CC BY
71
УДК 618.145-007.415-08 Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
который значительно быстрее гипоксена вступает в цепную реакцию свободнорадикального окисления.
Методом диализа in vitro через модель биологической мембраны проведено исследование скорости трансдермальной подачи гипоксена из 2-го состава трансдермального пластыря, ламинированного фольгой и хранившегося в течение 6, 12, 18 и 24 месяцев. Результаты исследования представлены в таблице 3.
Среднее значение скорости трансдермальной подачи гипоксена из свежеприготовленного пластыря 2-го состава в период с 48-го по 168-й час (плато трансдермальной подачи) составляет 1,48±0,01 мкг/ч-см2, через 6 месяцев хранения - 1,46±0,02 мкг/ч-см2; через 12 месяцев - 1,45±0,02 мкг/ч-см2; через 18 месяцев - 1,43±0,02 мкг/ч-см2; через 24 месяца - 1,42±0,02 мкг/ч-см2.
Таким образом, учитывая полученные результаты исследования необходимо изначально увеличивать количество вводимого ЛВ в состав ЛФ до 110-120% с учётом технологических потерь и влажности препарата (8,47%); герметично ламинировать пластырь алюминиевой фольгой или упаковывать в полимерный материал, окрашенный в тёмный цвет; использовать вспомогательные вещества повышенной степени очистки, что особенно важно в технологии ЛФ с антиоксидантами.
Результаты исследования позволяют сделать следующие выводы:
1. Оптимальным, стабильным на протяжении 2 лет составом трансдермального пластыря является
состав, герметично ламинированный светонепроницаемым покрытием: субстанция гипоксена, 0,5%-ный раствор натрия метабисульфита в пропиленглико-ле-1,2, поливинилпирролидон среднемолекулярный (ПВП К30).
2. Хранить лекарственную форму в сухом, прохладном, защищённом от света месте.
3. Использовать в процессе производства вспомогательные вещества повышенной степени очистки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кривошеев С. А. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри: Учебное пособие / С. А. Кривошеев, И. А. Девяткина,
Н. Б. Дёмина. - М.: МАКС Пресс, 2005. - 104 с.
2. Лосенкова С. О., Степанова Э. Ф. Конструирование и био-фармацевтические исследования трансдермальных композиций с антигипоксантом // Вестник новых медицинских технологий. -2009. - Т. XVI. № 3. - С. 135-137.
3. Лосенкова С. О., Степанова Э. Ф. Спектрофотометрическое определение гипоксена в составе трансдермального пластыря // Научные ведомости Белгородского гос. университета. Серия: медицина, фармация. - 2010. - № 22 (93). - Выпуск 12. - С. 160-166.
4. Лосенкова С. О., Кириллов С. К., Максименкова К. И. (и др.). Определение адгезивных свойств трансдермального пластыря с гипоксеном // Вестник СГМА. - 2010. - № 3. - С. 26-28.
5. ФСП «Гипоксен Поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат натрия». - № 42-0064345302.
Поступила 04.10.2011
Т. Б. МАКУХИНА1, К. А. ЛОБАНОВ1, А. В. ПОМОРЦЕВ1, В. В. ПОНОМАРЕВ2
ДОППЛЕРОГРАФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВНУТРЕННЕГО ЭНДОМЕТРИОЗА ТЕЛА МАТКИ НА ФОНЕ КОНСЕРВАТИВНОЙ СТЕРОИДНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
кафедра лучевой диагностики ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздравсоцразвития России,
Россия, 350012, г. Краснодар, ул. Красных партизан, 6/2;
2кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздравсоцразвития России,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. (861) 222-00-05. E-mail: soltatiana@mail.ru
Наблюдение в течение 1,5 года 80 пациенток репродуктивного возраста с внутренним эндометриозом тела матки на фоне пролонгированного лечения комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста, с оценкой клинических данных и результатов цветового допплеровского картирования (ЦДК) миометрия, выявило исходное усиление кровотока в зонах расположения гетеротопий в миометрии. Обнаружено уменьшение количества локусов кровотока в миометрии на 45% и более на фоне успешного лечения. Сохраняющийся повышенный уровень васкуля-ризации миометрия по данным ЦДК может использоваться как предиктор неэффективности длительной стероидной терапии у пациенток с внутренним эндометриозом.
