CC BY
144
ОНКОПАТОЛОГИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ
Сочетанные доброкачественные гиперпролиферативные заболевания матки
Т.Д. Гуриев, С. А. Леваков, Н.А. Шешукова, Е.И. Боровкова
Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
К числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний относятся миома матки, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ).
Цель исследования - изучить некоторые клинико-патогенетические аспекты сочетания миомы матки и аденомиоза и на их основании представить современные принципы диагностики и тактики лечения этих пациенток.
Материал и методы. В исследование были включены данные 620 пациенток с миомой матки и/или аденомиозом.
Результаты. Детально изучены молекулярно-биологические особенности эндо- и миометрия. Выявлены снижение уровня апоптоза в эндо-и миометрии, активизация пролиферативных процессов в миометрии и эндометрии. Установлена-важная роль неоангиогенеза в истинном росте и прогрессировании миомы матки, аденомиоза и ГПЭ, объясняющая особенности кровотока. Корме того, миома матки и аденомиоз могут оказывать взаимостимулирующее влияние.
Ключевые слова:
аденомиоз,
гиперпластические
процессы
эндометрия, миома матки, сочетанные доброкачественные заболевания
Combined non-malignant hyperproliferative uterine disorders
T.D. Guriev, S.A Levakov, N.A. Sheshukova, E.I. Borovkova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Professional Development Institute
Among the most widespread gynecologic diseases are uterine fibroid, adenomyosis and endometrial hyperplastic processes.
Aim of research was to study some clinico-pathogenetic aspects of uterine fibroid and adenomyosis combination and to present modern principles of diagnostics and treatment for these patients.
Material and methods. In this research data from 620 patients with uterine fibroid and/or adenomyosis were included.
Results. Molecular biological characteristics of endo- and a myometrium are studied in details. Lowering of apoptosis levels in endo- and a myometrium and activation of proliferative processes in endo- and a myometrium are detected. The important role of neoangiogenesis in growth and progression of uterine fibroid, adenomyosis and endometrial hyperplastic processes that explains features of a blood-flow is revealed. Besides uterine fibroid and adenomyosis can show reinforcing stimulating influence.
Key words:
adenomyosis,
endometrial
hyperplastic
processes, uterine
fibroid, combined
non-malignant
disorders
К числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний относятся миома матки, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), причем многие авторы отмечают высокую частоту (до 63%) сочетания этих болезней, а в пременопаузаль-ном периоде до 73% [1, 5, 23-25, 32].
Следует согласиться с мнением ряда исследователей, что сочетание заболеваний миометрия и эндометрия не случайно [8, 17, 21-24]. Об этом свидетельствуют схожий преморбидный фон, идентичные клинические проявления, а также некоторые клинико-патогенетические особенности миомы матки, аденомиоза и ГПЭ [11, 12, 20].
Более того, по мнению А.Н. Стрижакова и А.И. Давыдова [23], существуют общие особенности патогенеза адено-миоза и злокачественной трансформации эндометрия, обусловленные идентичными факторами риска их развития.
С учетом высокой частоты сочетания доброкачественных гиперпролиферативных заболеваний матки, особенно у пациенток в пре- и постменопаузальном периоде, безусловно, необходимо проведение дополнительных исследований на предмет выявления онкологического процесса [2, 3, 15]. При миоме матки и аденомиозе часто наблюдаются одинаковые клинические симптомы (боль, кровотечение, увеличение размеров матки), что создает дополнительные трудности при диагностике и лечении этих болезней [25].
Многие вопросы патогенеза, диагностики и терапии сочетанной патологии миометрия и эндометрия до настоящего времени остаются нерешенными [1, 5, 6, 22]. В последние два десятилетия активно изучаются молекулярно-биологические механизмы развития миомы матки, аденомиоза и ГПЭ. Важное место в патогенезе этих заболеваний на фоне повышенной секреции ряда факторов роста (ФР) с одновременным снижением секреции ингибиторов опухолевых ангиогенных факторов, занимают процессы ангиогенеза [4, 31, 34, 35].
Формирование зон роста миоматозных узлов всегда сопровождается процессом неоваскуляризации, как всякий процесс формирования и роста опухолей. Наличие неоваскуляризации, с образованием сосудов «синусоид-ного» типа, лишенных мышечной оболочки, характерно для пролиферирующей миомы матки [19]. Одним из факторов имплантации и прогрессирования эндометриоза является повышенная ангиогенная активность. Эктопические очаги, как правило, выявляются в участках с наличием выраженной васкуляризации [30]. Обнаружив в пораженной аденомиозом матке повышенную плотность микрососудов, некоторые авторы отнесли это заболевание к числу ангиогенных [27, 33].
Исследование роли процессов апоптоза и пролиферации в генезе гиперпролиферативных заболеваний представляет относительно новое направление в изучении патогенеза сочетанной патологии матки [28]. Изучение морфологических особенностей миомы матки и аденомиоза при их сочетании, выраженности пролиферативной активности, особенностей характера их васкуляризации позволит раскрыть ряд новых патогенетических механизмов сочетанной патологии матки.
Цель исследования - изучить некоторые клинико-патогенетические аспекты сочетания миомы матки и аденомиоза и на их основании представить современные принципы диагностики и тактики лечения этихпациенток.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для решения поставленных задач в исследование были включены данные 620 пациенток с миомой матки и/или аденомиозом. Критерием отбора больных было сочетание у них миомы матки и аденомиоза, а также нали-
чие их в виде изолированного заболевания матки. После комплексного обследования пациенткам была проведена гистерэктомия с гистологическим исследованием удаленных макропрепаратов.
Основными показаниями для хирургического лечения пациенток с миомой матки и/или аденомиозом были: маточные кровотечения - у 54,7% пациенток, тазовые боли -у 50,5%, быстрый рост опухоли - у 34,4%, постгеморрагическая анемия - у 31,8%, подслизистая локализация узла - у 29,2%, сочетание миомы матки и/или аденомиоза с опухолями яичников, или онкопатологией эндометрия -у 26,1% и отсутствие стойкого эффекта от проведенной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-Гн-РГ) - у 10,3%. У 73,1% имелось сочетание нескольких из приведенных показаний для операции.
В зависимости от выявленной патологии матки пациентки ретроспективно были разделены на 3 группы. Первую (основную) группу составили 304 пациентки с сочетанием миомы матки и аденомиоза (49%). Группы сравнения - 214 пациенток с миомой матки (2-я группа; 34,5%) и 102 - с аденомиозом (3-я группа; 16,5%).
Возраст прооперированных пациенток колебался от 31 до 75 лет (49,2+2,8 года). Более 55% пациенток во всех группах находились в пременопаузальном периоде.
