ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СРОКА ГОДНОСТИ И УСЛОВИЙ ХРАНЕНИЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ГЕЛЯ С ЦИКВАЛОНОМ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



о ° BY This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License ^ https://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/

RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ " ©Petrukhina D.A., Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S., 2021

45 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-3-54-59

ЩГ Y / Ч Поступила 30.01.2021/ Принята 05.03.2021 | Received 30.01.2021/Accepted 05.03.2021

УДК 615.454:615.262:615.014.4

STUDIES TO DETERMINE SHELF LIFE AND STORAGE CONDITIONS WOUND HEALING GEL WITH CYCVALONE

Petrukhina D.A., Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S.

Volgograd State Medical University, Volgograd, Russian Federation

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СРОКА ГОДНОСТИ И УСЛОВИЙ ХРАНЕНИЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ГЕЛЯ С ЦИКВАЛОНОМ

Петрухина Д.А., Плетнева И.В., Покровская Ю.С.

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», г. Волгоград, Российская Федерация

Abstract. One of the urgent tasks in the process of drug development is to obtain stable pharmaceutical products in the process of storage and use. To establish the expiration date, it is necessary to determine the time during which the developed drug is able to maintain stability and meet all the requirements stated in the regulatory documentation. The aim of the study was to study the stability of laboratory samples of wound healing gel with cycvalone during long-term storage in natural conditions. The developed composition of the wound healing gel includes the antioxidant agent cycvalone, which has a pronounced manifestation of antioxidant and anti-radical activity, as well as has a wound healing, immunotropic and anti-inflammatory effect. Carbomer (Carbopol-940), potassium hydroxide solution and purified water were used as excipients. Gel samples were stored in the primary packaging at room temperature in a place protected from light. The stability of the dosage form was studied according to the following parameters: description, pH of water extraction, authenticity, colloidal and thermal stability, quantitative determination, rheological parameters in accordance with the developed methods. The measurement was performed on 6 series of dosage forms: after preparation, after 6, 12, 18 and 24

Аннотация. Одной из актуальных задач в процессе разработки лекарственных препаратов является получение стабильной в процессе хранения и использования фармацевтической продукции. Для установления сроков годности необходимо определить время, в течение которого разработанный лекарственный препарат способен сохранять стабильность и отвечать всем требованиям, заявленным в нормативной документации. Целью исследования явилось изучение стабильности лабораторных образцов ранозаживляющего геля с циквалоном при длительном хранении в естественных условиях. Разработанный состав ранозаживляющего геля включает в себя антиоксидантное средство циквалон, которое обладает выраженным проявлением антиоксидантной и

антирадикальной активности, а также оказывает ранозаживляющее, иммунотропное и противовоспалительное действие. В качестве вспомогательных веществ использованы карбомер (Carbopol-940), раствор калия гидроксида и вода очищенная. Образцы геля помещали на хранение в первичной упаковке при

months of storage in vivo. The results of determining the quality indicators of the wound healing gel with an antioxidant agent (cycvalone) indicate a rational selection of active and auxiliary substances and their concentration, the choice of a rational technology and the absence of interaction between the components of the developed dosage form. Based on the conducted studies, it is proved that the wound healing gel with cycvalone remains stable during storage at a temperature of 15 to 25 °Cfor 24 months.

Keywords: antioxydants, gel, long term storage, stability, shelf life.

REFERENCES

[1] Nikulin A.V. Stability investigation of glucosamine dosage form - gel for external application / A.V. Nikulin, N.R. Lebedeva, O.G. Potanina // Health and Education Millennium. - 2017. - № 4. - V. 19. - P. 128-130.

[2] Zagorulko E. Yu. Selection of excipients and determination of the characteristics of the gel for oral administration "Ralitin" / E. Yu. Zagorulko, A. A. Teslev / / Development and registration of medicines. - 2018. - №3 (24). - P. 20-28.

[3] Hadzhieva Z. D. Studying the stability of fexofenadine gel during storage / Z. D. Hadzhieva, V. A. Chumakova, L. B. Gubanova // Modern problems of science and education. - 2015. - No. 2. - P. 516.

[4] Manina D. A. Technology, quality control of potassium cycvalonate and its medicinal form / D. A. Manina, A.V. Simonyan / / Vestnik VolgSMU. -2014. - №. S. - P. 79-80.