Ключевые слова: внутренний эндометриоз, цветовое допплеровское картирование, диеногест.
T. B. MAKUKHINA1, К. A. LOBANOV1, A. V. POMORTSEV1, V. V.PONOMAREV2
DOPPLER SONOGRAPHY PECULARITIES OF ADENOMYOSIS DURING STEROID HORMONAL THERAPY
1Radiology department of state budget educational institution of higher professional education Kuban state medical university of the Ministry of health and social development of the Russian Federation,
Russia, 350012, Krasnodar, Krasnyh partizan, 6/2 str.;
2department of obstetrics and gynaecology of Kuban state medical university,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedin str. 4, tel. (861) 222-00-05. E-mail: soltatiana@mail.ru
Follow-up observation of 80 patients of reproductive age with adenomyosis under prolonged treatment with combination of 30 mkg of ethinylestradiol and 2 mg of dienogest including clinical management and color Doppler imaging results going on for 1,5 year showed increase of blood flow loci in myometrium before treatment. Decreasing number of loci of blood flow by 45% and more in the course of successful treatment was registered. Persistent high level of vascularisation according to color Doppler imaging can be used as a predictor unsuccessfulness of long-term steroid therapy of adenomyosis.
Key words: adenomyos, color Doppler imaging, dienogest.
Распространенность внутреннего генитального эн-дометриоза тела матки в популяции достигает 80% у больных с хронической тазовой болью [13], 25% - среди пациенток с бесплодием [4, 7].
Зависимость клинических проявлений заболевания от фаз менструального цикла и регресс симптоматики на фоне беременности и менопаузы объясняют дисгормональную природу данного заболевания. Базовым принципом консервативного гормонального лечения является подавление секреции эстрадиола [10]. Из многообразных схем терапии наиболее приемлемой как по переносимости при длительном применении, так и по материальным затратам является использование комбинированных оральных контрацептивов.
Комбинированная оральная контрацепция (КОК) -вид гормональной контрацепции, предусматривающий циклический оральный прием препаратов, содержащих эстрогены (как правило, этинилэстрадиол) и различные синтетические гестагены.
К системным эффектам КОК следует отнести торможение секреции гонадотропинов в гипофизе, фолли-кулогенеза и стероидогенеза в яичниках, подавление пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, влияние на процессы межклеточного и внутриклеточного взаимодействия. Благоприятные системные эффекты КОК, связанные с антипролиферативным влиянием на эндометрий и миометрий, обусловлены гестагенным компонентом, выраженная антипролифе-ративная активность которого компенсирует действие этинилэстрадиола. Эти эффекты более выражены у мо-нофазных КОК. Эффективность лечения монофазными препаратами, содержащими сильный гестаген, малых форм эндометриоза составляет 58% [15].
Несмотря на длительные курсы лечения, частота рецидивов заболевания после отмены терапии составляет до 20% в год, а через 5 лет частота доходит до 74% [5, 20]. Высокая частота рецидивирования заболевания в ближайшие сроки после отмены лечения объясняет актуальность поиска прогностических маркеров эффективности проводимого гормонального лечения [21].
По данным Л. В. Адамян и В. И. Кулакова [1], структурно-функциональные особенности железистого эпителия в эндометриоидных гетеротопиях связаны с состоянием их стромального компонента, васкуляризацией эпителия. Атрофические изменения в очагах эктопированного эндометрия на фоне гормонотерапии сопровождаются уменьшением количества сосудов в строме. Ультразвуковое исследование с использованием цветового допплеровского картирования позволяет исследовать интенсивность кровотока в зонах эндометриоидных гетеротопий. Таким образом, ультразвуковая допплерометрия дает возможность неинвазивно оценить выраженность изменений в зонах гетеротопий на фоне гормонального лечения.
