ИССЛЕДОВАНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМЕТАКРИЛАТА ГУАНИДИНА ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ НАНОКОНТЕЙНЕРОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ АДРЕСНУЮ ДОСТАВКУ ПРЕПАРАТОВ К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2023. Vol. 25. № 1

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

https://clinical-journal. ru E-ISSN 2686-6838

RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences

УДК 615.076.9 615.076.9

Corresponding Author: Ivanova Z.O.Kabardino-Balkarian Republic,

Nalchik, Russian Federation .E-mail: ivanovazalina@icloud.com

© Miziev I.A., Khashirova S.Yu., Akhkubekov R.A., Budnik A.F., Ivanova Z.O., Elgarova L.V. - 2023

| Accepted: 30.01.2023

http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-1-83-88

ИССЛЕДОВАНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМЕТАКРИЛАТА ГУАНИДИНА ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ НАНОКОНТЕЙНЕРОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ АДРЕСНУЮ ДОСТАВКУ ПРЕПАРАТОВ К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ

Мизиев И.А., Хаширова С.Ю., АхкубековР.А., Будник А.Ф., Иванова З.О., ЭльгароваЛ.В.

ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарского госуниверситета им. Х.М. Бербекова», г. Нальчик, Российская Федерация

Аннотация. Цель исследования. Исследование воздействия и распределения полиметакрилата гуанидина (ПМАГ) как основы будущего наноконтейнера для направленного транспорта лекарственных препаратов в органах и тканях и оценку его воздействия на организм в целом. Материалы и методы. Для оценки воздействия на организм и распределения ПМАГ в тканях и органах в работе использовали лабораторный крысы, идентичные по серии, полу, массе и возрасту. Раствор ПМАГ в 0,9% натрия хлорида вводили внутривенно в трёх концентрации - 2,5мг/мл, 5мг/мл, 10 мг/мл. Кусочки органов и тканей фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин по общепринятой методике. Гистологические срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Препараты просмотрены на микроскопе OLYMPUSBX43 с цифровой видеокамерой. Результаты. Внутривенное введение наноматериала вызывает структурные изменения в стенке кишки крыс, которые проявляются при введении 1 мл раствора в дозировке 2,5мг/мл уже через два часа. Изменения проявляются в циркуляторных расстройствах, лейкоцитарной инфильтрации, дистрофических изменениях и некрозе эпителия. Альтеративные изменения нарастают по мере увеличения концентрации вводимого раствора и времени экспозиции. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что на данном этапе нет возможности использовать данный материал для адресной доставки лекарственных препаратов, но дальнейшие разработки в данном направлений представляются довольно перспективными для разработки новых терапевтических противоопухолевых препаратов, инновационной стратегии для персонализированной молекулярной терапии рака кишечника.

Ключевые слова: нанокапсулирование биологически активных и лекарственных препаратов; полиметакрилата гуанидин; адресная доставка биологически активных соединений и лекарственных препаратов к клеткам-мишеням

STUDY OF THE DISTRIBUTION OF GUANIDINE POLYMETHACRYLATE TO CREATE A NEW GENERATION OF NANOCONTAINERS THAT PROVIDE TARGETED DRUG DELIVERY TO TARGET CELLS

Miziev I.A., Khashirova S. Yu., Akhkubekov R.A., Budnik A.F., Ivanova Z.O., Elgarova L.V.

Kabardino-Balkarian State University named after Kh.M. Berbekova, Nalchik., Russian Federation

Abstract. Investigation of the distribution of guanidine polymethacrylate - as the basis for a future nanocontainer for targeted transport of drugs in living organs and tissues and assessment of its effect on the body as a whole. To assess the effect on the body and the distribution of PMAG in tissues and organs, we used 24 experimental healthy laboratory rats: identical in series, sex, weight and age. A solution of PMAG in 0.9% sodium chloride in three concentrations: 2.5 mg / ml, 5 mg / ml, 10 mg / ml was administered to rats intravenously. Pieces of organs and tissues were fixed in 10% neutral formalin and embedded in paraffin according to the generally accepted technique. Histological sections, 5-7 ¡im thick, were stained with hematoxylin and eosin. The preparations were examined under an OLYMPUS BX 43 microscope with a digital video camera. Intramuscular injection of nanomaterial causes structural changes in the intestinal wall of rats, which are manifested after the introduction of 1 ml of solution at a dosage of 2.5 mg / ml after two hours. Changes are manifested in circulatory disorders, leukocyte infiltration, degenerative changes and

