CC BY
8
ton R. E., Culp F. В., Arch intern. Med., 1931, v. 47, p. 366. — R i t z e 1 G., Schlettwein-Gsell D., Int. Z. Vitamin-forsch., 1970, Bd 40, S. 548. — R о -ge г s J. F., Brown В., Pang M. A., Med. J. Aust., 1968, v. 1, p. 789. — S a -b >n e G., J. Am. diet. Ass., 1963, v. 43, p. 95. — S a r g e n t D. W., Am. J. clin. Nutr., 1963, v. 13, p. 318,— Schuck С., Am. diet. Ass., 1961, v. 39. p. 595.— Scott D.E., Pritchard J. A., J. A. M. A., 1967, v. 199, p. 897. — S с о u -1 a r F. J., Foster L. В., J. Am. Diet. Ass., 1946, v. 22, p. 401. — S с о u 1 a r F. J.. Davis A. N. et al. J. Nutr., 1957, v. 61, p. 297. — Sc о u 1 a r F. J., Page J. K-, Davis A. N. Ibid., 1957, v. 62, p. 489. — Scrimshaw N. S., H a b i с h t J. P. et al. Am. J. clin. Nutr., 1966, v. 18, p. 321. — S e s h a d r i S., H a r i 1 1 J., J. Am. diet. Ass., 1970, v. 57, p. 522. — § i d 1 о v a A., Z 1 о с h Z. et al., Csl. Hyg., 1968, т. 13, c. 207. — S t a s с h A. R., J о n s о n M. M., Spangler G. J., J. Am. diet. Ass., 1970, v. 57, p. 523. —Tailor M. H., Dave В. T. et al. Indian J. med. Sei., 1966, v. 20, p. 329. — T a v i s G., Food Management Sch. Colleges, 1970, v. 6, p. 23. — T ho r n t о n R. H., Horvath S. M., J. Am. diet. Ass., 1968, v. 52, p. 215. — Tilt J., J. biol. Chem., 1930, v. 86, p. 635. — T i 1 t J.. WaltersC. F., J. Nutr., 1935, v. 9, p. 109. — Tr acq M. F., Kytspotter В., Aliment, et Vie, 1969, v. 57, p. 274. — T u 11 1 e W. W.. Daun K-, Jung C. J. et al. J. Am. diet. Ass., 1951, v. 27, p. 190. — T u t t 1 e W.W., Herbert E. Ibid., 1960, v. 37, p. 137. — Walker S. E., Brit. J. Nutr., 1965, v. 19, p. 1. — W h i t e H. S., J. Am. diet. Ass., 1968, v. 54, p. 563. — Wilczinska В., Roczn. Zak. Hig., 1961, т. 12, с. 207. — W i r t h W., Nahrung, 1964, Bd 8, S. 445. - Wiss O., Int. Z. Vitamin-forsch., 1969, Bd 39, S. 223. — W i t ко ws к a M., Rocz. Zak. Hig., 1967, т. 18, с. 169.— Young Ch.M., Donelsen E.G., J. Am. diet. Ass., 1946, v. 22, p. 303. — Young С h. M., P i 11 m a n M. S. et al. Am. J. Physiol., 1943, v. 139, p. 280. — Young С h. M., E i n s e t t В. M. et al. J. Am. diet. Ass., 1957, v. 33, p. 347.
Поступила 30/VI 1973 года
УДК 616-056.3-02:661.185.223(047)
Канд. мед. наук Ю. И. Сахаров
ИССЛЕДОВАНИЕ АЛЛЕРГЕННЫХ СВОЙСТВ БЫТОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ КАК ЭЛЕМЕНТ ИХ ГИГИЕНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ
В последние годы продукция химической промышленности нашла широкий спрос у населения развитых стран (Ю. Т. Лившиц и соавт.). В связи с распространенностью химических средств в быту заслуживают внимания сообщения, в которых устанавливается прямая связь между ростом аллергических заболеваний и увеличением контактов населения с химическими агентами (А. Д. Адо и О. Г. Алексеева). Рост аллергических заболеваний отмечается во всех индустриально развитых странах. Среди населения США в 1924 году »было зарегистрировано 3,5% аллергических больных, а к 1958 году — уже 10% (В. И. Малюк); в 1966 году в Центральной Европе аллергические заболевания составляли 31 % (М. В. Крыжановская и соавт.). За счет воздействия химических агентов (А. С. Рабен и соавт.) относят увеличение числа больных с аллергическим контактным дерматитом и экземой. Эти аллергические заболевания распространены у людей, соприкасающихся с продуктами нефтехимии (Т. Г. Пашаев) и растворителями.
