CC BY
47
RESEARCH ON THE CREATION OF AN APPLICATION SYSTEM FOR THE TREATMENT OF WOUND PROCESSES
Petrukhina D.A., Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S.
Volgograd State Medical University, Volgograd, Russian Federation
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОЗДАНИЮ АППЛИКАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАНЕВЫХ ПРОЦЕССОВ
Петрухина Д.А., Плетнева И.В., Покровская Ю.С.
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», г. Волгоград, Российская Федерация
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License ^ by https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
j' i ^ RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ © Petrukhina D.A., Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S., 2021
ч http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-2-74-79
к Поступила 30.12.2020/ Принята 10.02.2021 | Received 30.12.2020/Accepted 10.02.2021
УДК 615.453
Abstract. One of the promising areas of the pharmaceutical industry is the development of local drug delivery systems consisting of a biocompatible matrix and a drug. Such local delivery systems include medicinal films. Ensuring pharmacological action, accuracy of dosing, strong fixation to damaged tissues of the mucous membrane, prolongation of action are the undoubted advantages of medicinal films in comparison with traditional means of treating wound processes. The development of the technology of the drug film containing in its composition the drug cycvalone, which has a wide range of biological activity-antioxidant, antiinflammatory, antibacterial and others - is an urgent task of pharmacy.
As a result of the conducted research, the technology of a drug film with cycvalone in the form of an inclusion complex with p-cyclodextrin based on a matrix of a biodegradable polymer of sodium alginate was developed. It should be noted the availability, safety and pharmacological effectiveness of medicinal substances used in the technology of the dosage form. The inclusion of cyclodextrin in the composition of the film is due to the solubilization of the active substance molecule and an increase in the bioavailability of cycvalone during application therapy. Introduction of cycvalone in the form of complex inclusion also has a positive effect on the
Аннотация. Одним из перспективных направлений фармацевтической промышленности является разработка систем локальной доставки препаратов, состоящих из биосовместимой матрицы и лекарственного препарата. К таким системам локальной доставки относят пленки лекарственные. Обеспечение фармакологического действия, точность дозирования, прочная фиксация к поврежденным тканям слизистой оболочки, пролонгирование действия являются несомненными преимуществами пленок лекарственных в сравнении с традиционными средствами терапии раневых
процессов. Разработка технологии пленки лекарственной, содержащей в своем составе средство циквалон, обладающее широким спектром биологической активности -антиоксидантной, противовоспалительной, антибактериальной и другими - является актуальной задачей фармации. В результате проведенных исследований разработана технология пленки лекарственной с циквалоном в виде комплекса включения с циклодекстрином на основе матрицы биодеградируемого полимера натрия альгината. Следует отметить доступность, безопасность и
uniformity of distribution of the drug in the matrix and, consequently, determines the accuracy of drug dosing. After the release of the active substance, cyclodextrin is able to show detoxifying properties in the wound. The use of a modern biodegradable material as a film-forming agent provides a prolonged action of active substances, high bioavailability and enhanced therapeutic properties of the composition.
The values of quality indicators of medicinal films confirming the rational selection of the composition and the optimal technology of the dosage form were experimentally established.
Keywords: medicinal films, sodium alginate, wounds.
antioxydants, cycvalone,
REFERENCES
[1] Kishchenko V.M., Vernikovsky V.V., Privalov I.M., Shevchenko A.M. Films in russian medicine and cosmetology: development history, classification, technology. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(2):124-132. DOI: 10.19163/2307-92662020-8-2-124-132.
[2] Simonyan A.V., Avanesyan A. A., Simonyan M. A. Combined dosage forms for the treatment of diseases associated with disorders of the immune status. Development and registration of medicines. 2015; 2 (11):218-226.
[3] Kedrik S. A., A.V., Tyukova V. S., Zolotareva M. S. Cyclodextrins and their application in the pharmaceutical industry. Development and registration of medicines. 2016; 3(16):68-75.
фармакологическую эффективность
лекарственных субстанций, используемых в технологии лекарственной формы. Включение циклодекстрина в состав пленки обусловлено солюбилизациеймолекулы активной субстанции и повышением биодоступности циквалона при аппликационной терапии. Введение циквалона в виде комплекса включения так же положительно влияет на однородность распределения лекарственного вещества в матрице и, как следствие, определяет точность дозирования препарата. После высвобождения активного вещества циклодекстрин способен проявлять детоксикационные свойства в ране. Использование в качестве пленкообразователя современного биодеградируемого материала обеспечивает пролонгированное действие активных веществ, высокую биодоступность и усиление терапевтических свойств композиции. Экспериментально установлены значения показателей качества пленок лекарственных, подтверждающие рациональный подбор состава и оптимальную технологию лекарственной формы.