https://clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

epithelial necrosis. Alterative changes increase as the concentration of the injected solution and the exposure time increase. The results obtained indicate that at this stage it is not yet possible to immediately use this material for targeted drug delivery, but further developments in this direction seem quite promising for the development of new therapeutic anticancer drugs, an innovative strategy for personalized molecular therapy for intestinal cancer.

Keywords: nanocapsulation of biologically active and drugs; guanidine polymethacrylate; targeted delivery of biologically active compounds and drugs to target cells

Введение. Одной из важнейших

мультидисциплинарных задач современной науки, лежащей на стыке химии высокомолекулярных соединений, биохимии, молекулярной биологии, фармакологии и медицины, является молекулярное конструирование полифункциональных

лекарственных препаратов нового поколения -веществ макромолекулярной природы, способных направленно транспортировать активное начало в орган-мишень и пролонгировать действие препарата. Перспективным решением этой проблемы являются наноконтейнерные технологии адресной доставки биологически активных соединений и лекарственных препаратов к клеткам-мишеням, которые позволяют снизить нежелательную реакцию организма на медикаментозное воздействие, сократить дозу препарата и кратность его введения. В настоящее время разработан целый ряд технологий нанокапсулирования биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Тем не менее, большинство предлагаемых полимерных наноконтейнеров пока не получили широкого распространения в связи со значительной трудоемкостью их получения и создания комплексов с препаратами, весьма ограниченными по количеству и типам связываемых лекарств, высокой стоимостью, а в ряде случаев - с токсичностью и иммуногенностью. Поэтому стратегия развития нанокапсулирования биологически активных и лекарственных препаратов в 21 веке связана с поиском и внедрением новых высокоэффективных

полимерных наноконтейнеров.

Одним из наиболее перспективных классов полимерных соединений для нанокапсулирования являются полимеры, содержащие в своем составе гуанидиновые фрагменты, которые обусловливают многообразие практически значимых свойств и собственную биологическую активность. [1]. Показано, что высокая симметрия гуанидиновых групп способствует хорошему конъюгированию с дендримерами, а их сродство к аргинину помогает быстрее проникать в клеточные структуры. Эффективность гуанидинсодержащих соединений для быстрой доставки необходимых материалов в клетку мишень подтверждена также авторами [2-6]. Перспективными кандидатами для создания «интеллектуальных» полимерных систем могут стать акрилатные производные полигуанидинов, синтезированные в работе [7]. Как было

установлено в предварительных исследованиях, новые гуанидинсодержащие полимеры обладают способностью к самоорганизации, нетоксичны и обладают собственной биологической активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микробным клеткам [8,9]. Несмотря на высокие перспективы использования данных соединений для создания препаратов нового поколения, механизмы образования

супрамолекулярных биологически активных ансамблей и наноконтейнеров на их основе, особенности биологического действия в организме, в настоящее время остаются неизвестными.

Цель исследования - исследование распределения полиметакрилата гуанидина как основы будущего наноконтейнера для направленного транспорта лекарственных препаратов в живых органах и тканях и оценку его воздействия на организм в целом.

Материал и методы. Полиметакрилат гуанидина (ПМАГ) синтезировали согласно методике, приведённой в патенте [10]. ПМАГ представляет собой белый порошок без запаха, хорошо растворимый в воде с образованием бесцветного рН-нейтрального раствора. Содержание и использование лабораторных животных

