CC BY
7
ОБЗОРЫ
SS
УДК в 16-056.3-02:615.31 + в 15.31.0в5:в 16-
-056.3].011.5
СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ХИМИЧЕСКИХ АЛЛЕРГЕНАХ И МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДАХ К ИХ ИЗУЧЕНИЮ
А. Д. Ado, О. Г. Алексеева
Научно-исследовательская аллергологическая лаборатория АМН СССР и Институт гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР,
Москва
\
За последние десятилетия во всех развитых странах увеличилось число больных аллергическими заболеваниями, вызванными химическими аллергенами, с которыми человек соприкасается в быту и на работе. Сенсибилизирующими свойствами обладают многие лекарственные вещества, синтетические сплавы и приготовленные на их основе клеи и лаки, ароматические амино- и нитросоединения, соединения хрома, никеля, бериллия, кобальта, некоторые косметические и моющие средства и т. д.
Распространенность аллергических заболеваний химической этиологии вызвала необходимость гигиенического нормирования аллергенов (Truhaut; Elkins; Letavet и Korbakova). Однако, по нашему мнению, недопустимо ограничиваться нормированием лишь веществ, уже проявивших себя как аллергены. Для предупреждения новых заболеваний следует активно выявлять аллергены среди новых химических соединений, поступающих с экспериментальных производств из научно-исследовательских институтов для токсикологического изучения. При этом нужно иметь в виду, что пороговые дозы, вызывающие токсический и аллергический эффект, обычно не совпадают. Так, инокуляция химического аллергена в значительном количестве не всегда приводит к развитию сенсибилизации, а чаще вызывает подострую или хроническую интоксикацию. Например, хромовая экзема распространена у цементщиков (содержание в цементе хрома не превышает 0,001—3 мг%) и почти никогда не возникает у рабочих заводов хромовых соединений, где на человека воздействуют неизмеримо большие концентрации аллергена (А. С. Рабен и А. А. Антоньев). Аналогичную ситуацию можно наблюдать и в опытах на животных. По данным Frey с соавторами, увеличение дозы неоарсфенамина до 5 мг снижало долю сенсибилизированных животных с 50—75 до 8% при инъекции 0,15—1,5 мг. Сотрудница иммунологической лаборатории Института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР Л. А. Дуева наблюдала хорошо выраженную реакцию у морских свинок после 10 эпикутанных аппликаций резольной смолы; при увеличении числа аппликаций до 20 у животных появились четкие признаки интоксикации, а интенсивность кожной аллергической реакции уменьшилась. Аспирант той же лаборатории Ш. 3. Загидуллин после 5 эпикутанных аппликаций эпоксифурфурилового эфира и смолы ДЭГ-1 отмечал гибель части животных от интоксикации и развитие аллергии лишь у V5—V2 оставшихся в живых морских свинок. При аппликациях 10% растворов этих аллергенов в ацетоне все подопытные животные остались живы, а выраженность сенсибилизации была достоверно выше.
Малые, пороговые дозы химического аллергена также вызывают сенсибилизацию не у всех, а лишь у наиболее чувствительных субъектов, при-
чем с увеличением дозы аллергена в известных пределах повышается и интенсивность сенсибилизации. Это было подтверждено экспериментами с сильным химическим аллергеном — 2,4-динитрохлорбензолом (О. Г.Алексеева и А. С. Рабен). Затем аналогичные данные удалось получить и в опытах с более слабыми аллергенами. Так, увеличение концентрации двухро-мовокислого калия (0,5, 1, 2,5 и 5%) и хлористого кобальта (10,5%) или доведение количества эпикутанных аппликаций этих алергенов в малых концентрациях с 7 до 19 способствовало сенсибилизации большего числа морских свинок и большей интенсивности развивающейся у них аллергии (О. Г. Алексеева и А. С. Рабен). JL А. Дуева, увеличивая число эпикутанных аппликаций (7, 14 и 20) фенолформальдегидного спирта, не только добилась сенсибилизации всех подопытных животных, но и установила достоверное повышение степени аллергии.
Следовательно, несмотря на общеизвестную вариабельность индивидуальной чувствительности к аллергенам, в эксперименте можно определить интервал доз химического вещества, в пределах которого проявляется аллергический эффект.