В процессе комплексного обследования пациенток, кроме клинико-анамнестических методов, использовались специальные инструментальные и морфологические методы. Эхографическое исследование выполнялось на ультразвуковых аппаратах «Acusón 128 ХР 10» (США) и «Dornier AI 5200» (Германия) трансабдоминальным и трансвагинальным конвексными датчиками с частотой 3,5-7 МГц. Всем пациенткам проводили цветовое допплеровское картирование (ЦДК) и допплеровский анализ кривых скоростей кровотока (КСК) в маточных, аркуатных, радиальных, базальных и спиральных артериях, а также в сосудах узлов миомы матки, участков аденомиоза, гиперплазированного эндометрия, полипах, опухолях яичников и др. Цветовая допплеровская гистеросонография (ЦД-ГСГ) - модифицированная методика гистеросонографии («акустическое окно» на фоне введенной в полость матки жидкости) -проведена нами 92 пациенткам, у которых при эхографии эндо- и миометрий визуализировался недостаточно оптимально. МРТ была проведена 37 пациенткам основной группы, у которых на предыдущих этапах обследования уточнить характер патологии не удалось. Исследования выполнено на томографе «Magnetom Harmony», фирма «Siemens Medical Systems», ФРГ.
Гистероскопия проведена 602 пациенткам. Использовали гистероскопы фирмы «Karl Storz» (Германия) по стандартной методике.
Лапароскопия выполнена 68 пациенткам с целью дифференциальной диагностики заболеваний матки и ее придатков с помощью комплекса аппаратуры фирмы «Karl Storz» (Германия).
Комплексное морфологическое исследование включало: гистологический метод с окрашиванием срезов гематоксилином и эозином и пикрофуксином по ван Гизону, орсеином и иммуноморфологический метод (морфоме-
трический анализ 10 иммуногистохимических реакций и ApopDETEK-теста; n=57). В качестве первичных специфических антител использовали моно- и поликлональ-ные антитела производства фирм NOVOCASTRA и DAKO (Germany) и CALBIOCHEM (UK) к 10 антигенам: рецепторам прогестерона, эстрогенов, CD-31 (маркеру эндотели-альных клеток сосудов), BcL-2, Bax, С-myc, Ki-67, ТФР-р, СЭФР, фибронектину.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием математической программы Microsoft Excel. Полученные данные обработаны с помощью методов вариационной статистики (t-критерий Стьюдента); использовали показатель средней статистической ошибки. Достоверными считались отличия при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Пациенток 1-й и 2-й групп с миомой матки разделили на пациенток с простой (без признаков пролиферации опухолевых миоцитов) и пролиферирующей (с высокой пролиферативной активностью; ВОЗ, 1997) миомой матки.
В результате морфологического исследования препаратов матки установлено, что в 1-й группе у 60,8% пациенток миома матки была пролиферирующей, а у 39,2% - простой. У пациенток 2-й группы пролиферирующая миома матки встречалась в 2,2 раза реже (27,6%; p<0,0001). Проведена сравнительная оценка особенностей клинического течения заболевания в различные возрастные периоды женщин.
В репродуктивном возрасте у пациенток 1-й группы при сочетании аденомиоза и пролиферирующей миомы матки в 68,8% отмечался быстрый рост матки. На фоне ГПЭ (87,6%) у них имелись обильные длительные болезненные менструации, переходящие в 62,5% случаев в маточные кровотечения. Признаки умеренной анемии наблюдались у 56,2% женщин, а тазовые боли - у 53%. Симптомы дизурии встречались в 3 раза чаще, чем при простой миоме матки (p<0,001). У 75% пациенток выявлена гормоноза-висимая патология молочных желез. Сочетание простой миомы матки с аденомиозом характеризовалось ациклическими кровотечениями на фоне ГПЭ (65,2%), а также хронического эндометрита (43,5%). В 39,1% случаев больные отмечали боли в низу живота, связанные с нарушением кровообращения в узлах.
У пациенток 2-й группы с простой миомой матки чаще (60,5%) имелись небольшие узлы с подбрюшинно-межмышечной локализацией, медленным ростом, длительным, бессимптомным течением. У 39,5% отмечался болевой синдром на фоне нарушения кровообращения в узлах, а ГПЭ выявлены у 44,7% больных. У 60% пациенток с пролиферирующей миомой матки отмечались быстрый рост матки, тазовые боли, симптомы нарушения функции смежных органов, а также маточные кровотечения на фоне ГПЭ. Признаки анемии имелись у 50%. У 75% развилась фиброзно-кистозная мастопатия.
Пациентки 3-й группы отмечали повышенную утомляемость, раздражительность и слабость, а также длительные, обильные и болезненные менструации, приводившие
к анемии и перименструальные коричневые выделения из половых путей. У 58,3% боли в низу живота носили циклический характер, а у 29,2% наблюдались постоянные тазовые боли. Большинство (62,5%) пациенток жаловались на диспареунию, причем 20,8% были вынуждены отказаться от половой жизни.
Более 55% обследованных находились в пременопау-зальном периоде.У пациенток с сочетанием аденомиоза и пролиферирующей миомы матки (п=93) часто встречались жалобы нейровегетативного характера, которые в 59,1% возникли еще до выявления заболевания матки. У 77,4% пациенток были маточные кровотечения, которые в сочетании с быстрым ростом миомы матки в 62,8% случаев приводили к анемии средней степени тяжести или тяжелой. Подслизистая локализация или центрипе-тальный рост узлов миомы матки, которые в 78% случаев были пролиферирующими, чаще сочетались с диффузной формой аденомиоза. Боли в низу живота отмечали 60,2% пациенток.
У 58,1% пациенток при сочетанной патологии матки наблюдался климактерический синдром, каждая третья пациентка до выявления заболевания матки испытывала чувство тревоги и постоянного беспокойства.
При сочетании аденомиоза с простой миомой матки в 37,3% за 2-3 года до выявления заболевания матки появились жалобы нейровегетативного характера, а у 52% подобные жалобы регистрировались после выявления сочетанной патологии матки. Наиболее типичные клинические проявления простой миомы матки - большие размеры матки (56,0%), маточные кровотечения (46,7%), тазовые боли (41,3%), анемия легкой и средней степени (37,3%). У 78,5% пациенток 2-й группы с пролифери-рующей миомой матки отмечался быстрый рост узлов, а у 60,2% - маточные кровотечения на фоне подслизи-стой локализации узла (у 37,6%), ГПЭ (60%) и/или атипической гиперплазии эндометрия (29,4%). У 50% были тазовые боли, а у 44,1% - хроническая анемия. Кроме того, пролиферирующая миома матки, как и в других группах, значительно чаще сочеталась с опухолевидными образованиями и опухолями яичников ^<0,05). При простой миоме матки в пременопаузальном периоде типичными проявлениями заболевания были большие размеры матки (67,9%), маточные кровотечения (53,6%), тазовые боли (39,3%), нарушения функции соседних органов (15,5%). У пациенток 3-й группы в пременопаузальном периоде наблюдались длительные, обильные менструации, прогрессирующая анемия, у каждой второй - перименструальные выделения, у 56,1% - периодические, у 31,6% - постоянные тазовые боли. Диспареуния была у 47,4% пациенток.