соответствовало правилам, принятым в учреждении, рекомендациям национального совета по исследованиям, национальным законам. Для оценки воздействия на организм и распределения ПМАГ в тканях и органах в работе использовались 21 подопытных здоровых лабораторных крыс, идентичных по серии, полу, массе и возрасту. Раствор ПМАГ в 0,9% натрия хлорида вводили крысам внутривенно в трёх концентрации -2,5мг/мл, 5мг/мл, 10 мг/мл. Для оценки результатов крысы были разделены на 4 группы. Первой группе подопытных животных (5 крыс) вводили 1 мл ПМАГ в дозе 2,5 мг/мл, второй группе (5 крыс) - 1 мл в дозе 5 мг/мл; третьей группе (5 крыс) - 1 мл в дозе 10 мг/мл, 4 контрольной группе ничего не вводили. Через 2 ч проводили эвтаназию подопытных крыс 1,4,7,10,13,16,20 путем ингаляции эфира, через 12 часов 3,5,8,11,14,17,19 крыс и через 24 часа 2,6,9,12,15,18,21 крыс. Производили забор материала для гистологического исследования из разных органов и тканей. В данной работе мы рассматриваем изменение только в тонкой кишке, поэтому дальнейшие обсуждения и результаты будут касаться только данного органа.

https://ctinical-joumaL ru

E-ISSN 2686-6838

Тонкую кишку брали на расстоянии 20 см от места перехода в толстую кишку. Кусочки из органов и тканей фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин по общепринятой методике. Гистологические срезы, толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Препараты просмотрены на микроскопе OLYMPUS BX 43 с цифровой видеокамерой.

Результаты и обсуждение. При гистологическом исследовании кишечника обращают на себя внимание циркуляторные расстройства, которые проявляются уже через два часа после введения и прогрессируют у крыс, проживших более. Проявляются они в полнокровии мелких кровеносных сосудов, в появлении периваскулярных кровоизлияний (в том числе и в брыжейке) и развитии отёка. Подобных изменений в кишечнике контрольной крысы не наблюдалось.

А

Б

Рис.1 Стенка кишки крысы из контрольной группы (ничего не вводили), изменений нет, окраска гематоксилином и эозином, а - ув.100; б -ув.400.

Fig.1. Intestinal wall of a rat from the control group (nothing was injected), no changes, stained with hematoxylin and eosin, a - increase 100; b- increase 400.

Рис.2 Стенка кишки, крыса из группы №1, внутримышечное введение раствора ПМАГ 2,5мг/мл, эвтаназия через два часа после введения раствора, полнокровие артериолы в ворсинке кишки (стрелки), окраска гематоксилином и эозином, ув. 200.

Fig.2. Intestinal wall, rat from group No. 1, intramuscular injection of a PMAG solution 2.5 mg / ml, euthanasia two hours after the injection of the solution, plethora of arterioles in the intestinal villus (arrows), staining with hematoxylin and eosin, increase 200.

Рис.3 Стенка кишки, крыса из группы №2, внутримышечное введение раствора ПМАГ 2,5мг/мл, эвтаназия через 12 часов после введения раствора, полнокровие артериол,

периваскулярные кровоизлияния в ворсинке кишки (стрелки), окраска гематоксилином и эозином, ув. 200.

Fig.3 Intestinal wall, rat from group No. 2, intramuscular injection of PMAG solution 2.5 mg/ml, euthanasia 12 hours after administration of the solution, plethora of arterioles, perivascular hemorrhages in the intestinal villus (arrows), staining with hematoxylin and eosin, increase 200.

Рис.4 Брыжейка, крыса из группы №5, внутримышечное введение раствора ПМАГ 5мг/мл, эвтаназия через 12 часов после введения раствора, множественные кровоизлияния (стрелки), окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

Fig.4 Mesentery, rat from group #5, intramuscular administration of PMAG solution 5 mg/ml, euthanasia 12 hours after administration of the solution, multiple hemorrhages (arrows), staining with hematoxylin and eosin, increase 100.

Обращает на себя внимание инфильтрация слизистой оболочки кишки сегментоядерными лейкоцитами (нейтрофилами и эозинофилами), которую мы обнаружили уже при минимальной концентрации наноматериала и минимальном времени экспозиции (крыса из группы 1). Корреляции между концентрацией раствора и интенсивностью лейкоцитарной инфильтрации не найдено.

https://clinical-journal. ru

E-ISSN 2686-6838

Рис.5 Слизистая оболочка кишки, крыса из группы №1, внутримышечное введение раствора ПМАГ 2,5мг/мл, эвтаназия через два часа после введения раствора, нейтрофилы (чёрная стрелка), эозинофилы (красные стрелки), ув. 400.