Значительное число исследователей сообщает об аллергенности некоторых распространенных в быту синтетических поверхностно-активных веществ (В. М. Рассохин и соавт.), что подтверждается и данными наших наблюдений (Ю. И. Сахаров и Е. Н. Кутепов). Наши эксперименты на морских свинках показали, что сульфонол — постоянный компонент моющих и чистящих средств — способен вызывать состояние гиперчувствительности при любых путях его введения, включая пероральный и ингаляционный. Есть основание предполагать наличие среди бытовых средств и других химических аллергенов. Так, в состав ряда бытовых средств, широко используемых за рубежом (очищающих руки и др.), входит триэтаноламин (С. Б. Русецкий). Согласно сообщениям К. А. Лопуховой, И. Д. Гадаскиной, у рабочих, соприкасающихся с триэтаноламином, отмечается повышенная наклонность к аллергическим заболеваниям.
В состав чистящих, полирующих средств, средств по уходу за автомобилем входит скипидар (А. Я. Новиков). Биологическое действие этого вещества изучено многими авторами (М. М. Желтаков и Б. А. Сомов, и др.). Скипидар относят к аллергенам. Сообщают, что аллергенная способность различных марок его различна: наибольшей аллергенной активностью обладает скипидар скандинавского происхождения, наименьшей — французского. Это объясняют различным содержанием в скипидаре карена. В опытах на морских свинках, проведенных нами совместно с Л. X. Цыгановской, не удалось показать наличия аллергенных свойств у скипидара, применяемого в быту (ГОСТ 1571—56).
Приведенные материалы свидетельствуют о том, что среди используемых и предлагаемых к внедрению бытовых химических средств постоянного пользования могут оказаться вещества с аллергенными свойствами. В связи с оценкой степени опасности того или иного химического аллергена большую значимость имеет решение вопроса об установлении порога аллергенного действия химического агента. Признавая необходимость выявления пороговой дозы аллергенов, М. В. Крыжановская считает, что не исключено существование среди них таких, которые практически лишены беспорогового действия. И. В. Саноцкий скептически оценивает возможность установления порога действия аллергенов из-за различной чувствительности к ним людей — она может отличаться в десятки тысяч раз. О нерешенности вопроса о пороговости действия химических аллергенов говорят А. С. Рабен и и соавт., хотя они и указывают на существование зависимости (в известных пределах) между дозой аллергена и выраженностью сенсибилизации экспериментальных животных. В прямой связи с решением вопроса об установлении порога аллергенного действия находится нормирование аллергенов на производстве и в промышленных выбросах. Нормирование химических веществ без учета их аллергенной активности, по мнению А. Д. Адо и О. Г. Алексеевой и других авторов, нельзя считать оправданным.
Таким образом, хотя необходимость и принципиальная возможность установления порога аллергенного действия химического агента, равно как и нормирование химических аллергенов в производственных условиях, а также в промышленных выбросах, признается рядом авторов, практического решения этот вопрос пока не нашел.
Что касается бытовых химических веществ с аллергенными свойствами, то ввиду особенностей их использования нормирование их, по нашему мнению, нецелесообразно. С бытовыми средствами контактирует практически все население, включая больных, людей различного возраста. При применении химических средств в быту создаются условия для воздействия их в различных дозах, с различной частотой и продолжительностью. В процессе применения бытовых .химических средств практически отсутствует возможность использования каких-либо технических средств индивидуальной защиты и защитной одежды. Все это, на наш взгляд, позволяет утверждать, что установление аллергенности химического вещества служит достаточным основанием для заключения о его непригодности к использованию в быту.
Так как гигиенический аспект роли того или иного химического аллергена в возникновении аллергических заболеваний в основном должен изучаться экспериментальным путем, большое значение приобретает выбор экспериментальных животных, их содержание, режим сенсибилизации и, главное, решение вопроса о возможности использования данных эксперимента в гигиенической практике.
