CC BY
7
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 67
что привело к изменению схемы синтеза предшествен- веществ определяли в МТТ-тесте (72 ч инкубация) на клет-ника. ках лейкоза К562. Для установления механизма действия Цель исследования. Разработка нового метода синтеза полученных соединений была исследована их активность индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол- в отношении ряда протеинкиназ: AKT1, ARK5, Aurora B, 1,3(2Н,10Н)-диона для получения противоопухолевого AXL, B-Raf, СК2-альфа, FAK, IGFR, INS, Met, PIM-1, препарата Пимина. PLK1, PRK1, SRC, TRK-B, VEGFR2. материалы и методы. При дегидрировании 5,6,10,14b- результаты. Ряд аминометильных производных ин-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино доло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-[4,5-Ь]индоло-1,3(2Н,9ЬН)-диона при помощи 2,3-дициа- 1,3(2Н,10Н)-диона проявили высокую селективную но-5,6-дихлоробензохинона с образованием целевого про- активность в отношении протеинкиназы Pim-1 (IC50 — дукта индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]- 53 нмоль): показатели цитотоксичности на клеточной индол-1,3(2Н,10Н)-диона было отмечено появление линии К562 для всего ряда аминометильных производ-значительных количеств димерного побочного продукта ных составляли в среднем 15 ± 3 мкМ, для 6-[(пирро-с сопутствовавшим этому низким выходом, а также затруд- лидин-1 - ил)метил]индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7] нительной очисткой целевого вещества азепино[4,5-Ь]индоло-1,3(2Н,10Н)-диона — 12 ± 2 мкМ. результаты. Общий выход индоло[1',7':1,2,3]пирроло Цитотоксические активности новых производных су-[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-1,3(2Н,10Н)-диона составил щественно не различались. По показателям раствори-57 % по схеме с синильной защитой и 58 % — с ацетильной, мости в фармакологически приемлемых водных средах что более чем в 2 раза превышает выход при получении для дальнейших биологических испытаний был отобран этого вещества известными на настоящий момент спосо- метансульфонат 6-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]ин-бами. доло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индо- Заключение. Разработан метод синтеза индо- ло-1,3(2Н,10Н)-диона. ло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол- Заключение. Получена серия производных индо-1,3(2Н,10Н)-диона для получения противоопухолевого ло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-препарата пимина. 1,3(2Н,10Н)-диона с высокой активностью в отношении Подана заявка на патент по новому методу получения. протеинкиназы Pim-1. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош В.В. Синайко1, Ю.Г. Шанько2, Э.А. Жаврид1, П.Д. Демешко1, ЦиТОТОкСичноСТЬ и активность Н.А. Артемова1, П.М. Бычковский3, Т.Л. Юркштович4 в отношении протеинкиназ человека интраоперационная локальная таргетного противоопухолевого препарата химиотерапия препаратом цисплацел производного индоло[1,7:1,2,3] в лечении пациентов с глиобласгомой ПирроЛо[3',4':6,7]АЗЕПино[4,5-Д|индоЛ- 1РНПЦ онкологии и медицинской радиологии 1,3(2Н,10Д)-ДионА им. Н.Н. Александрова, Минск, Беларусь; ФГБНУ НИИНА, Москва, Россия 2РНПЦневрологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь; введение. Низкая селективность лекарств против опу- 3УП«Унитехпром БГУ», Минск, Беларусь; холевых клеток и высокая общерезорбтивная токсич- 4НИИФХПБГУ, Минск, Беларусь ность — основные проблемы современной химиотерапии Цель исследования. Оценить эффективность интрао-опухолей, в силу которых терапевтическая эффективность перационной локальной химиотерапии препаратом ци-остается недостаточной. Преодоление указанной проблемы сплацел в лечении пациентов с глиобластомой (Grade IV) возможно при создании новых поколений лекарств, важ- в зависимости от наличия или отсутствия признаков уда-нейшая особенность которых — направленное воздействие ленной во время операции опухоли. на мишени, важные для жизнедеятельности опухолевых материал и методы. В исследование включено 445 па-клеток. В России наиболее распространенными формами циентов с глиобластомой головного мозга в возрасте злокачественных новообразований являются гемобластозы 16—78 лет и клиническим статусом по шкале Карновского (лейкозы), рак молочной железы и рак толстой кишки. >50 %, которым после хирургического лечения был прове-Цель исследования. Получение соединения, ингибиру- ден курс послеоперационной лучевой либо химиолучевой ющего конкретную мишень, важную для жизнедеятельно- терапии с темозоломидом, причем у 51 (11,5 %) из них ис-сти опухолевых клеток, — серин-треониновую протеинки- пользовался препарат цисплацел. Оценка объема удаления назу Pim-1. Протеинкиназы семейства Pim активированы опухоли у всех пациентов проводилась на основании дан-при онкогематологических заболеваниях. Следовательно, ных послеоперационного КТ- либо МРТ-исследования. ингибирование этих белков может увеличить эффектив- Статистическая обработка результатов проводилась с ис-ность противоопухолевого воздействия пользованием программы SPSS Statistics v. 19. Для анализа материалы и методы. Серия аминометильных произ- влияния основных клинических факторов на выживае-водных индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь] мость пациентов использовали модель пропорциональных индол-1,3(2Н,10Н)-диона получена аминометилированием рисков Кокса, выживаемость оценивали по методу Капла-аннелированного с индольными и малеимидным ядрами на—Мейера с использованием log-rank-теста, различия азепина в присутствии различных аминов и формальдеги- в выживаемости считали статистически значимыми при да в уксусной кислоте. Цитотоксическую активность р <0,05.