У пациенток 1-й группы в периоде постменопаузы, пролиферирующая миома матки встречалась в 2,8 раза чаще, чем простая миома матки (р<0,00001). Следует отметить, что из 60 пациенток с сочетанием пролиферирующей миомы матки и аденомиоза, находившихся в периоде постменопаузы, у 35% была выявлена аденокарцинома, у 25% -атипическая гиперплазия эндометрия и у 26,7% - ГПЭ.
Из 21 пациентки, у которой аденомиоз сочетался с простой миомой матки, атипическая гиперплазия эндо-
метрия отмечалась у 4 (19%) пациенток, а рак эндометрия у 2 (9,5%). ГПЭ диагностированы у 19,1 пациентки. Степень дифференцировки аденокарцином у пациенток с простой миомой матки была высокой и умеренной, а с пролифе-рирующей - умеренной или низкой (47,6 и 52,4% наблюдений). В постменопаузальном периоде клинические проявления простой миомы матки у пациенток 2-й группы в виде изолированного заболевания матки (15,4%) обычно характеризовались длительным периодом существования миомы матки, размеры которой не уменьшились в течение 5-11 лет, тазовые боли были у 31% пациенток. У 36,4% пациенток возникали маточные кровотечения различной интенсивности. Параллельно с миомой матки у них были выявлены различные патологические изменения в эндометрии: железистая гиперплазия - у 6,1%, атипическая - у 18,2% и рак - у 6,1 пациентки (n=2). Кроме того, в 21,2% случаев отмечались патологические изменения в яичниках: у 24,2% пациенток имелась гиперплазия тека-ткани, доброкачественные опухоли выявлены в 9,1% наблюдениях, у 3% была диагностирована аденокарци-нома яичника. Средний возраст наступления менопаузы у больных этой группы составил 51,7+0,6 года.
Для пациенток 2-й группы с пролиферирующей миомой матки в постменопаузе характерны более позднее наступление менопаузы (53,4+0,7 года), отсутствие регрессии миомы матки и инволюции матки в первые 2 года постменопаузы, появление кровяных выделений из матки после 1 года стойкой менопаузы (52%). Боли в низу живота отмечались у 31,6% пациенток, быстрый рост миомы матки - у 26,3%, а хроническая анемия - у 21,1%.
Обращает на себя внимание высокая частота гиперплазии - у 10,5% пациенток, предраковых изменений -у 26,3% и рака эндометрия - у 36,8%. Кроме того, у 31,6% пациенток этой группы были диагностированы доброкачественные и у 15,8% - злокачественные опухоли яичников. У пациенток 3-й группы в периоде постменопаузы основными клиническими особенностями течения заболевания были сопутствующие гиперплазия эндометрия у 4,8%, атипическая гиперплазия - у 19%, рак эндометрия - у 14,3%. Кроме патологии эндометрия у пациенток этой группы также диагностированы рак шейки матки (28,6%), доброкачественные (19%) и злокачественные (9,5%) опухоли яичников.
Проведенный сравнительный анализ полученных результатов показал, что пролиферирующая миома матки встречается у пациенток с сочетанием аденомиоза и миомы матки в 2,2 раза чаще, чем при изолированной миоме матки (p <0,001). Выявлена также зависимость частоты встречаемости пролиферирующей миомы матки по сравнению с простой (в 2,8 раза чаще) в постменопаузе (р<0,00001).
По нашим данным, в периоде постменопаузы у пациенток с сочетанием аденомиоза и пролиферирующей миомы матки риск развития онкопатологии эндометрия в 3,7 раза выше, чем при сочетании с простой миомой матки (p<0,0001).
Можно предположить существование взаимного активирующего воздействия аденомиоза и пролиферирую-
щей миомы матки, особенно в пременопаузальном и постменопаузальном периодах, когда в «стареющих» клетках, на фоне происходящих в организме гормональных и иммунных изменений, нарушаются нормальные соотношения пролиферативной активности и процессов апоптоза.
Согласно анамнестическим данным, у 94,4% пациенток основной клинической группы по поводу маточных кровотечений ранее производились лечебно-диагностические выскабливания матки, причем у 60,6% - неоднократно (2-16 раз). Обращает на себя внимание высокая частота (63,5%) ГПЭ, выявленных у них ранее. Предраковые изменения эндометрия диагностировались в 7,9% случаев.
Частота предменструального синдрома у пациенток с сочетанной патологией матки (36,8%) была соответственно в 2,7 и 2,2 раза выше, чем у пациенток с миомой матки (13,6%), или аденомиозом (16,7%) в виде изолированного заболевания (p<0,05). На фоне болей в низу живота и в пояснице у пациенток отмечались боли в молочных железах, отечность лица и ног, лабильность артериального давления, аритмию, субфебрильную температуру тела и др.
Факторами отягощенной наследственности были доброкачественные и злокачественные опухоли экс-трагенитальной локализации, которые имелись у 33,6% родственников пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза. Этот показатель превышал аналогичный у родственников пациенток с миомой матки (16,4%) или аденомиозом (19,6%) (p<0,0001). Из перенесенных заболеваний обращает на себя внимание высокая частота детских инфекций у пациенток всех групп, однако женщины основной группы чаще, чем пациентки групп сравнения, болели в детстве. Болезни желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гепатобиллиарного комплекса (76,3%) встречались у пациенток основной группы чаще, чем 2-й (48,6%) и 3-й (45,1%) групп (p <0,001). У 52,3% пациенток с сочетанной патологией матки наблюдается избыточная масса тела, что в 1,6-1,7 раза чаще, чем у женщин с изолированной миомой матки или аденомиозом (p<0,0001).
Из эндокринно-обменных заболеваний следует также отметить более высокую частоту сахарного диабета (p<0,01), диагностированного у 18,4% пациенток 1-й группы по сравнению со 2-й (10,7%).