В экспериментальной аллергологии используют животных различных видов: мышей, крыс, морских свинок, кроликов. В. А. Адо показал возможность получения аллергических реакций у хомячков. И. И. Федоров и Б. И. Рудык вызывают анафилактический шок в опытах на собаках. Подавляющее число аллергологических наблюдений проведено на морских свинках (А. М. Безредка, О. Е. Вязов; ЬапсЫетег и Ьеуте). Морская
свинка, по мнению ряда авторов (В. И. Малюк, 1968; О. Г. Алексеева и А. И. Петкевич, и др.), является наиболее подходящим объектом для изу- -чения экспериментального аллергического шока и контактного дерматита. Более того, в возникновении и развитии сенсибилизации к простым аллер- I
генам у человека и морской свинки много общего (М. Чейз); гистаминопек-тический индекс у человека и морской свинки так же близок (Д. А. Бру-силовская). Вероятно, необходимо согласиться с тем, что морская свинка остается незаменимым животным в экспериментальной аллергологии (А. С. Рабен и соавт.). Для изучения контактной аллергии целесообразно пользоваться морскими свинками светлой масти (О. Г. Алексеева и А. И. Петкевич).
Кролики в экспериментальной аллергологии (В. М. Храмов) чаще всего используются как доноры иммунных сывороток при пассивной передаче состояния гиперчувствительности (Burger и соавт., и др.). Ряд исследователей изучает химические аллергены на крысах. О. Г. Алексеева и Н. И. Шумская считают целесообразным накопление данных об использовании этих животных при изучении сенсибилизирующих свойств химических веществ, несмотря на то, что существует мнение о непригодности крыс для аллергологических исследований.
При постановке аллергологических исследований следует учитывать различную продолжительность состояния гиперчувствительности у животных разных видов. Так, сенсибилизированная к белку морская свинка q сохраняет повышенную чувствительность свыше года (Л. Крайп), а собака и кролик — только 3—4 нед (Л. Крайп, О. Е. Вязов). В отношении химических аллергенов мы наблюдали состояние гиперчувствительности у морских свинок до 40 сут после окончания сенсибилизации (Ю. И. Сахаров и соавт.).
Таким образом, большинство исследователей считают морскую свинку наиболее подходящим объектом изучения повышенной чувствительности, * в том числе и к химическим аллергенам. При постановке опытов на этих животных следует создавать им оптимальные условия содержания и кормления, ибо при развитии скорбута обнаруживается выраженная атрофия лим-фоидной ткани, а при белковом голодании происходит расходование и утрата клетками глобулиновых противотел (П. Ф. Здродовский). П. Ф. Здродов-ский подчеркивает слабо выраженную способность к воспроизведению аллергических реакций у молодых особей и особенно ареактивность у них кожных покровов.
При изучении химических аллергенов вводят вещества в организм экспериментальных животных различными путями: накожно (Е. А. Иевлева; А. С. Рабен и соавт., и др.), подкожно (Klopstock и Selter, и др.), внутрибрюшинно (Landsteiner и Leteine; Ю. И. Сахаров и соавт.), перо- ^ рально (Ю. И. Сахаров и соавт.), ингаляционно (М. В. Крыжановская, и др.) и внутрикожно (О. Г. Алексеева и А. И. Петкевич, и др.). Наибольшее распространение в гигиенических исследованиях получили эксперименты с накожным нанесением веществ, причем предлагают различные стандартные схемы построения эксперимента. Так, Е. А. Иевлева при изучении лекарственных и косметических мазей и моющих средств рекомендует производить 30 ежедневных втираний исследуемого средства в кожу бока морских свинок, а с 31-го дня, в течение 7 сут, производить тестирование — нанесение вещества на кожу симметричного бока. Вторая схема предусматривает нанесение изучаемого вещества на кожу бока морской свинки в течение 20 дней подряд, а с 21-го дня, 10 дней подряд, — в той же дозе на кожу симметричного участка1. Используются и другие условия сенсибилизации, в частности апликация исследуемого вещества 5 раз подряд j| на кожу загривка морских свинок с последующим внутрикожным тестиро-
1 Инструкция по апробации новых косметических препаратов. Министерство здраво» охранения СССР, 1967.
ванием через 14 и 28 сут. В опытах на кроликах Burger и соавт. наносили исследуемое вещество 7 дней подряд с послед ющим (через 5 дней последней аппликации) накожным тестированием.
Оценивая различные схемы изучения аллергенных свойств химических агентов, ряд авторов (О. Г. Алексеева и А. И. Петкевич, и др.) утверждают, что кратковременное введение вещества в организм не способствует выявлению его аллергенных свойств. Вместе с тем чрезмерно длинные схемы введения аллергена в организм могут создавать условия для развития толерантности к нему. Эти высказывания согласуются с материалами наблюдений А. С. Рабена и соавт., которые отметили, что эффективное количество накожных аппликаций химического аллергена уменьшается по мере увеличения его специфической аллергенной активности.