Ключевые слова: пленки лекарственные, антиоксиданты, циквалон, альгинат натрия, раны.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Кищенко В.М., Верниковский В.В., Привалов И.М., Шевченко А.М. Пленки в российской медицине и косметологии: история развития, классификация, технология. Фармация и фармакология. 2020;8(2): 124-132. 001: 10.19163/2307-9266-2020-8-2-124-132.
[2] Симонян А.В., Аванесян А.А., Симонян М.А. Комбинированные лекарственные формы для лечения заболеваний, связанных с нарушениями иммунного статуса. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 2 (11):218-226.
[3] Кедрик С.А., А.В., Тюкова В.С., Золотарева М.С. Циклодекстрины и их применение в фармацевтической промышленности. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016; 3(16):68-75.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Author Contributions. Petrukhina D.A. - collection and processing of materials, writing text; Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S. - concept and design of a research, revision and correction of the text.
Petrukhina D.A. - SPIN ID: 3964-7060; ORCID ID: 0000-0002-3694-0673
Pletneva I.V. - SPIN-ID: 8922-3469; ORCID ID: 0000-0003-1014-7439
Pokrovskaya Y.S. - SPIN ID: 5682-2866; ORCID ID: 0000-0002-1143-3261
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Петрухина Д.А. - сбор и обработка материалов, написание текста; Плетнева И.В., Покровская Ю.С. - концепция и дизайн исследования; редактирование и корректировка текста.
Петрухина Д.А. - SPIN ID: 3964-7060; ORCID ID: 0000-0002-3694-0673
Плетнева И.В. - SPIN ID: 8922-3469; ORCID ID: 0000-0003-1014-7439
Покровская Ю.С. - SPIN-ID: 5682-2866; ORCID ID: 0000-0002-1143-3261
For citation: Petrukhina D.A., Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S. RESEARCH ON THE CREATION OF AN APPLICATION SYSTEM FOR THE TREATMENT OF WOUND PROCESSES // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". 2021. Vol.23. №2. С. 74-79. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-2-74-79.
Для цитирования: Петрухина Д.А., Плетнева И.В., Покровская Ю.С. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО СОЗДАНИЮ АППЛИКАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАНЕВЫХ ПРОЦЕССОВ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2021. Т.23. №2. С. 74-79. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-2-74-79.
Введение. К современным лекарственным формам, используемым для лечения раневых процессов следует отнести лекарственные пленки. Данные аппликационные формы на основе полимеров медицинского назначения с включенными в них субстанциями природного и/или синтетического происхождения, имеют ряд преимуществ в сравнении с препаратами традиционной терапии. Применение лекарственных пленок позволяет пролонгировать действие лекарственных средств, точно дозировать их количество, снизить концентрацию и токсическое действие лекарственного средства, а также оптимизировать регенеративные процессы в ране. Производство пленок не требует использования технологически сложного оборудования, лекарственная форма подходит для самостоятельного применения пациентом [1].
В настоящее время на фармацевтическом рынке имеются разнообразные аппликационные формы для местного лечения ран, ожогов, трофических язв, воспалительных процессов различной этиологии. Тем не менее, потребность в новых, эффективных, доступных и безопасных средствах антиоксидантного профиля удовлетворяется не полностью. Известно, что на ранних стадиях раневого процесса среди общих и местных факторов развития патологического процесса преимущественно происходит
неконтролируемое образование в клетках свободных радикалов при одновременном снижении активности эндогенных антиоксидантов. Наблюдается сдвиг
равновесия в сторону ускорения свободнорадикальных реакций перекисного окисления липидов мембран клеток в зоне раневого дефекта, а так же в клетках перифокальной зоны. В результате этого наблюдается процесс задержки развития последующих за воспалением фаз раневого процесса. Исходя из повышения образования активных форм кислорода во время активации фагоцитоза для профилактики
свободнорадикального повреждения тканей в очаге воспаления, профилактики некроза, обосновано применение в комплексе местного лечения ран препаратов, способных снижать образование избыточных активных форм кислорода и повышать антиоксидантную защиту [2].
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлены аппликационные системы для лечения раневых процессов различной этиологии как отечественных, так и зарубежных производителей. Стоит отметить, что лидерами рынка в области инновационных средств профилактики и лечения ран является ряд крупных зарубежных компаний. Российские фирмы производители представлены на рынке умеренно и в основном производят дженерики
противомикробных и ранозаживляющих средств. В этой связи, обоснована актуальность разработки
высокоэффективной и безопасной
аппликационной формы в рамках программы импортозамещения.