В последнее время в связи с ростом частоты онкологических заболеваний особое внимание привлекают заболевания молочных желез. Нами выявлена высокая частота гормонально-зависимых заболеваний молочных желез, причем у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза (77,9%) они встречались чаще, чем у пациенток с миомой матки (42,9%) или аденомиозом (48,0%) (p<0,001).
Регулярный менструальный цикл установился с менархе у 80,6% пациенток 1-й группы. Аналогичные данные и у пациенток групп сравнения. Однако в дальнейшем, при возникновении и прогрессировании миомы матки и/или аденомиоза, возникали и прогрессировали соответствующие расстройства менструальной функции: болезненные менструации - у 60,2% и обильные - у 65,1%; отмечено постепенное увеличение длительности менстру-
ального кровотечения от 3-5 до 7 дней и более у 86,5% пациенток основной группы. Значительно реже (21,1%) возникали ациклические маточные кровотечения.
Из гинекологических заболеваний у пациенток с сочетанной патологией матки наиболее часто (77,3%) встречались воспалительные заболевания матки и ее придатков, что в 2,4-1,7 раза выше, чем у пациенток 2-й (32,2%) или 3-й группы (46,1%) (p<0,0001). При этом у пациенток с сочетанием аденомиоза и пролиферирующей миомы матки сальпингоофорит и эндометрит встречались чаще (87,5%), чем при сочетании с простой (61,4%) миомы матки (p<0,0001). У 63,5% пациенток основной группы встречались ГПЭ, причем при сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой матки частота изменений эндометрия была выше (73%), чем с простой (48,7%) (p<0,0001).
Частота ГПЭ у женщин групп сравнения была ниже (p<0,001), однако у пациенток с аденомиозом - в 2,4 раза выше, чем у пациенток с миомой матки. Следует отметить, что у пациенток 2-й группы с пролиферирующей миомой матки частота ГПЭ, как и у пациенток основной группы, была выше (37,3%), чем у больных с простой миомой матки (18,1%) (p<0,05).
У 55,6% пациенток с сочетанием основной группы имелись различные заболевания шейки матки, которые чаще встречались у пациенток при сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой матки, чем с простой, однако разница статистически не достоверна (p>0,05). Высокой была частота аналогичных изменений шейки матки у пациенток 2-й (34,6%) и 3-й (43,1%) групп, однако они наблюдались реже, чем у пациенток основной группы (p<0,05). При этом у пациенток 2-й группы с пролиферирующей миомой матки частота патологии шейки была выше (40,7%), чем с простой (32,3%) (p<0,05).
Почти у всех пациенток 1-й группы ранее были различные оперативные вмешательства на матке и ее придатках. Среди них наиболее распространенным было лечебно-диагностическое выскабливание матки (94,4%). Частота аналогичных вмешательств у пациенток групп сравнения была достоверно ниже (47,7 и 63,7%) (p<0,001).
У обследованных пациенток часто применялись экс-цизионные и деструктивные методы лечения заболеваний шейки матки, последние пациенткам 1-й группы производились в 39,8% наблюдений и превалировали над идентичными показателями у пациенток в группах сравнения (26,2 и 34,3%) (p<0,05). У 10,9% пациенток
1-й группы в анамнезе были оперативные вмешательства на яичниках, по поводу опухолей или опухолевидных образований. Частота операций на яичниках у пациенток
2-й группы была идентичной (13,1%), а у пациенток в 3-й группе - в 1,5 раза ниже - 6,9% (p<0,05). У каждой третьей пациентки основной группы были операции по поводу экстрагенитальных заболеваний (аппендэктомия, холецистэктомия и др.), частота которых была идентична показателям пациенток в группах сравнения (p>0,05).
Полученные результаты эхографических исследований выявили, что у 97,6% пациенток основной клинической группы наблюдалось увеличение матки, у 2/3 определялись неровные, бугристые контуры, а также
различная степень деформации и/или смещения полости матки.
При миоме матки в миометрии обнаруживались очаги округлой или овальной формы с четкими ровными контурами, чаще пониженной эхогенности. Почти у половины (46,7%) пациенток в числе более мелких определялся один наиболее крупный (доминирующий) узел миомы матки, обусловливающий наибольшую деформацию контура матки и ее полости.
У 95,7% пациенток миометрий в зонах аденомиоза имел ячеистую структуру за счет чередования участков пониженной эхогенности и мелких гиперэхогенных включений, что усложняло интерпретацию эхограмм. Гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, генез которых до настоящего времени не установлен, были выявлены вокруг эктопических очагов при морфологическом исследовании удаленных препаратов у всех пациенток.
У 90,8% пациенток матка имела шаровидную форму, особенно в области дна. Для аденомиоза также характерно наличие в пораженном миометрии гипоэхогенных структур неправильной формы, с нечеткими границами, различной величины.
Источник гетеротопий при диффузной форме аденомиоза - базальный слой эндометрия. При аденомио-зе отсутствует четкая граница между мио- и эндометрием, зона «эндометрий-миометрий» неравномерно утолщена и неоднородна, содержит гиперэхогенные включения, внедряющиеся в прилежащий слой миометрия, имитируя картину ложного утолщения М-эха.
В 57,8% случаев для пролиферирующей миомы матки, сочетающейся с аденомиозом, было характерно наличие большого количества узлов (5-18) преимущественно больших размеров. Напротив, у большинства (72,3%) пациенток с аденомиозом в сочетании с простой миомой матки были обнаружены единичные (1-3) узлы, в основном небольших размеров (3 см).
Несмотря на то что в большинстве случаев при сочетании пролиферирующей миомы матки с аденомиозом наблюдалось сочетание нескольких локализаций узлов, преобладали межмышечная (78,9%) и подслизистая (74,1%) локализации.
У пациенток основной клинической группы при сочетании аденомиоза с простой миомой матки аденомиоз чаще был менее активным и выраженным. И наоборот, у пациенток с подслизистой миомой матки, которая в 2/3 наблюдений была пролиферирующей, аденомиоз проявляется в виде более активного и клинически выраженного процесса.
Для эхоструктуры миоматозных узлов, в отличие от узлов аденомиоза, характерна округлая или овальная форма, пониженная эхогенность, хотя встречались мио-матозные узлы с неоднородной эхоструктурой. У 16,8% обследованных пациенток миоматозные узлы состояли из нескольких «ядер» - дочерних узлов, что нарушало их обычную округлую форму. При этом форма конгломерата узлов могла быть самая разнообразная, причудливая, а не традиционно круглая или овальная, что затрудняло дифференциальную диагностику.