Fig.5 Intestinal mucosa, rat from group No. 1, intramuscular administration of a 2.5 mg/ml PMAG solution, euthanasia two hours after the administration of the solution, neutrophils (black arrow), eosinophils (red arrows), increase 400.

Кроме того, определяются дистрофические изменения в эпителии, которые выражаются в появлении зернистых и вакульных включений в цитоплазме клеток (рис. 5). Дистрофические изменения в эпителиальных клетках начинаются в ворсинках кишки, далее по мере прогрессирования, переходят на ямочный эпителий. Эти изменения прогрессируют и уже через 12 часов мы видим некроз в отдельных клетках.

Рис.6 Кишечная ворсинка, крыса из группы №2, внутримышечное введение раствора ПМАГ 2,5мг/мл, эвтаназия через 12 часов после введения раствора, циркуляторные расстройства, лейкоцитарная инфильтрация, дистрофия и некроз эпителия ворсин (стрелки), ув. 400. Fig.6 Intestinal villus, rat from group 2, intramuscular injection of PMAG solution 2.5 mg/ml, euthanasia 12 hours after the solution administration, circulatory disorders, leukocyte infiltration, dystrophy and necrosis of the epithelium of the villi (arrows), increase 400.

Альтерация клеток приводит к формированию эрозий и острых язв.

Б

Рис.7 Стенка кишки, крыса из группы № 9, внутримышечное введение раствора ПМАГ 10мг/мл, эвтаназия через 24 часа после введения раствора, выраженный отёк ворсин, дистрофические изменения и некроз эпителия, формируется острая эрозия (стрелка), а - ув. 50; б - ув. 200.

Fig.7 Intestinal wall, rat from group No. 9, intramuscular injection of PMAG solution 10 mg/ml, euthanasia 24 hours after the injection of the solution, pronounced edema of the villi, dystrophic changes and necrosis of the epithelium, acute erosion is formed (arrow), a - SW. 50; b - increase 200.

Рис.8 Стенка кишки, крыса из группы № 9, внутримышечное введение раствора ПМАГ 10мг/мл, эвтаназия через 24 часа после введения раствора, дно язвы, тканевой детрит, лейкоцитарный экссудат (стрелка), ув. 200.

Fig.8 Intestinal wall, rat from group No. 9, intramuscular administration of PMAG solution 10 mg/ml, euthanasia 24 hours after administration of the solution, ulcer bottom, tissue detritus, leukocyte exudate (arrow), increase 200.

Таким образом, внутримышечное введение наноматериала вызывает структурные изменения в стенке кишки крыс, которые проявляются при

https://cllnical-journaL ru

E-ISSN 2686-6838

введении 1 мл раствора в дозировке 2,5мг/мл уже через два часа. Изменения проявляются в циркуляторных расстройствах, лейкоцитарной инфильтрации, дистрофических изменениях и некрозе эпителия. Альтеративные изменения нарастают по мере увеличения концентрации вводимого раствора и времени экспозиции. Избирательная концентрация полимера в эпителии кишечника связана, видимо, с проявлением высоких мукоадгезивных свойств ПМАГом в связи с наличием в его структуре функциональных групп и ионных связей способных к адгезивному взаимодействию с поверхностью слизистой за счет физических, гидрофобных, ван-дер-ваальсовых, электростатических взаимодействий, водородных связей. Хотя данные силы являются слабыми сильная адгезия достигается за счет многочисленных участков взаимодействия [11].

Заключение. Полученные результаты

свидетельствуют о том, что на данном этапе нет пока еще возможности в незамедлительном порядке использовать данный материал для адресной доставки лекарственных препаратов, но дальнейшие разработки в данном направлений представляются довольно перспективными для разработки новых терапевтических противоопухолевых препаратов, инновационной стратегии для

персонализированной молекулярной терапии рака кишечника. Также рациональным представляется титрование и подбор соответствующих дозировок (концентраций вещества) в дальнейших исследованиях данного наноконтейнера для безопасности использования.