Цель работы - изучить возможности цветового допплеровского картирования в оценке и прогнозировании эффективности стандартной консервативной гормональной терапии внутреннего эндометриоза тела
матки с использованием комбинированных оральных контрацептивов.
Материалы и методы
Наблюдали в течение 1,5 года 90 пациенток с подтвержденным внутренним эндометриозом тела матки с клиническими проявлениями заболевания. Для верификации диагноза у всех пациенток использовался алгоритм, включавший клинические данные (сбор анамнеза, объективный и гинекологический статусы, измерение артериального давления, общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, глюкозу крови, общий билирубин, креатинин крови, инфекционный скрининг (мазок на флору цервикального канала и влагалища, реакция Вассермана, маркеры гепатитов В и С, электрокардиограмму, консультацию терапевта по показаниям), эхографию в режимах серой шкалы, цветового допплеровского картирования. Ультразвуковое исследование проводилось на сканерах SSD-3500, SSD-4000 («Aloka», Япония) «SonoAce 8000», «Accuvix V10» («Medison», Южная Корея) трансабдоминальным и трансвагинальным датчиками при частоте сердечных сокращений пациенток в диапазоне 60-80 уд/мин. У 66 пациенток внутренний эндометриоз тела матки был верифицирован данным петлевой биопсии миометрия. Жидкостную гистероскопию (гистероскоп «Karl Storz», Германия, с 0-и 30-градусным углом обзора) с петлевой биопсией миометрия выполняли гистероскопическим хирургическим комплексом «M.I.S.S.» (Россия) на 5-9-й дни менструального цикла. Во время каждой процедуры выполнялось от 2 до 4 биопсий из передней и задней стенок матки. Гистологическое исследование эндо- и миометрия производилось с окраской препаратов по стандартной методике гематоксилин-эозином. Допплерографические исследования проводились с использованием вагинальных датчиков при положении пациенток лежа на спине, на 3-6-й дни менструального цикла, на фоне пролонгированной гормональной терапии - без учета дней менструальноподобных реакций, с интервалом в 3 месяца в течение 1,5 года. Исследования выполнялись преимущественно во второй половине дня (с 14 до 19 часов). Подсчет количества визуализируемых локусов кровотока в режиме ЦДК осуществлялся при стандартных настройках ультразвуковых сканеров (оптимальный (до появления шумов) уровень приема допплеровского блока, при котором отсутствуют помехи в виде пятен сплошного окрашивания от движения тканей). Для подсчета количества локусов кровотока использовалась оригинальная методика, предусматривающая подсчет суммарного количества локусов на единицу площади миометрия во внутреннем и среднем слоях миометрия при выведении сагиттального сечения тела матки (заявка находится на рассмотрении в Роспатенте № 2011119341, приоритет от 13.05.2011 г.). Из исследования исключались пациентки со множественной миомой матки, с единичными миоматозными узлами, превышающими 30 мм в диаметре, а также случаи сочетания внутреннего
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
эндометриоза тела матки с атипической гиперплазией эндометрия. В процессе исследования с 10 пациентками связь была утрачена. Таким образом, основная группа составила S0 пациенток.
Пациентки репродуктивного возраста с целью лечения клинически выраженного внутреннего эндометриоза тела матки получали оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста (препарат «Жанин»): первые три месяца (63 дня) - в непрерывном режиме, далее в течение б месяцев - в режиме оральной контрацепции.
Контрольную группу составили 50 пациенток репродуктивного возраста без гинекологических заболеваний, которым препарат «Жанин» был назначен в режиме оральной контрацепции на 9 месяцев. КОК назначались с учетом критериев ВОЗ по приемлемости использования комбинированных низкодозированных оральных контрацептивов (2004 г.). Ультразвуковые исследования в контрольной группе производились в те же дни и по аналогичным принципам, как и в основной группе. Все пациентки давали информированное согласие на участие в исследовании.