Целью работы является разработка состава и технологии лекарственных плёнок для
лечения раневых поверхностей различной этиологии.
Материалы и методы. В качестве лекарственного вещества в составе лекарственных пленок нами использован 2,6-бис(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-циклогексанон (циквалон). Молекула впервые была синтезирована в 1938 году Vincke и Never, клиническое применение получил лекарственный препарат в виде таблетированной формы желчегонного и противовоспалительного действия.
Современные исследования, основанные на анализе структуры-активности соединений с циннамоильным фрагментом, показали выраженное проявление антирадикальной и антиоксидантной активности молекулы циквалона как в химических и клеточных тест-системах, так и в экспериментах на лабораторных животных с низкой склонностью к инверсии антиоксидантных эффектов и способностью защищать клетки не только от перекисного окисления липидов, но и от окислительного повреждения белков [2]. В качестве матриц использовали следующие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению: желатин пищевой (ГОСТ 23058-89), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) торговая марка "КАМЦЕЛ" (ТУ 2231-002-502775632000), натрия альгинат (ТУ 9284-00331304107-98). С целью придания пленкам необходимой пластичности в основу вводили глицерин дистиллированный (ФС 42-2202-99) в концентрации до 5 %.
Определение показателей качества пленок лекарственных проводили в соответствии с требованиями ГФ XIV, Т. 2, 0ФС.1.4.1.0035.18 «Пленки».
Оценку качества изготовленных образцов пленок лекарственных (шести серий) проводили по показателям: описание, размер пленки, однородность массы, растворение, потеря в массе при высушивании, рН раствора, однородность дозирования. При определении показателя описание оценивали
однородность пленки, толщину, отсутствие трещин и разрывов, механических включений, оценивали эластичность полученных образцов пленок лекарственных, характер отслаивания пленки от подложки.
Значение рН водного извлечения образцов пленок лекарственных определяли потенциометрически в соответствии с требованиями ОФС.1.2.1.0004.15, метод 3, с использованием рН-метра Checker pH tester HI98103 фирмы Hanna Instruments. Пленку растворяли в воде очищенной (рН 6,4 - 7,0), полученный раствор отфильтровывали и определяли рН фильтрата. Статистическую обработку
экспериментальных данных проводили с помощью программы MS Excel в соответствии с требованиями 0ФС.1.1.0013.15.
Результаты и обсуждения. На начальном этапе разработка пленочной лекарственной формы антиоксидантного действия включает обоснование качественного и
количественного состава препарата. Лекарственное средство циквалон вводили из расчета 0,02 г на 100,0 поливочного раствора. Выбор пленкообразователей осуществляли, исходя из требований, предъявляемых к аппликационным лекарственным формам, наносимым на раневые поверхности. Анализируемые на этапе скрининга концентрации полимеров: 2-6% для натрия альгината, 3-7% для Na-КМЦ и 3-15% для желатина соответственно. Для повышения пластичности готовой формы к пленкообразователю целесообразно
добавлять пластификаторы. С этой целью к растворам полимеров вводили глицерин в концентрациях от 1 до 5 %. Была отмечена прямая зависимость увеличения времени сушки матриц от концентрации пластификатора, поэтому для дальнейших исследований выбраны составы с содержанием глицерина от 1 до 2%. В данных условиях составы с высокими концентрациями полимеров уступали по показателю эластичности матрицам с низкими значениями пленкообразователей. Таким образом, для дальнейшего изучения готовили рабочие образцы, приведенные в таблице 1. Технология исследуемых образцов лекарственных пленок состояла из следующих основных стадий: подготовка лекарственного вещества и основы для лекарственной формы, введение лекарственного вещества в основу, гомогенизация, получение лекарственных пленок, стандартизация, фасовка, хранение.
Приготовление поливочного раствора осуществляли, исходя из особенностей компонентов матрицы. Поливочные растворы дозировали на стеклянные подложки,
Полученные пластины представляли собой прочные, эластичные, прозрачные пленки со слабым характерным запахом. По результатам оценки органолептических и технологических показателей образцы исследованных составов соответствовали требованиям.