В настоящее время все шире применяются сложные полимерные соединения, в состав которых может входить несколько химических аллергенов, действующих как синергисты. Так, опыты Ш. 3. Загидуллина показали, что эпоксидная основа одного из компаундов (без отвердителя) обладает очень сильными аллергическими свойствами, тогда как составляющие его эпоксифурфуриловый эфир и смола ДЭГ-1 —умеренными, а третий компонент (смола ЭД-5) — слабыми. Аналогична ситуация и в отношении мочевиноформальдегидных смол, при этом установлено, что их аллергенная активность находится в прямой зависимости от концентрации остаточного формальдегида (от 0,9 до 8%). Поэтому введение стандарта содержания наиболее активного аллергенного компонента в сложной полимерной композиции будет способствовать снижению заболеваемости (Л. А. Дуева). * Для развития и интенсивности аллергии к химическому веществу не меньшее значение, чем доза, имеет и его специфическая аллергическая активность, обусловливаемая химической структурой как самого химического соединения, так и образующегося in vivo полного антигена. Все химические аллергены, даже довольно сложные, являются лишь гаптенами и образуют полные антигены в виде конъюгатов с носителем, обычно молекулой белка.
Накоплено достаточно данных, позволяющих с известной долей вероятности предугадывать степень аллергенности нового химического вещества, исходя из его физико-химических свойств. Следует иметь в виду, что способность активной группировки химического гаптена вступать в кова-лентную связь обусловливает прочность конъюгата и тем самым аллерген-1 ную активность полного антигена. Так, более аллергенными оказались нитробензолы, имеющие в своей молекуле галоиды (F, Cl, Вг, I), которые и вступают в ковалентную связь с лизином белка, а из дериватов алиготи-розинов аллергенностью обладают лишь те соединения, которые образуют прочный конъюгат с альбуминами (Borek с соавторами).
Еще из работ школы Landsteiner известно, что гаптеном может быть очень малая структурная единица, например атом йода, а специфичность полного антигена зависит не только от химической структуры, но и от сте-реоположения гаптена. Иногда роль гаптена выполняет не само воздействующее химическое вещество, а образующиеся в организме продукты его метаболизма. В частности, такая ситуация отмечается при воздействии пенициллина, новокаина и сульфамидов (М. М. Желтаков и Б. А. Сомов). В пределах химического ряда соединений, как установлено Josephson на примере нитроолефинов, для выраженности аллергических свойств имеет значение и величина молекулярного веса гаптена. 3. В. Сухоруков (лаборатория А. Д. Адо) показал, что йодирование, нитрование и дйазотиро-вание сывороточных белков лишают их видовой специфичности.
Следует заметить, однако, чта многие исследователи в приобретении специфичности придают большое значение характеру белков-носителей (Э. Райка; Criep).
Первым высказал подобный взгляд Mayer в публикации о связи реакции замедленного типа с включением в конъюгат нитевидных белков кожи и быстрого типа с соединением химического гаптена с глобулярными сывороточными белками. Однако фактический материал, на основе которого сделано это заключение, малоубедителен. Воспроизводя опыты на морских свинках и используя в качестве гаптена хлорид или окись бериллия, один из авторов настоящей статьи (О. Г. Алексеева) не смог подтвердить данных Mayer. Оказалось также, что замедленный тип реакции с успехом можно воспроизвести, сенсибилизируя не через кожу, а через слизистые оболочки (Stevens; Macher и Dörner). Более того, кожные реакции замедленного типа можно индуцировать, используя в качестве носителя неантигенные по-липептиды или ароматические соединения (Richards с соавторами; Lesko-witz с соавторами).
Однако характер носителя все же влияет на специфичность конъюга-та, хотя бы в силу того, что не устранено включение в детерминанту части молекулы носителя, поскольку детерминанты антител, а тем более сенсибилизированных лимфоцитов нередко значительно больше по размеру, чем сам гаптен. Кроме того, в опытах на нелинейных животных, т. е. на организмах с различным набором аутоантигенов, установлено, что активность йодированных аутобелков (3. В. Сухоруков) и образующихся in vivo конъюгатов с пикрилхлоридом (Silverstein и Gell) выше, чем активность аналогичных конъюгатов с гомологичными белками. В связи с этим нам представляется логичным мнение Weck и Frey, что характер носителя, влияющий в известной мере на специфичность антигена и тип аллергена, главным образом определяет локализацию аллергической реакции, следовательно, аллергические поражения, вызванные химическими аллергенами, можно считать аутоиммунными заболеваниями с органной специфичностью. С учетом этого в аллергологических экспериментах правильнее использовать конъюгаты не с гомологичными и тем более гетерологичными сывороточными белками, а с ауто- или изо-белками тканей критического органа.