В процессе наблюдения оценивали клинические симптомы заболевания (интенсивность болей (по C. M. Mac-Laverty, P. W. Shaw, 1995, в модификации Л. В. Адамян [1]), объем менструальной кровопотери (субъективная оценка и результаты общего анализа крови 1 раз в три месяца), данные цветового допплеровского картирования миометрия. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета анализа «Microsoft Excel». Вычислялись средняя арифметическая величина (М), стандартное отклонение (m). Достоверность различий оценивалась с применением t-критерия Стьюдента [15].
Результаты
Средний возраст пациенток основной группы составил 34,49±0,44 года, контрольной группы - 31,55±0,54 года. При гистологическом исследовании эндометрия гипер-
пластические процессы были зафиксированы у 56 пациенток, что составило 70% от основной группы наблюдения.
В зависимости от результатов лечения при наблюдении в течение 1,5 года пациентки основной группы были разделены на две подгруппы: эффективное - 72, неэффективное - 8 пациенток. В течение первых шести месяцев наблюдения объем менструальной кровопотери достоверно снизился в обеих подгруппах (р<0,05), что подтверждалось как субъективными ощущениями пациенток, так и повышением уровня гемоглобина по данным анализов крови (табл. 1). При этом в контрольной группе отмечено снижение объема менструальной кровопотери по данным субъективной оценки пациентками, а по результатам динамических общих анализов крови статистически достоверной разницы в уровне гемоглобина не выявлено.
Интенсивность болей у пациенток основной группы на фоне лечения КОК достоверно снизилась уже после 3 месяцев лечения. Этот результат был отмечен в обеих подгруппах, а в первой подгруппе после 6 месяцев лечения отсутствовала разница с результатами обследования контрольной группы (табл. 2).
Согласно данным ЦДК количество локусов кровотока во внутреннем и среднем слоях миометрия на единицу площади достоверно снизилось в первой подгруппе в течение первых трех месяцев лечения (р<0,01) и далее не менялось в течение всего периода лечения и спустя девять месяцев после его отмены. Во второй подгруппе рецидив симптомов заболевания (дисменорея и/или менометроррагия) явился показанием к хирургическому лечению в трех случаях спустя 8-10 месяцев от начала лечения и в пяти случаях - в течение 3 месяцев после его отмены. В этой подгруппе по данным ультразвуковой допплерометрии уменьшение васкуляризации миометрия в течение всего периода наблюдения было недостоверно.
Разница в количестве локусов кровотока на единицу площади миометрия между подгруппами спустя 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии была достоверна (р<0,05).
Таблица 1
Уровень гемоглобина (г/л) у пациенток с внутренним эндометриозом тела матки на фоне приема КОК в пролонгированном режиме
n месяцев 0 3 6 12 18
1-я подгруппа 103,3±2,2 106,3±1,9 116,9±1,7* 126,S±1,9* 130,5±1,5*
2-я подгруппа 105,1±2,9 107,3±3,1 114,0±2,7* 110,S±3,9 -
Контрольная группа 123,2±2,4 126,3±1,9 126,9±1,4 125,7±1,4 12S,0±1,6
Примечание: * - достоверное различие в сравнении с первым визитом (р<0,05).
Таблица 2
Интенсивность болей в баллах (по C. M. MacLaverty, P. W. Shaw) у пациенток с внутренним эндометриозом тела матки на фоне приема КОК в пролонгированном режиме
n месяцев 0 3 6 12 18
1-я подгруппа 5,7±0,4 3,2±0,5* 1,4±0,4* 1,2±0,3* 1,1±0,4*
2-я подгруппа 5,б±0,4 3,5±0,9* 3,2±0,S* 3,б±0,9* -
Контрольная группа 1,4±0,2 1,1±0,2 1,1±0,2 1,1±0,1 1,1±0,1
Примечание: * - достоверное различие в сравнении с первым визитом (р<0,05).