У пациенток 1-й группы чаще (58,8%) встречалась диффузная форма аденомиоза. При II-III степени аденомиоза выявлено увеличение размеров матки, которая приобретала округлую форму (с поправкой на имевшиеся узлы миомы) за счет увеличения ее переднезаднего размера. В миометрии выявлялись структуры повышенной и пониженной эхогенности, создававшие картину «ячеистой» структуры. Реже встречались мелкие (диаметром 2-4 мм) или более крупные (до 12 мм) кистозные включения с мелкодисперсной взвесью.
У 59% пациенток при III степени аденомиоза выявлены смещение М-эхо и деформация полости матки за счет асимметрии стенок. Характерно наличие полос средней эхогенности и снижение звукопроводимости.
У пациенток с простой миомой матки в сочетании с аденомиозом преобладали узлы с подбрюшинным (68,9%) и межмышечным (43,7%) расположением.
В узлах простой миомы матки эхоструктура и звукопроводимость были различны, в зависимости от длительности существования узлов, их размеров, наличия признаков «обратного развития» миомы матки (регресс опухоли) и продолжительности этого процесса, преобладали участки повышенной эхогенности, отмечалась пониженная их звукопроводимость. У 72,3% пациенток с длительностью заболевания, превышающей 8-9 лет, отмечено наличие процессов фиброза и кальцификации по периферии узла. В структуре миомы матки возникали участки пониженной эхогенности и сниженная звукопроводимость, что свидетельствовало о развитии процесса гиалиноза.
При очаговом аденомиозе (29,5%) зона поражения в миометрии имела неправильную форму и нечеткие границы, а для узлового (11,7%) была характерна округлая или овальная форма с довольно четкими и относительно ровными контурами, что затрудняет дифференциальную диагностику с узлами миомы.
Узловая форма аденомиоза характеризовалась увеличением переднезаднего размера матки, наличием в толще миометрия образования (в среднем 34+5,8 мм), обычно овальной формы с довольно ровными, не совсем четкими контурами. Эхоструктура их чаще (57,1%) неоднородная, с преобладанием участков повышенной эхогенности.
Исследование особенностей внутриопухолевого кровотока с помощью ЦДК (цветового допплеровского картирования) и ИД (импульсной допплерографии) позволило уточнить вид миомы матки и выраженность васкуляриза-ции аденомиоза.
При ЦДК в узлах простой миомы матки, сочетающихся чаще с очаговым аденомиозом, отмечался минимальный периферический кровоток. В 16% случаев единичные цветовые сигналы со среднерезистентным кровотоком (IR=0,56-0,68) определялись в центре узла. Показатель VA max достигал 22,6 см/с, а VV max - 10,7 см/с.
В зоне аденомиоза васкуляризация не выявлялась или была минимальной: визуализировались единичные сосуды со средне- и высокорезистентным кровотоком (IR=0,59-0,73).
В 77,2% пролиферирующих миомах матки, сочетавшихся с диффузной формой аденомиоза II-III степени,
определялся выраженный внутриопухолевый кровоток. В центральной зоне и по периферии узла, а также в окружающем миометрии отмечена высокая плотность (>25) цветовых сигналов. Отмечались высокая скорость кровотока (VA max=26,5 см/с) и низкое периферическое сопротивление сосудов (IR=0,40+0,07). В последних вместо ламинарного возникал турбулентный мозаичный кровоток на фоне образования артериовенозных шунтов, капилляров и синусоид, без мышечной оболочки.
В 13,4% случаев у пациенток с простой миомой матки при ЦДК также отмечалась выраженная центральная и периферическая васкуляризация узла с наличием в сосудах низкорезистентного кровотока. Однако при морфологическом исследовании в этих узлах очагов пролиферации не выявлено.
Характерная картина ЦДК и приведенные показатели допплерометрии при пролиферирующей миоме матки свидетельствуют о развитии в них неоваскуляризации. Наши данные согласуются с результатами других исследователей [7, 13, 18 и др.].
С процессом неоваскуляризации связана и обнаруженная в пролиферирующих узлах миомы матки умеренная очаговая клеточная пролиферация.
У 76,9% пациенток при сочетании с пролиферирующей миомой матки в зоне поражения аденомиозом II-III степени авторы выявили наличие выраженной васкуляриза-ции. Определялось большое число (>20) беспорядочно рассеянных цветовых сигналов с особой картиной в виде «впрыска» McLucas и соавт. [29] обозначили этот вид ЦДК как «появления капель дождя» в центральной зоне аденомиоза, при полном отсутствии цветовых сигналов в окружающих участках миометрия.
При допплерометрии выявлен высокорезистентный кровоток: IR=0,75+0,06 в участках диффузного и узлового аденомиза, а также в пограничной зоне, где на уровне базальных артерий сочетались низкая скорость движения крови (4-6 см/с) и высокое периферическое сопротивление сосудов (IR=0,67+0,05). ЦДК и допплерометрия во многих случаях позволяют проводить дифференциальную диагностику между узловой формой аденомиоза и узлами миомы матки. Так, если при миоме матки чаще наблюдается периферический кровоток с локализацией сосудов в капсуле узла, то для аденомиоза был характерен центральный тип кровотока в виде «впрыска», а капсула с сосудами отсутствовала.
Для узлов миомы матки характерны более низкий PI (<1,15) и более высокая систолическая скорость кровотока в маточной артерии (38,8+2,2 см/с), в отличие от узлов аденомиоза, где PI превышал 1,16, а средняя систолическая скорость в маточной артерии соответствовала 32,5+1,9 см/с (р<0,05). Наши результаты согласуются с данными других исследователей [26, 29].
У каждой 4-й (24%) из обследованных пациенток с сочетанной патологией в матке одновременно имелись узлы простой и пролиферирующей миомы матки. По данным Г.А. Савицкого и А.Г. Савицкого [19], у 20-30% пациенток с медленнорастущей миомой матки при морфологическом исследовании были выявлены сосуды синусоидного
типа. Авторы отмечают, что в пролиферирующих миомах матки всегда обнаруживаются сосуды синусоидного типа, а в регрессирующих опухолях не выявляются никогда.
При сочетании миомы матки и аденомиоза чувствительность метода эхографии составила 80,9%, специфичность - 77,2%, а общая точность - 79%.
У пациенток с изолированной миомой матки или аденомиозом диагностические показатели были выше: общая точность 93,1 и 86,3%, чувствительность - 96,7 и 88,2%, а специфичность - 91,1 и 85,9% соответственно.
У 19,1% пациенток основной группы при УЗИ не удалось диагностировать сочетание миомы матки и аденомиоза. Этим пациенткам была проведена цветовая до-плеровская гистеросонография (ЦД-ГСГ), показавшая точность, чувствительность и специфичность метода 96,7; 98,4 и 92,8% соответственно.