REFERENCES

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1]. Dendritic Guanidines as Efficient Analogues of Cell Penetrating Peptides Colin V. Bonduelle and Elizabeth R. Gillies Pharmaceuticals 2010, 3, 636-666

[2]. Wender, P.A.; Galliher, W.C.; Goun, E.A.; Jones, L.R.; Pillow, T.H. The Design of Guanidiniumrich. Transporters and Their Internalization Mechanisms. Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 452-472

[3]. Rothbard, J.B.; Kreider, E.; VanDeusen, C.L.; Wright, L.; Wylie, B.L.; Wender, P.A. Arginine-Rich Molecular Transporters for Drug Delivery: Role of Backbone Spacing in Cellular Uptake. J. Med. Chem. 2002,45,3612-3618

[4]. Wender, P.A.; Rothbard, J.B.; Jessop, T.C.; Kreider, E.L.; Wylie, B.L. Oligocarbamate Molecular Transporters: Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a New Class of Transporters for Drug Delivery. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13382-13383

[5]. Potocky, T.B.; Menon, A.K.; Gellman, S.H. Effects of Conformational Stability and Geometry of Guanidinium Display on Cell Entry by Beta-Peptides. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3686-3687

[6]. Rueping, M.; Mahajan, Y.; Sauer, M.; Seebach, D. Cellular Uptake Studies with Beta-Peptides Chem. Bio. Chem. 2002, 3, 257-259

[7]. Khashirova S.Yu. Guanidine content polymers and nanocomposites based on them. Saarbrücken: LAP Lambert Academic Publishing GmbH & Co. KG., 2012. - 340 c. - ISBN 978-3-659-11638-4

[8]. Khashirova S.Yu., Guppoev T.B., Khashirova S.Yu., Meshev E.M., Baker C.C.Scanning probe microscopy as a method for studying the mechanism of the influence of a biocidal polymer on the morphology of a bacterial cell. Izvestiya Vuzov. North Caucasian region. Ser. Natural Sciences. - No. 2. - 2008. - P. 126128

[9]. Tlupova Z.A., Zhansitov A.A., Elcheparova S.A., Khashirova S.Yu. New water-soluble bactericidal materials based on dialdehyde cellulose and diallylguanidine derivatives // Fundamental research, No. 11, part 4. 2012. - P. 970-974

[1]. Dendritic Guanidines as Efficient Analogues of Cell Penetrating Peptides Colin V. Bonduelle and Elizabeth R. Gillies Pharmaceuticals 2010, 3, 636666

[2]. Wender, P.A.; Galliher, W.C.; Goun, E.A.; Jones, L.R.; Pillow, T.H. The Design of Guanidiniumrich. Transporters and Their Internalization Mechanisms. Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 452-472

[3]. Rothbard, J.B.; Kreider, E.; VanDeusen, C.L.; Wright, L.; Wylie, B.L.; Wender, P.A. ArginineRich Molecular Transporters for Drug Delivery: Role of Backbone Spacing in Cellular Uptake. J. Med. Chem. 2002, 45, 3612-3618

[4]. Wender, P.A.; Rothbard, J.B.; Jessop, T.C.; Kreider, E.L.; Wylie, B.L. Oligocarbamate Molecular Transporters: Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a New Class of Transporters for Drug Delivery. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1338213383

[5]. Potocky, T.B.; Menon, A.K.; Gellman, S.H. Effects of Conformational Stability and Geometry of Guanidinium Display on Cell Entry by Beta-Peptides. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3686-3687

[6]. Rueping, M.; Mahajan, Y.; Sauer, M.; Seebach, D. Cellular Uptake Studies with Beta-Peptides Chem. Bio. Chem. 2002, 3, 257-259

[7]. Хаширова С.Ю. Гуанидинсодержание полимеры и нанокомпозиты на их основе. Saarbrücken: LAP Lambert Academic Publishing GmbH & Co. KG., 2012. - 340 с. - ISBN 978-3-659-11638-4