Таблица 3
Васкуляризация миометрия у пациенток с внутренним эндометриозом тела матки по данным ЦДК на фоне приема КОК в пролонгированном режиме
п месяцев 0 3 6 12 18
1-я подгруппа 8,2±1,2 1,8±0,8* 1,9±0,9* 1,7±0,8* 1,9±0,8*
2-я подгруппа 8,3±1,9 5,7±1,7 6,4±1,2 7,1±1,7 -
Контрольная группа 1,2±0,5 1,2±0,5 1,1±0,4 1,1±0,4 1,1±0,4
Примечание: п - число локусов кровотока на 1 кв. см площади миометрия при стандартных настройках сканера, * - достоверное различие в сравнении с первым визитом (р<0,01).
В то же время в контрольной группе по данным трансвагинальной ультразвуковой допплерографии не выявлено существенной разницы в количестве локусов кровотока в миометрии при динамических исследованиях до и на фоне приема КОК в режиме контрацепции (табл. 3).
Обсуждение
Полученные результаты подтверждают данные многочисленных работ, доказывающих выраженный терапевтический эффект длительного приема низкодозиро-ванных КОК у пациенток с клиническими проявлениями внутреннего эндометриоза тела матки [2, 4, 7, 10, 18]. В результате приема низкодозированных КОК в эндометрии подавляются обычные пролиферативные изменения и формируется неактивный (лишенный пролиферативной активности) или атрофичный эндометрий [17]. Морфологическое и функциональное сходство эндометрия и эндометриоподобной ткани позволяет надеяться на аналогичные процессы в эндометриоидных гетерото-пиях. Однако нельзя исключить, что при гормональной терапии воздействию подвергается лишь часть клеточных элементов эндометриоидных очагов.
С учетом значительной частоты рецидивов заболевания имеются попытки прогнозировать его течение на фоне и после отмены лечения. Предложены методики определения активности глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы в венозной крови больной [14], уровня онкомаркеров СА-125, С-19-9 [1, 2], активности персистирующих вирусов (ЦМВ, ВПГ-1, -2, Эбштейна-Барра) [12], состояния лимфоцитов периферической крови [3]. Недостатками перечисленных способов являются инвазивность, длительность проведения, необходимость использования специальных реактивов. В то же время ультразвуковая допплерометрия отличается простотой, дешевизной, высокой диагностической точностью при достаточной воспроизводимости результатов.
Степень выраженности сосудистых нарушений при эндометриозе связана с активностью проявлений клинической симптоматики [6]. М. БсМпсП, Р. В1гпег е! а1. (2001) при морфологических исследованиях обнаружили увеличение количества сосудов в зонах функционирующих гетеротопий [19]. В нашем исследовании отмечено достоверное различие в степени васкуля-ризации миометрия у пациенток контрольной группы и пациенток с клиническими проявлениями внутреннего эндометриоза до начала лечения по данным цветового допплеровского картирования.
Имеются работы, в которых доказано автономное состояние эпителия эндометриоидных гете-ротопий, не соответствующее морфологической
структуре эндометрия пациенток [7, 11]. По данным Л. В. Адамян, В. И. Кулакова [1], при исследовании внут-риматочных эндометриоидных гетеротопий рецепторы эстрогенов выявлены лишь в 40% случаев. Кроме того, Н. И. Кондриковым, Л. В. Адамян с соавт. [9] установлено, что железистый эпителий в очагах внутреннего эндометриоза характеризуется низкой функциональной активностью. С нашей точки зрения, это объясняет отсутствие эффекта от консервативного лечения у значительной части пациенток с внутренним эндометриозом тела матки.