Установленные экспериментальные значения показателей свидетельствуют об удовлетворительном качестве выбранных матриц. Следует отметить, что отдельное внимание разработки направлено на подбор компонентов основы - современных биодеградируемых материалов,
обеспечивающих пролонгированное действие активных веществ, высокую биодоступность и усиление терапевтических свойств композиции. При использовании в качестве пленкообразователя желатина, требуется дополнительное введение консерванта ввиду быстрой микробной контаминации. Ввиду того, что свойства натрий-
карбоксиметилцеллюлозы и натрия
предварительно обработанные спиртом этиловым, и высушивали при температуре 30±10С, в течение 24 часов.
Таблица 1
Table 1
альгината как плёнкообразователей практически идентичны, с учетом экономической и сырьевой доступности, предпочтение на данном этапе отдано натрия альгинату (состав № 2). Стоит отметить, что использование матрицы на основе биодеградируемого полимера натрия альгината не требует удаления из места применения при завершении лечения. Кроме этого, основа обладает
кровоостанавливающими и иммунотропными свойствами, а значит, способна потенцировать лечебный эффект средства.
На основании проведенных исследований нами была разработана технология лекарственной пленки с циквалоном. Рассчитанное количество альгината натрия наслаивали на поверхность воды очищенной и оставляли для набухания на 5-7 часов, после чего добавляли глицерин и осуществляли гомогенизацию поливочного раствора. Поливочный раствор деаэрировали посредством термостатирования в течение 30
Составы пленок лекарственных
№ Содержание компонентов, г.
Циквалон Натрия альгинат Na-КМЦ Желатин Глицер ин Вода очищенная
1 0,02 3,0 2,0 до 100,0
2 0,02 4,0 2,0 до 100,0
3 0,02 3,0 1,0 до 100,0
4 0,02 3,0 2,0 до 100,0
5 0,02 5 1,0 до 100,0
6 0,02 5 2,0 до 100,0
The pharmaceutical compositions of the films
№ Content of components, g
Cycvalonum Sodium Alginate Sodium-CMC Gelatin Glycerin Purified water
1 0,02 3,0 2,0 up to 100,0
2 0,02 4,0 2,0 up to 100,0
3 0,02 3,0 1,0 up to 100,0
4 0,02 3,0 2,0 up to 100,0
5 0,02 5 1,0 up to 100,0
6 0,02 5 2,0 up to 100,0
минут без перемешивания при температуре 40±1 0С.
Для повышения растворимости молекулу циквалона вводили в виде комплекса включения с в-циклодекстрином. Использование циклодекстрина направлено так же на повышение биодоступности лекарственного препарата при
трансдермальном пути введения.
Циклодекстрины в последнее время широко используют в качестве энхансеров ввиду их терапевтической инертности, а также отсутствия негативных влияний на кожу (не изменяют защитные свойства кожи, не влияют на рН, не оказывают раздражающее действие). После высвобождения активного вещества циклодекстрин так же может проявлять детоксикационные свойства в ране [3]. Введение циквалона в виде комплекса включения так же положительно влияет на однородность распределения лекарственного вещества в матрице и, как следствие, определяет точность дозирования препарата. Контроль качества поливочного раствора осуществляли визуально, оценивали отсутствие механических включений и однородность системы.
Приготовленный поливочный раствор наносили на обезжиренные стеклянные подложки и высушивали при температуре 20 -250С с последующим дозированием в соответствии с заданным размером. Полученные пленки представляли упругие гибкие пластины бледно-желтого цвета без запаха, механических включений и пузырьков
воздуха. Пленки помещали в полиэтиленовые пакеты, запаивали.
Стандартизацию пленок
лекарственных проводили исходя из сформулированных показателей, включенных в ОФС.1.4.1.0035.18 «Пленки».
Определение средней массы проводили взвешиванием 10 пленок, колебания в массе от установленной средней величины составили не более 10%. Потерю в массе при высушивании определяли взвешиванием точной навески пленок после высушивания до постоянной массы при температуре 100±1 0С. Потеря в массе при высушивании составила 9%.
Выводы. В результате проведенных исследований нами разработан состав и технология изготовления лекарственных плёнок, обладающих антиоксидантным, иммунотропным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием.
Установленные экспериментальные значения показателей свидетельствуют об
удовлетворительном качестве выбранной матрицы с использованием в качестве пленкообразующего вещества натрия альгината.
Стоит отметить доступность, безопасность и фармакологическую эффективность лекарственных субстанций, а так же низкую экономическую стоимость лекарственных и вспомогательных веществ, используемых в технологии лекарственной формы.
m 1 Corresponding Author: Petrukhina Darya, assistant professor of the departament of pharmaceutical technology and biotechnology, Volgograd State Medical University E-mail: [email protected]
Ответственный за переписку: Петрухина Дарья Александровна, старший преподаватель кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» E-mail: [email protected]