комнатной температуре в защищенном от света месте. Исследование стабильности

лекарственной формы проводили по следующим показателям: описание, рН водного извлечения, подлинность, коллоидная и термическая стабильность, количественное определение, реологические показатели. Измерение проводили на 6 сериях лекарственных форм: после приготовления, через 6,12,18 и 24 месяца хранения в естественных условиях. Результаты определения показателей качества

ранозаживляющего геля с антиоксидантным средством (циквалон) свидетельствуют о рациональном подборе действующего и вспомогательных веществ и их концентрации, выборе рациональной технологии и отсутствии взаимодействия между составляющими разработанной лекарственной формы. На основании проведенных исследований доказано, что ранозаживляющий гель с циквалоном остается стабильным в процессе хранения при температуре от 15 до 25 °С в течение 24 месяцев.

Ключевые слова: антиоксиданты, гель, хранение в естественных условиях, стабильность, срок годности.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Никулин А.В. Изучение стабильности готовой лекарственной формы глюкозамина - геля для наружного применения / А.В. Никулин, Н.Р. Лебедева, О.Г. Потанина // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017. - № 4. - Т. 19. -С. 128-130.

[2] Загорулько Е.Ю. Выбор вспомогательных веществ и определение характеристик геля для приема внутрь «Ралитин» / Е.Ю. Загорулько, А.А. Теслев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. -№3 (24). - С. 20-28.

[3] Хаджиева З.Д. Изучение стабильности геля фексофенадина в процессе хранения / З.Д. Хаджиева, В.А. Чумакова, Л.Б. Губанова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2. - С. 516.

[4] Манина Д.А. Технология, контроль качества калия циквалоната и его лекарственной формы / Д.А. Манина, А.В. Симонян // Вестник ВолгГМУ. - 2014. - №S. - С 79-80.

Author Contributions. Petrukhina D.A. - collection and processing of materials, writing text; Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S. - concept and design of a research, revision and correction of the text. Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.

Petrukhina D.A. - SPIN ID: 3964-7060; ORCID ID: 0000-0002-3694-0673 Pletneva I.V. - SPIN ID: 8922-3469; ORCID ID: 0000-0003-1014-7439 Pokrovskaya Y.S. - SPIN ID: 5682-2866; ORCID ID: 0000-0002-1143-3261

Вклад авторов. Петрухина Д.А. - сбор и обработка материалов, написание текста; Плетнева И.В., Покровская Ю.С. - концепция и дизайн исследования; редактирование и корректировка текста. Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Петрухина Д.А. - SPIN ID: 3964-7060; ORCID ID: 0000-0002-3694-0673 Плетнева И.В. - SPIN ID: 8922-3469; ORCID ID: 0000-0003-1014-7439 Покровская Ю.С. - SPIN ID: 5682-2866; ORCID ID: 0000-0002-1143-3261

For citation: Petrukhina D.A., Pletneva I.V., Pokrovskaya Y.S. STUDIES TO DETERMINE SHELF LIFE AND STORAGE CONDITIONS WOUND HEALING GEL WITH CYCVALONE // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". 2021. Vol.23. №3. C. 54-59. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-3-54-59.

Для цитирования: Петрухина Д.А., Плетнева И.В., Покровская Ю.С. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СРОКА ГОДНОСТИ И УСЛОВИЙ ХРАНЕНИЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ГЕЛЯ С ЦИКВАЛОНОМ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2021. Vol.23. №3. С. 54-59. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-3-54-59.

Введение. Создание новых лекарственных препаратов для местного применения, обладающих высокой ранозаживляющей, антиоксидантной, иммунотропной и цитопротекторной активностью, является актуальной задачей фармацевтической разработки. В настоящее время фармацевтическая промышленность

выпускает достаточно ограниченное количество средств для местного лечения раневых процессов различной этиологии с использованием антиоксидантов в качестве фармакологически активных веществ. Нами обоснован оптимальный состав и разработана рациональная технология ранозаживляющего геля с антиоксидантным средством. В качестве активного вещества использован 2,6-бис(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-циклогексанон (циквалон). В экспериментах in vitro и in vivo доказано, что циквалон обладает выраженным проявлением антиоксидантной и антирадикальной активности, низкой склонностью к инверсии антиоксидантных эффектов и способностью защищать клетки от перекисного окисления липидов и окислительного повреждения белков, оказывает ранозаживляющее, иммунотропное и противовоспалительное действие.