Диеногест, входящий в состав низкодозированного орального контрацептива «Жанин» наряду с прогестероноподобным антипролиферативным эффектом обладает дополнительной способностью нормализации внутриклеточных сигнальных систем и подавления ангиогенеза, что доказано в экспериментальных работах [10]. Реализуя воздействие через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и факторов роста, диеногест приводит к усилению процессов апоптоза одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных гетеротопий. Выраженный клинический эффект приема препарата, содержащего диеногест, подтвержден уменьшением васкуляризации пораженного миометрия у пациенток с активным внутренним эндометриозом тела матки по данным ЦДК.
В то же время у части пациенток с клиническим улучшением на фоне лечения по данным исследования было обнаружено неполное подавление активности очагов эндометриоза, что проявлялось сохраняющейся усиленной васкуляризацией и свидетельствовало об отсутствии атрофических изменений в гетеротопиях. При сопоставлении отдаленных исходов лечения получены данные о практически полном совпадении данных ЦДК, указывающих на неэффективность терапии, и результатов клинического наблюдения. Именно этим пациенткам пришлось прибегнуть к альтернативным методам лечения в связи с рецидивом заболевания во время терапии либо в ближайшие сроки после её отмены.
Как известно, неактивный процесс не поддается гормонотерапии, а попытка лечить его у ряда больных вызывает активизацию [11]. Л. М. Каппушева, В. Г. Бреусенко [8] считают, что необходимость назначения гормональной терапии при аденомиозе в отсутствие гиперпластических процессов эндометрия сомнительна.
Следует особо подчеркнуть, что усиление васку-ляризации миометрия по данным цветового допплеровского картирования было выявлено у пациенток с признаками функционально-активного заболевания, т. е. при выраженной клинической симптоматике и/или
Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
УДК 616.28-008.1 + 616.28-072 + 616.284-004 + 616.285 Кубанский научный медицинский вестник № 1 (130) 2012
сочетании с гиперпластическими процессами в эндометрии. Все пациентки основной группы перед началом лечения предъявляли жалобы на боли различной интенсивности, страдали менометроррагиями, отмечали диспареунию, а гиперпластические процессы в эндометрии были подтверждены по данным биопсии эндометрия у 70% пациенток. Это позволило сделать вывод о наличии активного внутреннего эндометриоза тела матки, что подтверждалось данными цветового допплеровского картирования миометрия.
Таким образом, проведенная работа показала, что у здоровых пациенток не выявлено статистически значимых изменений в изображении тела матки по данным ЦДК до и на фоне использования КОК, содержащих диеногест. У пациенток с внутренним эндометриозом тела матки с проявлениями функциональной активности заболевания (гиперполименорея, перименструаль-ные кровомазания, тазовые боли, диспареуния) и при сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия по данным цветового допплеровского картирования выявлено диффузное усиление кровотока в зонах расположения гетеротопий в миометрии. На фоне успешного лечения внутреннего эндометриоза КОК, содержащим диеногест, в пролонгированном режиме отмечено достоверное уменьшение количества локу-сов кровотока в миометрии по данным ЦДК. В случае отсутствия либо незначительного уменьшения количества локусов кровотока в миометрии у пациенток с внутренним эндометриозом тела матки на фоне лечения КОК можно ожидать рецидива клинических проявлений эндометриоза на фоне лечения либо в ближайшие месяцы после его отмены. К сожалению, данная методика, несмотря на простоту использования, к настоящему времени не нашла широкого применения в клинической практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л. В., Кулаков В. И. Эндометриозы: Руководство для врачей. - М.: «Медицина», 1998. - 320 с.
2. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. - М.: «Медицина», 2006. - 416 с.
3. Гаврилова Т. Ю., Адамян Л. В., Гусаева Х. З., Гаспарян С. А, Есаян Н. Г., Василенко Н. А, Метелин В. Б. Особенности морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови больных аденомиозом // Проблемы репродукции. - 2007. - № 2. -С. 39-44.
4. Гинекология: национальное руководство / Под ред. В. И. Кулакова, И. Б. Манухина, Г. М. Савельевой. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007.