Таким образом, результаты проведенных авторами исследований подтверждают, что ЦД-ГСГ - важный метод диагностики, который необходимо включать как дополнение к УЗИ в алгоритм обследования пациенток с неясным диагнозом, при подозрении на сочетанную патологию матки.
В ряде сложных случаев (n=37) для диагностики сочетания миомы матки и аденомиоза авторы дополнительно использовали магнитно-резонансную томографию (МРТ). Следует отметить, что особую важность этот метод имеет для дифференциальной диагностики между узловой формой аденомиоза и миомой матки. После гистологического исследования у всех пациенток была подтверждена правильность диагноза, установленного на МРТ перед операцией. Таким образом, МРТ при сочетанной патологии является высокоэффективным, относительно простым, неинвазивным, максимально свободным от субъективизма исследователя методом, позволяющим четко визуализировать структуру органов.
Что касается особенностей морфологического строения матки и ее придатков, то у пациенток 1-й группы наблюдалось увеличение матки к 5-21 нед беременности.
При гистологическом исследовании узлов диагностировали два их клинико-морфологических варианта: простую и пролиферирующую миому матки.
Простая миома матки - это обычная лейомиома, с единичными и малоактивными периваскулярными зонами роста, развитой стромой, которая нередко преобладает над паренхимой опухоли. Такие миомы отличаются медленным характером роста, вторичные изменения чаще представлены очагами гиалиноза и обызвествления.
Пролиферирующая миома матки имеет гистологическое строение обычной лейомиомы или клеточной миомы матки, с множественными активными периваскулярными зонами роста, преобладанием паренхимы над стромой. Пролифе-рирующие миомы матки отличаются быстрым истинным ростом, а вторичные изменения в них нередко представлены очагами некроза (некроз и отек миомы могут обусловливать быстрое увеличение объема опухоли - ложный рост миомы матки) с последующим рубцеванием [21, 22].
Простые миомы матки макроскопически представляли собой узлы из плотной белесоватой волокнистой ткани
с четкими границами, чаще одиночные (1-3 узла). От прилежащих слоев миометрия они отделялись плотной псевдокапсулой, которая при гистологическом исследовании представляла собой слой уплощенных гладкомышечных клеток с примесью фибробластов и большим количеством коллагеновых волокон. Более частая локализация простых миом - подбрюшинная и межмышечная, с тенденцией приближения к наружным слоям миометрия и серозе. Как известно, миоциты в этой зоне миометрия обладают повышенной синтетической активностью [продукция компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ)], что, по-видимому, оказывает влияние на структуру миоматоз-ных узлов при этой локализации.
Узлы пролиферирующих миом матки были чаще множественными, при этом в одной матке часть узлов (в 24% наблюдений) имела строение простой, а часть - пролиферирующей миомы матки. Важным гистологическим дифференциально-диагностическим критерием про-лиферирующей миомы является активность зон роста. В ряде случаев вся миома матки - это конгломерат таких зон роста. Васкуляризация пролиферирующих миом матки была выражена больше, чем простых.
В зависимости от степени распространенности и вида аденомиоза, в миометрии имелись единичные или множественные эндометриоидные гетеротопии различных размеров и формы. Вокруг очагов аденомиоза обнаруживались типичные изменения миометрия: гипертрофия миоцитов, формирование периваскулярных зон роста, сходных с наблюдаемыми в миоме матки. Для «активных» очагов аденомиоза были характерны нарушения микроциркуляции, полнокровие и отек окружающей ткани миометрия. Функционально активные эндометриоидные гетеротопии часто располагались вблизи гетеротопий, в которых эпителий не имел признаков функциональной активности.
В 65,4% случаев были выявлены ГПЭ или предрак эндометрия. Рак эндометрия из 304 пациенток с сочетанной патологией матки был диагностирован в 9,5% случаев. По нашим данным, частота патологических изменений эндометрия зависела от морфологического варианта миомы матки. Так, при сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой матки у 45,9% выявлена железисто-кистозная и у 15,7% - атипическая гиперплазия. При сочетании аденомиоза с простой миомой матки были выявлены достоверно более низкие показатели частоты патологических изменений эндометрия: соответственно 33,6 и 8,4% (p<0,01). Частота рака эндометрия у пациенток с сочетанием аденомиозом и пролиферирующей миомой матки была в 8,5 раза выше, чем с простой миомой матки (соответственно у 14,6 и 1,7% пациенток; p<0,05).
Гистологическое исследование миомы матки во 2-й группе наблюдений позволило выделить случаи с простыми (72,4%) и пролиферирующими (27,6%) миомами матки. Необходимо отметить, что пролиферирующие миомы матки у пациенток с изолированной миомой матки встречались в 2,2 раза реже, чем в диагностированных случаях сочетания миомы с аденомиозом (p<0,05).
Исследование миометрия и миом с антителами к рецепторам эстрогенов и прогестерона выявило одно-
родную картину. Как в неизмененном миометрии, так и во всех изученных вариантах миом практически все ядра миоцитов активно экспрессировали (2-3 балла) оба указанных рецептора.
Не отмечено закономерностей экспрессии рецепторов прогестерона при разных вариантах гиперплазии эндометрия. Однако характерна очаговость экспрессии рецепторов прогестерона, которые выявлялись в 80-90% клеток отдельных желез и в окружающих их стромальных клетках, но не обнаруживались в эпителиоцитах соседних с ними желез.
Таким образом, неизмененные миоциты, опухолевые клетки миом и определенная часть эпителия и стромальных клеток эндометрия являются клетками-мишенями для прямого действия как эстрогенов, так и прогестерона. Влияние этих гормонов на эндотелий сосудов, часть эпителиоцитов и стромальных клеток эндометрия (особенно при нарушении их дифференцировки) и процессы ангиогенеза, непрямое, оно опосредовано факторами роста и другими регуляторами пролиферации и апоптоза клеток, а также ангиогенеза.
Сопоставление уровней экспрессии индукторов и ингибиторов апоптоза, пролиферации и ApopDETEK-теста у обследованных показало, что экспрессия Bcl-2 в гипер-плазированном эндометрии при сочетании миомы матки и аденомиоза была достоверно выше (5,43 балла). Этот показатель в очагах аденомиоза был равен 4,48 балла (р<0,001). Таким образом, установлено, что экспрессия Bcl-2 (подавление апоптоза) нарастает в следующем ряду: неизмененный эндометрий без или при наличии миомы матки ^ неизмененный эндометрий при сочетании миомы матки и аденомиоза ^ гиперплазированный эндометрий ^ очаги аденомиоза.