[8]. Хаширова С.Ю., Гуппоев Т.Б., Хаширова С.Ю., Мешев Э.М., Пекарь С.С. Сканирующая зондовая микроскопия как способ исследования механизма влияния биоцидного полимера на морфологию бактериальной клетки // Известия Вузов. Северо-Кавказский регион. Сер. Естественные науки. - № 2. - 2008. - С. 126-128

[9]. Тлупова З.А., Жанситов А.А., Эльчепарова С.А., Хаширова С.Ю. Новые водорастворимые бактерицидные материалы на основе диальдегидцеллюлозы и производных

https://clinical-journal. ru

2023. Vol. 25. № 1 Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-1 E-ISSN 2686-6838

[10]. Khashirova S.Yu. and others/ Method for producing диаллилгуанидина // Фундаментальные zwitterionic acrylate and methacrylate исследования, №11, часть 4. 2012. - С. 970-974 aminoguanidines. RF patent No. 2466125 dated [10]. Хаширова С.Ю. и др./ Способ получения November 10, 2012. цвиттер-ионных акрилат- и

[11]. R. Birudaraj, R. Mahalingam, X. Li, and B. R. Jasti, метакрилатаминогуанидинов. Патент РФ Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 3(22), 295-330 №2466125 от 10.11.2012 года

(2005). [11]. R. Birudaraj, R. Mahalingam, X. Li, and B. R.

Jasti, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 3(22), 295 - 330 (2005)._

Author Contributions. Miziev ЬА. Khashirova S.Yu. — literature review, writing a text; Akhkubekov R.A., Budnik A.F., — statistical data processing; Z.O.Ivanova, L. V.Elgarova — collection and processing of materials, research concept and design.

Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.

Miziev I.A. — SPIN ID: 4701-4975; ORCID ID: 0000-0041-7571-9760

Khashirova S.Yu. SPIN ID: 4799-8238; ORCID ID: 0000-0002-7210-1252

Akhkubekov R.A. SPIN ID: 4863-9422; ORCID ID: 0000-0003-2184-6542

Budnik A.F. SPIN ID: 3691-4817; ORCID ID: 0000-0002-3333-5865

Elgarova L.V. SPIN ID:; ORCID ID: 0000-0002-7149-7830

Ivanova Z.O. SPIN ID: 6301-3859; ORCID ID: 0000-0002-5111-0993

For citation: Miziev I.A., Khashirova S.Yu., Akhkubekov R.A., Budnik A.F., Ivanova Z.O., Elgarova L.V. STUDY OF THE DISTRIBUTION OF GUANIDINE POLYMETHACRYLATE TO CREATE A NEW GENERATION OF NANOCONTAINERS THAT PROVIDE TARGETED DRUG DELIVERY TO TARGET CELLS. // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". -2023;25(1):83-88. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-1-83-88.

Вклад авторов. Мизиев И.А. Хаширова С.Ю. — обзор литературы, написание текста; Ахкубеков Р.А., Будник А.Ф., — статистическая обработка данных; З.О.Иванова, Л.В.Елгарова — сбор и обработка материалов, концепция исследования и дизайн.

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Мизиев И.А. — SPIN ID: 4701-4975; ORCID ID: 0000-0041-7571-9760

Хаширова С.Ю. SPIN ID -кода: 4799-8238; ORCID ID: 0000-0002-7210-1252

Ахкубеков Р.А. SPIN ID -кода: 4863-9422; ID ORCID: 0000-0003-2184-6542

Будник А.Ф. SPIN ID: 3691-4817; ORCID ID: 0000-0002-3333-5865

Эльгарова Л.В. SPIN ID; ORCID ID: 0000-0002-7149-7830

Иванова З.О. SPIN ID: 6301-3859; ORCID ID: 0000-0002-5111-0993

Для цитирования: Мизиев И.А., Хаширова С.Ю., Ахкубеков Р.А., Будник А.Ф., Иванова З.О., Эльгарова Л.В. ИССЛЕДОВАНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМЕТАКРИЛАТА ГУАНИДИНА ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ НАНОКОНТЕЙНЕРОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ АДРЕСНУЮ ДОСТАВКУ ПРЕПАРАТОВ К КЛЕТКАМ-МИШЕНЯМ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2023;25(1):83-88. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-1-83-88.