В настоящее время дифференциальная диагностика аллергических заболеваний, вызванных химическими веществами, и определение степени сенсибилизации больного или подопытного животного основаны главным образом на результатах кожных проб. Однако общеизвестна их относительная неспецифичность, связанная с перекрестной реакцией между идентичными или близкими по строению активными группировками в различных химических аллергенах (Malten; Little и Eisen; Leskowitz; собственные наблюдения). Кроме того, при бронхиальной астме и экземах неспецифические реакции могут быть вызваны развитием поливалентной чувствительности к аллергенам, различным по химическому строению. Так, по данным клинического сектора Научно-исследовательской аллергологической ла- , боратории АМН СССР, из 110 больных с поливалентной лекарственной аллергией у 32 обнаружена сенсибилизация более чем к 4 различным медикаментам. Однако основой поливалентной чувствительности, по-видимо-му, не всегда является аллергическая предрасположенность больного или химическое родство аллергена. Сенсибилизированные эпикутанно двухро-мовокислым калием морские свинки в зависимости от интенсивности специфической сенсибилизации в 60—80% случаев отвечают аллергической реакцией на кожную пробу с хлористым кобальтом, т. е. с аллергеном, совершенно не сходным по химическим свойствам (О. Г. Алексеева и А. С. Рабен). Интересно, что у сенсибилизированных последним животных очень редко (0—20%) возникают неспецифические реакции на хром.
Ввиду недостаточной специфичности и небезопасности для больного кожных тестов крайнюю актуальность приобретает разработка методов диагностики и определения выраженности аллергии к химическим веществам (се-
рологических и по реакции клеток крови). В опытах с химическими аллергенами, растворимыми в воде, не обладающими токсическими для клеток свойствами и не денатурирующими белки, можно применять большинство методов, используемых при изучении аллергенов растительного, животного или бактериального происхождения (А. Д. Адо и А. А. Польнер; Э. Райка; М. М. Желтаков и Б. А. Сомов). Лишь иногда они нуждаются в небольшой модификации. Однако значительная часть химических аллергенов, особенно профессиональных, по тем или иным физико-химическим и токсическим свойствам не пригодна для указанных реакций. Приготовление же искусственных конъюгатов этих гаптенов с белковым носителем в медицинском учреждении не всегда выполнимо, в этих случаях можно воспользоваться образующимся in vivo полным антигеном. Так, один из авторов настоящей статьи (О. Г. Алексеева) вместе с А. А. Орловой и Е. В. Васильевой успешно применяли в качестве бериллийсодержащего антигена нуклеопротеид-ную фракцию легких крыс с экспериментальным бериллиозом; получены (С. Г. Барлог) обнадеживающие результаты от замены химического га-птена в РПГА по Johnson солерастворимым коллагеном гомологичной кожи, предварительно обработанной in vivo 50% раствором 2,4-динитрохлор-бензола.
Следует указать, что в последние годы за рубежом серьезное внимание уделяют разработке теоретических основ индуцированной толерантности к химическим аллергенам. Так, de Weck и Frey на модели аллергии к 2,4-динитрохлорбензолу и неоарсфенамину, изучая влияние дозы и времени десенсибилизирующей внутривенной инъекции аллергена, выявили большую эффективность этого метода по сравнению с пероральным введением. К сожалению, массивность дозы (близка к токсичной), ограниченность срока толерантного состояния, неясность удельной роли гаптена и носителя в индукции десенсибилизации пока не позволяют выйти за рамки экспериментальных исследований. А вывод авторов, что толерогенная активность химического вещества, видимо, связана со скоростью конъюгирования и элюирования аллергена, осложняет быстрое решение проблемы, поскольку характеристика этих свойств большинства химических аллергенов еще не известна. Особенно необходимо активизировать изучение феномена толерантности к химическим веществам. К сожалению, работы отечественных ученых в этой области ограничиваются лишь опытами (В. А. Адо).
В заключение мы считаем возможным еще раз подчеркнуть насущную необходимость широкого исследования аллергических свойств новых химических соединений. Нормирование их только исходя из токсичности, без учета порога аллергического действия, нельзя считать оправданным, тем более что метод выявления аллергенной активности химических веществ путем эпикутанных аппликаций (Н. Н. Шуйская с соавторами) доступен любой лаборатории.