Особого внимания заслуживает вопрос о сроках тестирования. Некоторые авторы (Е. А. Иевлева, и др.) проводят тестирование на следующий день после заключительной сенсибилизирующей аппликации, другие наносят (вводят) разрешающую дозу аллергена в сроки от 5 до 40 дней после окончания сенсибилизации. Например, А.М. Фиалковский при изучении аллергенных свойств пестицидов производил тестирование после инкубационного периода в 14—16 дней.-
В этом отношении, на наш взгляд, примечательно указание Л. Крайпа на то, что чем меньше доза антигена, тем продолжительнее инкубационный период. У морских свинок, кроликов, собак и мышей максимальная чувствительность к чужеродному белку наступает через 14—21 день. Исследуя химические аллергены, О. Г. Алексеева и Н. И. Шумская приходят к выводу, что тестирование следует проводить не ранее 10—14 дней от начала сенсибилизации.
В наших экспериментах (Ю. И. Сахаров и соавт.) срок инкубации при запаивании морских свинок сульфонолом равен 40 дням. При сокращении этого срока отчетливой аллергической реакции мы не наблюдали.
Характер ответной реакции сенсибилизированного животного на разрешающее воздействие существенно зависит от дозы, схемы сенсибилизации и характера тестирования (А. Д. Адо и др.). Доза или концентрация химического агента при испытании его на аллергенную активность не должна быть токсичной (доза) и раздражающей (концентрация) (А. С. Рабен и соавт., и др.). М. В. Крыжановская рекомендует использовать разрешающую дозу химического аллергена, равную суммарной сенсибилизирующей.. А. М. Фиалковский также использовал в качестве разрешающей суммарную сенсибилизирующую дозу или даже дозу, превышающую суммарную сенсибилизирующую в Р/2 раза. Мы (Ю. И. Сахаров и соавт.) наблюдали, что разрешающая доза может быть существенно ниже суммарной сенсибилизирующей — это согласуется с практикой исследований многих авторов.
Считывается характер кожной реакции после накожного тестирования визуально спустя 30—60 мин (реакция немедленного типа) и 24—48 ч — при реакции замедленного типа (Л. Крайп) с последующим морфологическим контролем (Turk, и др.). Морфологические изменения, характерные для аллергических реакций замедленного типа, отмечены в лимфатических узлах (пиронинофилия), а при накожном тестировании — в коже зоны тестирования (мононуклеарная инфильтрация) (М. М. Желтаков и соавт., и др.).
Одновременное введение в процессе сенсибилизации химического аллергена совместно с адъювантом Фрейнда или гетерогенной сывороткой крови усиливает последующие проявления аллергической реакции (М. В. Крыжановская и др.). Чрезвычайно показательны для подтверждения аллерген-ности химического вещества опыты с пассивным переносом состояния повышенной чувствительности, с использованием сыворотки сенсибилизированных животных (М. В. Крыжановская; Burger и соавт., и др.) и лимфоидных клеток (М. Чейз; О. Е. Вязов; Burger и соавт., и др.). Нам удалось передать повышенную чувствительность к бытовому химическому веществу, обладающему аллергенными свойствами, — сульфонолу с лимфоидными
клетками (Ю. И. Сахаров и соавт.). Оптимальные сроки тестирования при пассивном переносе гиперчувствительности к химическому аллергену равны 48—72 ч.
Некоторые исследователи с диагностической целью при обследовании больных и рабочих, занятых в производстве, где отмечается контакт с химическими аллергенами, ставят кожные пробы (М. М. Желтаков и соавт., и др.). По мнению А. Д. Адо и О. Г. Алексеевой и ряда других авторов, кожные тесты недостаточно специфичны и небезопасны для испытуемых. При проведении подобных наблюдений за людьми У. М. Мирахмедов и Б. Ю. Юсупов установили обострение аллергических заболеваний.
Таким образом, в условиях широкого распространения бытовых химических средств включение в их состав веществ с аллергенными свойствами может представлять серьезную опасность для здоровья населения. Обследование на аллергенную активность химических веществ, предназначаемых для использования в быту, должно быть обязательным элементом их гигиенической оценки, а установление аллергенных свойств — основанием для исключения этих веществ из состава бытовых средств.