Наименьший показатель уровня экспрессии Bax (индуцирует апоптоз) выявлен у пациенток с сочетанной патологией матки в очагах аденомиоза (1,3 балла). Следовательно, активность процессов индукции апоптоза была минимальной в неизмененном эндометрии у женщин без аденомиоза и в очагах аденомиоза.
Исследование экспрессии Bcl-2 и Bax показало, что уровень апоптоза достоверно ниже в очагах аденомиоза по сравнению с эндометрием других групп наблюдений, независимо от наличия миомы матки и аденомиоза.
Наиболее высокий показатель экспрессии С-myc, активирующего пролиферацию клеток, был выявлен в очагах аденомиоза (5,44 балла; р<0,001 по сравнению с эндометрием всех групп наблюдений).
У пациенток с миомой матки и аденомиозом один из самых достоверных маркеров пролиферативной активности клеток ядерный белок Ki-67 в неизмененном эндометрии был в несколько раз выше по сравнению с наблюдениями контрольной группы и с изолированной миомой матки. Это свидетельствует о высокой пролиферативной активности клеток в очагах аденомиоза.
Наименьший показатель ApopDETEK-теста, выявляющего клетки с разрывами ДНК (т.е. еще на ранних стадиях апоптоза), был выявлен в очагах аденомиоза (0,7%; р<0,001).
Таким образом, полученные результаты экспрессии индукторов и ингибиторов апоптоза, маркера пролиферации и ApopDETEK-теста свидетельствуют о низком уровне апоптоза и высокой пролиферативной активности в очагах аденомиоза по сравнению с эутопическим эндометрием как при наличии миомы матки, так и в контрольной группе.
Сравнение показателей уровня экспрессии изученных авторами онкогенов в миоме матки у женщин с сочетанной патологией с аналогичными показателями в миометрии и в изолированных миомах матки выявило наиболее выраженную пролиферативную активность и относительную недостаточность апоптоза в наблюдениях при сочетании миомы матки и аденомиоза.
Проведенный корреляционный анализ показателей изученных маркеров у пациенток с сочетанной патологией позволил выявить высокую степень положительной корреляции выраженности экспрессии Bcl-2, Bax, С-myc, а также ApopDETEK-теста в гиперплазированном эндометрии и очагах аденомиоза (0,73; 0,55; 0,63 и 0,93 соответственно). Это позволяет предположить наличие общих молекулярно-биологических закономерностей патогенеза ГПЭ и очагов аденомиоза. Последнее научно обосновывает необходимость активной методики ведения больных при сочетании аденомиоза и ГПЭ.
Исследование ткани миом с использованием антител к рецептору CD-31 позволило визуализировать сосуды и оценить уровень ангиогенеза. В простых миомах матки распределение сосудов было неравномерным в зависимости от вторичных изменений; преобладали относительно крупные сосуды. В пролиферирующих миомах матки, особенно в сочетании с аденомиозом, было отмечено помимо крупных множество мелких сосудов в основном си-нусоидного типа. Кроме высокой активности ангиогенеза, выявлено сдавление сосудов пучками пролиферирующи-ми миоцитов и развитие очагов ишемии и некроза.
Активная продукция сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) (3 балла) была типична для очагов аденомиоза. Продукция и накопление ТФР-ß были прямо противоположными, пропорциональными нарастанию склероза и гиалиноза. Маловыраженная продукция СЭФР в простых миомах матки подтверждает низкий уровень в них ангиогенеза, а высокое содержание СЭФР в пролиферирующих миомах матки, особенно при их сочетании с аденомиозом, а также в самих очагах аденомиозом, указывает на активно идущие процессы ангиогенеза.
Избыток накопления фибронектина характерен для участков склероза и гиалиноза: в простых миомах матки фибронектин выявлялся (2 балла) в зонах роста и по ходу пучков миоцитов. В пролиферирующих миомах матки его содержание было значительно ниже (1 балл), за исключением очагов склероза или гиалиноза. Таким образом, количество фибронектина и его локализация отражали участки наибольшего развития ЭЦМ в ткани миомы маки, значительно более выраженное в простых миомах матки.
Достоверные различия получены при исследовании продукции ТФР-ß и СЭФР в эндометрии пациенток с про-
стыми и пролиферирующими миомами матки. Так, максимальные показатели (2-3 балла) для ТФР-р характерны для железистой или железисто-кистозной гиперплазии эндометрия в группе с простыми миомами матки. Высокое содержание ТФР-р (2 балла) обнаружено в очагах склероза при атипической железистой гиперплазии эндометрия у всех больных. Напротив, значительное повышение продукции и накопления СЭФР (2-3 балла) отмечалось при активной железистой или железисто-кистозной гиперплазии эндометрия в наблюдениях из группы с пролиферирующими миомами матки, а также в отдельных очагах при атипической железистой гиперплазии эндометрия. Эти данные совпадают с гистологически выявляемыми процессами склероза эндометрия (и слабовыраженном ангиогенезе) при железистой гиперплазии и активными ангиогенезом и пролиферацией клеток при атипической гиперплазии.
Фибронектин накапливался преимущественно в стро-ме при покоящейся железистой гиперплазии. При атипической железистой гиперплазии эндометрия его содержание было различным, зависело только от степени развитости и склероза стромы.
Таким образом, в результате проведенного комплексного иммуноморфологического исследования получены данные об активности процессов апоптоза и пролиферации клеток, ангиогенеза, их эндокринной, аутокринной и паракринной регуляции в эндометрии, миометрии, миоме матки, очагах аденомиоза и их сочетании, которые указывают на общность молекулярно-биологических механизмов патогенеза миомы матки, аденомиоза и ГПЭ.
Наиболее значительно повышенная пролиферативная активность клеток, высокий уровень ангиогенеза и относительно низкий уровень апоптоза были выявлены нами в очагах аденомиоза и миомы матки при их сочетании. И поэтому нельзя исключить, что миома матки и аденоми-
оз оказывают взаимостимулирующее влияние, что может подтверждаться обнаруженной высокой частотой сочетания диффузного аденомиоза II-III степени с пролиферирующей миомой матки.
В заключение следует отметить, что в результате проведенного авторами комплексного исследования детально изучены молекулярно-биологические особенности тканей матки (эндо- и миометрия) и проведена их сравнительная оценка у пациенток с сочетанием простой и пролиферирующей миомы матки и аденомиоза. Установлено, что в патогенезе сочетания миомы матки и аденомиоза важную роль играет снижение апоптоза в эндометрии, в результате не все отторгающиеся при менструации клетки эндометрия подвергаются апоптозу. Выявлено, что в очагах аденомиоза характер экспрессии генов пролиферации и апоптоза аналогичен характеру экспрессии в гиперплазированном эндометрии.