ЛИТЕРАТУРА
А до А. Д. (ред.) Современная практическая аллергология. М., 1963. —Адо В. А. Пат. физиол., 1967, Л"» 5, с. 75. — А л е к с е е в а О. Г. Гиг. труда, 1965, № 11, с. 20. — Алексеева О. Г., РабенА. С. В кн.: Вопросы дермато-венерологии. Рязань, 1967, с. 47.—Д у е в а Л. А. Вестн. дерматол., 1967, № 7, с. 49.—Желтаков М. М., Сомов Б. А. Аллергия к лекарственным веществам. М., 1968. —Р а-бенА. С., АнтоньевА. А. Профессиональные болезни кожи, вызываемые химическими веществами. М., 1966. —Райка Э. (ред.) Аллергия и аллергические заболевания. Будапешт, 1966, т. 1. — BorekF., StuppJ., Sela М., Abstr. VI Europ. congr. allergy. Stockhoím, 1965, p. 54.—Criep L. H., Dermatologic Allergy: Immuno-logy, Diagnosis, Management. Philadelphia, 1967. — Elkins H. В., Publ. Hlth. Re-ports (Wash.), 1965, v. 80, p. 955. — F г e y J. R., W e с k A. L., G e 1 e i с k H., Int. Arch. Allergy, 1966, v. 30, p. 385. — J o h s o n C. W., Proc. Soc. Exp. Biol. (N. Y.), 1962, v. 109, p. 564. —JosephsonA. S., Arch. environm Hlth., 1964, v. 8, p. 143. — Landsteiner K-, The specificity of serological reactions. Springfield, 1936. — L e s-kowitz S., Immunochemistry, 1967, v. 4, p. 91. — L i t t 1 e J. R., E i s e n H. N., Biochemistry (Wash.), 1966, v. 5, p. 385. — Macher E., Ddrner V., Dermatológica (Basel), 1967, v. 134, p. 417. — Mayer R. L., J. Allergy, 1957, v. 28, p. 191. — R i-
chardsF. F., SloaneR. W., Haber E., Biochemistry (Wash.), 1967, v. 6, p. 476. — S t e v e n s M. A., Brit. J. industr. Med., 1967, v. 24, p. 189. — S i 1 v e r-s t e i п A. M., G e 1 1 P. G. H., Exp. Med., 1962, v. 115, p. 1053.—T r u h a u t R., Arch, environm Hlth., 1964, v. 8, p. 487.—de Week A. L., Frey J. R., Immunotole-rance to Simple Chemicals. New York, 1966.
Поступила 17/VII 1968 IV
УДК 613.6:621.316.345
О КРИТЕРИЯХ УСТРОЙСТВА И КОМПОНОВКИ РАБОЧИХ МЕСТ ОПЕРАТОРОВ В ЦЕНТРАЛИЗОВАННЫХ СИСТЕМАХ УПРАВЛЕНИЯ
Канд. мед. наук Г. И. Оксенгендлер (Ленинград)
Большое число специалистов обслуживает системы управления с источниками информации, скомпонованными на пультах, щитах, приборных досках и других панелях, предназначенных для осведомления оператора о параметрах работы агрегатов и механизмов и для целенаправленных ответных действий. При характеристике деятельности операторов обычно рассматривают следующие важнейшие элементы: сенсорное поле — источники осведомительной информации, моторное поле — средства передачи исполнительной информации, компоновку средств индикации и управления — взаимное расположение элементов сенсорного и моторного полей на панели. Помимо этого, для физиолого-гигиенической оценки работы оператора важное значение имеют положение, занимаемое им относительно пульта в целом и отдельных частей его, а также обусловленные этим зоны оптимального зрительного восприятия элементов сенсорного поля и границы досягаемости органов управления. Из других факторов, имеющих непосредственное отношение к деятельности оператора, необходимо учитывать показатели освещенности рабочего места, а также различного рода помехи (прежде всего шумовые), непосредственно влияющие на эффективность управления.
Рассмотрим основные научные сведения об элементах систем управления, накопленные отечественными и зарубежными исследователями, с точки зрения их значимости для производственных условий.
Как известно, средства индикации, с помощью которых передается информация от управляемого объекта к оператору, весьмд разнообразны. Сюда относятся стрелочные приборы, световые табло, сигнальные лампы, мнемосхемы, условные числовые и буквенные символы. Необходимые сведения оператор черпает также посредством восприятия звуковых (речевых) сигналов. При этом важнейшим элементом сенсорного поля его остаются стрелочные приборы, проблеме читаемости которых посвящены многочисленные исследования.
Большинство исследователей считает, что наименьшее количество ошибок оператор допускает при использовании индикатора, сконструированного по типу счетчика с показывающей частью в виде так называемого открытого окна с появляющейся в нем нужной частью ленточной шкалы. Помогают избежать ошибок также циркульные шкалы, которые имеют еще широкое распространение. Больше ошибок операторы допускают при использовании вертикальных шкал. Однако несмотря на большую безошибочность действий при считывании шкал типа открытого окна с цифрами, их использование ограничено, так как они не дают возможности оценивать промежуточные показатели между появляющимися в окне цифрами, а также динамику их изменений.