5. Гинекология / Под редакцией Г. М. Савельевой, В. Г. Бреу-сенко. - М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2004. - 476 с.
6. Дамиров М. М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение. -Москва - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. - 294 с.
7. Ищенко А. И., Кудрина Е. А. Эндометриоз: диагностика и лечение. - М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2003. - 104 с.
8. Каппушева Л. М., Бреусенко В. Г. Эффективность современных методов лечения внутреннего эндометриоза (аденоми-оза) // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Т. LI, вып. 3. - С. 73-77.
9. Кондриков Н. И., Адамян Л. В., Могиревская О. А., Боб-кова М. В.. Аденомиоз: некоторые клинико-морфологические особенности // Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки: Мат-лы междунар. конгр. (с курсом эндоскопии). - М., 1997. -Т. 2. - С. 13-15.
10. Кузнецова И. В., Коновалов В. А. Пролонгированные режимы приема комбинированных оральных контрацептивов в лечении генитального эндометриоза // РМЖ. - 2009. - № 12. - С. 1053.
11. Куценко И. И. Генитальный эндометриоз. Проблемы диагностики и лечения. - Краснодар - Майкоп: издательско-полиграфическое объединение «Адыгея», 1994. - 202 с.
12. Лесков В. П., Гаврилова Е. Ф., Пищулин А. А. Изменения иммунной системы при внутреннем эндометриозе // Проблемы репродукции. - 1998. - № 4. - С. 26-30.
13. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии: Рук. для врачей. -М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. - 316 с.
14. Рымашевский Н. В., Микашинович З. И., Пицура Н. И. Способ определения показаний к проведению гормонотерапии у больных генитальным эндометриозом путем исследования биологической жидкости. Патент Российской Федерации RU2108583.
15. Серое В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. - М.: «МЕДпрессинформ», 2004. - 528 с.
16. Славин М. Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. - М.: Медицина, 1989. - 98 с.
17. Ludicke F., Johannison E. et al. Effect of oral combined contraceptive containing 3 mg of drospirenone and 30 microg of ethinyl estradiol on the human endometrium // Fertil. steril. - 2001. - № 76. -Р. 102-107.
18. Mabrouk M., Frasca C., Geraci E., Montanari G., Ferrini G., Raimondo D., Alvisi S., Paradisi R., Villa G., Seracchioli R. Combined oral contraceptive therapy in women with posterior deep infiltrating endometriosis // J. minim. invasive. gynecol. - 2011. - Jul.-Aug, № 18 (4). - Р. 470-474.
19. Schindl M., Birner P., Obermair A., Kiesel L., Wenzl R. Increased microvessel density in adenomyosis uteri // Fertil. steril. -2001. - V. 75. № 1. - Р. 131-135.
20. Tandoi I., Somigliana E., Riparini J., Ronzoni S., Vigano' P., Candiani M High rate of endometriosis recurrence in young women // J. pediatr. adolesc. gynecol. - 2011. - Dec. № 24 (6). Р. 376-379. Epub 2011. Sep 9.
21. Valentini A. L., Speca S., Gui B., Soglia B. G., Micco M., Bonomo L. Adenomyosis: from the sign to the diagnosis. Imaging, diagnostic pitfalls and differential diagnosis: a pictorial review // Radiol. med. - 2011. - Dec. № 116 (8). - Р. 1267-1287. Epub 2011. Sep 2.
Поступила 23.01.2012 Г. О. MAPEEB, О. В. МАРЕЕВ
ДИАПАЗОН СМЕЩЕНИЙ БАРАБАННОЙ ПЕРЕПОНКИ В НОРМЕ И ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИИ УХА
Кафедра оториноларингологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского»
Минздравсоцразвития России,
Россия, 410012, г. Саратов, ГСП, ул. Большая Казачья, 112, тел. 8 (845-2) 52-53-83. E-mail: jey_trasher@mail.ru