Доказано взаимно стимулирующее влияние на рост пролиферирующей миомы матки и прогрессирование аденомиоза. Выявлены снижение уровня апоптоза в эндо-и миометрии, повышение пролиферативной активности базального слоя эндометрия, что, очевидно, является причиной эндометриоидных гетеротопий.
Выявлена важная роль неоангиогенеза в истинном росте и прогрессировании миомы матки, аденомиоза и ГПЭ, объясняющая особенности кровотока. Таким образом, получены данные об особенностях развития сочетания миомы матки и аденомиоза: преобладание пролифери-рующего варианта миомы матки, прогрессирование аденомиоза, сочетание с воспалительными заболеваниями матки, активизация пролиферативных процессов в миометрии и эндометрии, снижение апоптоза. Эти звенья являются общими в патогенезе сочетанных доброкачественных заболеваний матки, способствующих увеличению риска возникновения злокачественных опухолей гениталий и молочных желез.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Леваков Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: ка^ад^рроу@уаг^ех.ги
ЛИТЕРАТУРА_
1. АдамянЛ.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. - М.: Медицина. - 1998. - С. 320.
2. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометрио-идная болезнь. - СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2002. -452 с.
3. БохманЯ.В. Руководство по онкогинекологии. - Л.: Медицина, 1989. - 463 с.
4. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиоген-ные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин // Проблемы репродукции. - 2002.
5. Вихляева Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной
стратегии ведения больных лейомиомой матки // Вопр. онкол. - 2001. - Т. 47, №2. - С. 200-204.
6. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. - М.:МЕДпресс-информ, 2004. - 400 с.
7. ГридасоваВ.Е. Роль сосудистых факторов в патогенезе миомы матки: Дис____канд. мед. наук. - М., 2003. - 151 с.
8. Дамиров М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение. - М.; Тверь, 2002. - 294 с.
9. Дамиров М.М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфо-инозитидов в патогенезе, диагностике и в оценке результатов лечения: Дис.... д-ра мед. наук. -СПб., 2000. - 275 с.
10. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян Л.В. и др. Эндо-метриоз (практическое пособие) // Эхография органов малого таза. - М., 1997. - 58 с.
11. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндо-метриоз. - М., 1985. - 158 с.
12. Зуев В.М. Некоторые вопросы патогенеза, диагностика и комплексная терапия женщин с воспалительными процессами и доброкачественными новообразованиями органов репродуктивной системы: Дис.... д-ра мед. наук. - М.,1998. - 356 с.
13. Капустина И.Н., Сидорова И.С. Значение цветного доплеровского картирования в оценке типа миомы матки. // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2001. - №1. - С. 27-32.
14. Капустина И.Н., Сидорова И.С., Леваков С.А. Особенности васкуляризации миом матки больших размеров // Ультразвуковая диагностика. - 1999. - №4. -С. 54-62.
15. Колосов А.Е. Эндометриоз, эндометриоидные кисты и эндометриоидный рак яичников: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. - Л., 1985. - 21 с.
16. Кудрина Е.А. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению генитального эндометриоза: Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1999.
17. Лопухов Д.А. Клинико-диагностическая характеристика сочетанной доброкачественной патологии матки в перименопаузе: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1992.
18. Мамедбекова Р.Б. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки: Дис. ... канд. мед. наук. - 2000.
19. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии): 3-е изд. -СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - 236 с.
20. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. - М., 1995. - 427 с.
21. Сидорова И. С., Зайратьянц О. В., Леваков С.А. Пло-идометрия простых и пролиферирующих миом матки и особенности патологических процессов эндометрия, шейки матки и яичников при миомах матки // Диагностическая медицинская морфометрия: Сб. ст. - М.: РМАПО, 2002. - С. 192-199.
22. Сидорова И. С., Коган Е.А., Зайратянц О. В. и др. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза) // Акуш. и гин. - 2002. - №3. - С. 32-38.
23. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. - М.: Медицина, 1996. - 330 с.
24. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста (вопросы патогенеза, диагностики и лечения): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1993.
25. Becker E.J., Lev-Toaff A.S., Kaufman E.P. et al. The Added Value of Transvaginal Sonohysterography Over Transvaginal Sonography Alone in Women with Known or Suspected Leiomyoma // J. Ultrasound. Med. - 2002. -Vol. 21. - P. 237-247.
26. Chiang C.H., Chang M.Y., Hsu J.J. et al. Tumor vascular pattern and blood flow impedance in the differential diagnosis of leiomyoma and adenomyosis by color Doppler sonography // J. Assist. Reprod. Genet. - 1999. - Vol. 16, N 5. - P. 268-275.
27. Healy D.L., Rogers P.A., Hii L. et al. Angiogenesis: a new theory for endometriosis // Hum. Reprod. Update. -1998. Sep-Oct. - Vol. 4. - P. 736-40.
28. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br.J. Cancer. - 1972. - Vol. 26. - P. 239257.
29. McLucas B., Goodwin SC, Kaminsky D. The embolised fibroid uterus // Min. Invas. Ther. Allied Technol. - 1998. -Vol. 7. - P. 267-271.
30. Ramey J., Archer D. Peritoneal fluid: its relevance to the development of endometriosis // Fertil. Steril. - 1993. -Vol. 60. - P. 1-14.
31. Rauk P.N., Surti U., Roberts J.M. et al. Mitogenic effect of basic fibroblast growth factor and estradiol on cultured human myometrial and leiomyoma cells. // Am.J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 173, N 2. - P. 571577.
32. Reinhold C., Tafazoji F., Mehio A. et al. Uterine adenomyosis: endovaginal US and MR imaging features with histopathologic correlation // Radiographics. - 1999. -Vol. 19. - Р. 147-160.
33. Siedler D., Laing P.C., Jeffrey R.B. Jr. et al. Uterine adenomyosis: A difficult diagnosis // J. Ultrasound Med. -1987. - Vol. 6. - P. 345.
34. Vollenhoven B.J., Herington A.C., Healy D.L. Epidermal growth factor and transforming growth factor-beta in uterine fibroids and myometrium // Obstet. Gynecol. Invest. - 1995. - Vol. 40, N 2. - P. 120-124.
35. Whitworth C.M., Mulholland J., Dunn R.C. et al. Growth factor effects on endometrial epithelial cells differentiation and protein synthesis in vitro // Fertil. Steril. - 1994 -Vol. 61, N 1. - P. 91-96.