Исследование бытовых химических веществ на возможную аллерген-ность следует проводить в эксперименте на животных. Наиболее адекватной биологической моделью для такого рода экспериментов является морская свинка.
При постановке экспериментов по выявлению возможных сенсибилизирующих свойств химических агентов нужно учитывать, что существенное влияние на степень выраженности аллергической реакции играет доза обследуемого вещества, длительность и частота введения его в организм, путь введения, продолжительность инкубационного периода, а также пути введения, доза и концентрация вещества при тестировании.
ЛИТЕРАТУРА. Адо АД. Общая аллергология. М., 1970, с. 162, 164, 167. —Адо А. Д., А л е к с е е в а О. Г. Гиг. и сан., 1969, № 3, с. 75. — А Д о В. А. Фармакол. и токсикол., 1972, № 1, с. 71. — Алексеева О. Г., П е т к е в и ч А. И. Гиг. и сан., 1972, № 3, с. 64. — Алексеева О. Г., Шуйская Н. И. В кн.: Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М., 1970, с. 275. — Безредка A.M. Анафилаксия и антианафилаксия. М., 1928.— Брусилов-ска я Д. А. В кн.: Проблемы реактивности в патологии. М., 1968, с. 56. — Вязов О. Е. (ред.) Лабораторные методы исследования в неинфекционной иммунологии. М., 1967. — Гадаскина И. Д. В кн.: Вредные вещества в промышленности. Л., 1969, с. 309. — Желтаков М. М., Сомов Б. А. Аллергия к лекарственным веществам. М.,
1968.—Здродовский П. Ф. Проблемы инфекции, иммунитета и аллергии. М.,
1969, с. 24. — Иевлева Е. А. Вестн дерматол., 1962, № 3, с. 83. — К р а й п Л. Клиническая иммунология и аллергия. М., 1966. — Крыжановская М. В., Ра-х о в Г. М., Карандакова И. М. и др. Гиг. и сан., 1966, № 3, С. 8. — Крыжановская М. В. Методические указания к экспериментальному изучению аллергенных свойств химических ингредиентов атмосферных загрязнений. Киев, 1968. — Лившиц Ю. Т., Борисевич Г. Ф., Д ы м ш и ц Л. Б. Ж- Всесоюзн. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева, 1966, т. 11, в. 4, с. 438. — Лопухова К- А. Гиг. труда, 1964, № 4, с. 55. —Он ж е. В кн.: Ачлергия в клинике и эксперименте. Киев, 1968, с. 32. — М и р а х м е д о в У. М., Юсупов Б. Ю. Гиг. труда, 1973, № 3, с. 48. — Новиков А. Я- Химические товары бытового назначения. М., 1968. — ПашаевТ. Г. В кн.: Проблемы реактивности в патологии. М., 1968, с. 46. — Рабен А. С., Алексеева О. Г., Дуева Л. А.'Экспериментальный аллергический контактный дерматит. М., 1970. — Рассохин В. М., Гордон И. Б. Клин, мед., 1969, Ms 2, с. 130. — Русецкий С. Б. Основные направления производства чистящих средств в капиталистических странах. М., 1972, с. 31. — С а н о ц к и й И. В. и др. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (Токсикометрия). М., 1970, с. 33.—Сахаров Ю. И., Кутепов Е. Н. Гиг. и сан., 1973, № 3, с. 45. — Федоров И. И., Р у д ы к Б. И. В кн.: Аллергия в клинике и эксперименте. Киев, 1968, с. 36. — Фиал-к о в с к и й А. М. Врач, дело, 1973, № 3, с. 131. — Храмов В. М. Бюлл. экспер. биол., 1969, № 7, с. 24. — Ч е й з М. В кн.: Аллергия к лекарственным веществам. М., 1962, с. 187. — Burger D. R., Со z ine W. S., Hinrichs D.I., Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), 1971, v. 136, p. 1385. — К 1 о p s t о с k A., S e 1 t e г G. E. Uber die Reaktinsfahigkeit chemisch definerten Substanzen bei Anaphilaxie. Klin. Wschr., 1927, Bd 6, S. 166. — Landsteiner K-, Levine Ph., J. exp. Med., 1930, v. 52. p. 347. —Turk J., Brit. med. Bull., 196?, v. 23, p. 3.
Поступила 15/V 1973 года
