynaecology of Kuban state medical university,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedin str. 4, tel. (861) 222-00-05. E-mail: [email protected]