Одним из основных показателей в процессе разработки является определение времени, в течение которого лекарственный препарат отвечает всем требованиям нормативной документации. Для

установления сроков годности и условий хранения лекарственных препаратов

проводят контроль по основным показателям качества в течение установленного экспериментального периода.

Целью работы явилось изучение стабильности экспериментальных образцов ранозаживляющего геля с циквалоном при длительном хранении в естественных условиях.

Материалы и методы. Объектами исследования в настоящей работе являлись образцы ранозаживляющего геля, в состав которого входит антиоксидантное средство циквалон. В качестве вспомогательных веществ использованы карбомер (СагЬоро1-940), раствор калия гидроксида и вода очищенная. В качестве упаковочных материалов использовали полимерные флаконы. Исследуемые образцы помещали на хранение в первичной упаковке при комнатной температуре (15-25 °С) в защищенном от света месте. Определение стабильности лекарственной формы проводили по следующим показателям: описание, рН водного извлечения, подлинность, коллоидная и термическая стабильность, количественное содержание, реологические показатели в соответствии с разработанными методиками. Измерение проводили на 6 сериях лекарственных форм: после приготовления, через 6, 12, 18 и 24 месяца хранения в естественных условиях [1]. Вязкость геля определяли в соответствии с ОФС.1.2.1.0015.15. Структурно-механические свойства образцов геля исследовали на вискозиметре ВгоокАеЫ ЯУБУ 11+Рго. Для

измерения реологических параметров использовали дисковые шпиндели № RV02-07. Шпиндели вращали в исследуемых образцах при последовательно увеличивающихся скоростях и регистрировали следующие показания: напряжение, скорость сдвига, вязкость. На основании полученных данных (напряжения и скорости сдвига) рассчитывали реологические показатели. По рассчитанным значениям строили графики зависимости скорости сдвига от напряжения сдвига [2].

Значение рН водного извлечения образцов ранозаживляющего геля определяли потенциометрически в соответствии с требованиями ОФС.1.2.1.0004.15, метод 3, с использованием рН-метра Checker pH tester HI98103 фирмы Hanna Instruments. Навеску геля растворяли в воде очищенной (рН 6,4 -7,0), полученный раствор отфильтровывали и определяли рН фильтрата.

Оценку коллоидной стабильности мазевых композиций проводили в соответствии с ГОСТ 29188.3-91 методом центрифугирования при 6000 об/мин в течение 5 мин. Рассчитывали коэффициент кинетической устойчивости К=Н1/Н, где: Н1 - в высота слоя жидкости, выделившейся после центрифугирования; Н - первоначальная высота слоя мази в пробирке.

Термостабильность образцов геля определяли при нагревании в сушильном шкафу при температуре 60 °С в течение 1 ч [3].

Идентификация и количественное определение циквалона проведены с использованием метода спектрофотометрии в УФ- и видимой областях спектра. Статистическую обработку

экспериментальных данных проводили с помощью программы MS Excel в соответствии с требованиями ОФС.1.1.0013.15.

Результаты и обсуждения. Оценку изменения физико-химических показателей качества лекарственной формы в процессе хранения проводили в соответствии с требованиями ГФ XIV издания. Результаты оценки изменения физико-химических показателей качества образцов гелей в процессе хранения приведены в таблице 1. Органолептические свойства образцов гелей при хранении в естественных условиях оставались неизменными. Гели представляли собой однородную желеобразную массу светло-желтого цвета без запаха, посторонних примесей и признаков физической нестабильности (не наблюдалось агрегации частиц, изменения консистенции и фазового расслоения).

Срок хранения, 25±20С Показатель качества/ Требования

Описание Растворимость Подлинность Значение рн

Однородная желеобразная масса светло-желтого цвета, без запаха Гель растворим в воде, циквалон ограниченно растворим в 96 % этаноле, карбопол 940 практически нерастворим в 96 % этаноле При добавлении к 1,0 средства избытка раствора калия гидроксида 10% наблюдается появление красного окрашивания. 7,GG ±G,1

Свежеприготовленный Соотв. Соотв. Соотв. То же

6 мес. Соотв. Соотв. Соотв. То же

12 мес. Соотв. Соотв. Соотв. То же

18 мес. Соотв. Соотв. Соотв. То же

24 мес. Соотв. Соотв. Соотв. То же

Table 1

Таблица 1

Результаты определения показателей качества ранозаживляющего геля с циквалоном

Results of determining the quality indicators of wound healing gel with cycvalonum

Shelf life, 25±20C Quality Indicator/ Requirements

Description Solubility Authenticity pH value

Homogeneous jelly-like mass of light yellow color, odorless The gel is soluble in water, cycvalone is slightly soluble in 96 % ethanol, carbopol 940 is practically insoluble in 96 % ethanol When an excess of 10% potassium hydroxide solution is added to the product, red staining is observed. 7,00 ±0,1

The original sample Respond Respond Respond Respond

6 months Respond Respond Respond Respond

12 months Respond Respond Respond Respond

18 months Respond Respond Respond Respond

24 months Respond Respond Respond Respond

Масса содержимого упаковки оставалась неизменной и находилась в допустимых пределах на протяжении всего срока наблюдения.

В процессе разработки учитывали специфические свойства гелевой композиции, сопряженные с локализацией

терапевтического воздействия состава. Известно, что в зависимости от места нанесения мягкие лекарственные формы должны иметь рН, близкое к значению на наносимой поверхности. Гель разработан для применения в качестве ранозаживляющего средства, поэтому имеет значение рН 7,0 для эффективного заживления и нормализации рН раневой поверхности.

Нами изучены коллоидная и термическая стабильность образцов геля. Установлено, что образцы оставались однородными в рассматриваемых условиях на протяжении периода изучения, расслаивания не наблюдалось как после термического воздействия, так и после центрифугирования.

Значительное влияние на

терапевтическую эффективность гелей и стойкость при хранении оказывают структурно-механические свойства. В настоящее время определение структурно-механических показателей мягких

лекарственных форм не регламентировано требованиями ОФС.1.4.1.0008.18 «Мази», однако, стабильный в процессе хранения гель должен иметь постоянные реологические характеристики, поскольку они определяют потребительские свойства продукта.

Нами установлено, что исследуемый гель является структурированной системой с выраженным неньютоновским характером течения и обладает удовлетворительными технологическими показателями.

С целью изучения структурной стабильности геля в процессе хранения нами определены показатели механической стабильности (МС) и коэффициентов динамического разжижения (КД1 и КД2) образцов геля (табл. 2).

Таблица 2

Срок хранения, мес. Реологический параметр, %

МС Кд1 Кд2

Свежеприготовленный 1,22 14,35 68,83

6 мес. 1,22 14,34 68,79

12 мес. 1,21 14,32 68,80

18 мес. 1,20 14,31 68,78

24 мес. 1,20 14,30 68,77

Показатели механической стабильности и коэффициентов динамического разжижения

гелей

Table 2

Indicators of mechanical stability and coefficients of dynamic liquefaction of gels

Shelf life, Rheological parameter, %

months MS Cdx Cd2

The original sample 1,22 14,35 б8,83

6 months 1,22 14,34 б8,79

12 months 1,21 14,32 68,8G

18 months 1,2G 14,31 б8,78

24 months 1,2G 14,3G 68,77

Полученные значения показателей МС свидетельствуют о незначительной степени разрушения структурного каркаса систем и позволяют предположить наличие в мазях коагуляционных связей, которые после разрушения системы могут

восстанавливаться. Эта способность к восстановлению структуры имеет важное значение в производстве мазей. Она свидетельствует о возможности выдерживать механические воздействия в процессе гомогенизации, а также позволяет прогнозировать стабильность при

длительном хранении.

Количественное определение

активного вещества

спектрофотометрически, после перевода циквалона в солевую форму при длине волны 484 нм [4]. По результатам количественного определения содержание циквалона в исследуемых образцах геля находилось в пределах допустимых отклонений.

Выводы. В результате проведенных исследований установлено, что основные показатели качества ранозаживляющего геля с циквалоном остаются в пределах допустимых значений. На основании проведенных исследований доказано, что лекарственная форма остается стабильной в процессе хранения при температуре от 15 до 25 °С в течение 24 месяцев.

проводили

i ш Ш

g ш

Corresponding Author: Darya Petrukhina - assistant professor of the departament of pharmaceutical technology and biotechnology,

Volgograd State Medical University

E-mail: [email protected]

Ответственный за переписку: Петрухина Дарья Александровна - старший преподаватель кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский

университет»

E-mail: [email protected].