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
68
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
результаты. По данным проведенного анализа интра-операционная химиотерапия препаратом цисплацел является независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость пациентов, только при их возрасте <54 лет и отсутствии признаков остаточной опухоли после хирургического лечения. Использование цисплацела в этой группе пациентов позволило статистически значимо увеличить медиану, 1-, 3- и 5-летнюю выживаемость без прогрессирования с 12 ± 1,08 мес, 50,9 ± 5,2, 10,7 ± 3,3 и 9,2 ± 3,2 % до 25 ± 7,04 мес, 75,0 ± 10,8, 23,4 ± 11,6 и 23,4 ± 11,6 % соответственно (р = 0,032); а медиану, 1-, 3- и 5-летнюю общую выживаемость — с 18 ± 1,27 мес, 79,6 ± 4,2, 19,9 ± 4,3 и 9,9 ± 3,3 % до 35 ± 14,1 мес, 100 ± 6,4, 45,0 ± 13,2 и 23,5 ± 11,3 % (р = 0,048) соответственно. В других группах пациентов влияния цисплацела на их выживаемость обнаружено не было.
Заключение. Интраоперационная химиотерапия препаратом цисплацел улучшает результаты лечения пациентов с глиобластомой в возрасте <54 лет, у которых полное удаление опухоли во время операции подтверждено данными КТ- либо МРТ-исследования.
С.О. Соломевич, Т.Л. Юркштович, Н.В. Голуб, Р.И. Костерова, П.М. Бычковский, Н.К. Юркштович
получение микрогелей с включенными молекулами интерферона альфам и цисплатина
НИИ ФХП БГУ, Минск, Беларусь
Цель исследования. Определить оптимальные условия формирования микроразмерных систем, содержащих несколько активных веществ (интерферон альфа-2Ь (интерферон а-2Ь) и цисплатин).
материалы и методы. В системе ортофосфорная кислота—мочевина синтезированы гидрогели фосфатов полисахаридов с содержанием фосфора 7,5—10,5 % и степенью набухания в интервале 24—140 г. Фосфаты крахмала (ФК) и декстрана (ФД) были охарактеризованы физико-химическими методами анализа (рентгеноструктурный анализ, ИК-спектроскопия, потенциометрическое титрование, элементный анализ, гравиметрия, метод динамического светорассеивания, сканирующая электронная микроскопия). Количество сорбированного белка определяли методом Бредфорда. Концентрацию цисплатина в микрогелях определяли методом хроматографии.
результаты. Исследована сорбционная способность сформированных микрогелей на основе ФК и ФД по отношению к цисплатину, а также цисплатину в присутствии интерферона а-2Ь в зависимости от их концентрации в водных растворах, времени сорбционного процесса. Показано, что степень извлечения цисплатина микрогелями из растворов с концентрацией 0,2—2,0 мкг/мл увеличивается по мере роста степени набухания ФК, ФД и находится в интервале 40—70 %. Рассчитан коэффициент распределения молекул цисплатина между фазами внешних растворов и гидрогелей (2,6—3,0), на основании которого сделан вывод об участии фосфатных и карбаматных групп в процессе иммобилизации цисплатина. Установлено, что присутствие интерферона а-2Ь в растворе (8,2—120,0 мкг/мл) практически не влияет на избирательность
поглощения цисплатина микрогелями. Установлено, что скорость диффузии биомакромолекул и нейтрального низкомолекулярного противоопухолевого вещества в поры гидрогелей высокая: максимальное содержание активных веществ в составе ФД и ФК достигается в течение первых 30—60 мин сорбционного процесса. В опытах in vitro установлено, что микрогели с включенными интерфероном a-2b и цисплатином обладают пролонгированным эффектом, который проявляется в длительном высвобождении активных веществ (более суток).
Заключение. Впервые определены оптимальные условия получения пролонгированных форм нескольких активных веществ путем образования полиэлектролитных комплексов с белком и ионной, распределительной сорбции цисплатина на микрогелях фосфатов полисахаридов. Присоединение молекул цисплатина к полиэлектролитному комплексу (ФД(ФК):интерферон a-2b) может обеспечить снижение побочных эффектов, следовательно, более эффективное лечение некоторых злокачественных новообразований (меланома, гепатит С, цирроз печени).
М.Н. Стахеева1, Д.В. Эйдензон2, Н.В. Чердынцева1, Е.Л. Чойнзонов1, И.В. Богдашин3
интегральная оценка иммунной системы как новый критерий для назначения эффективной иммунотерапии у больных со злокачественными новообразованиями
НИИ онкологии Томского НИМЦ, Томск, Россия; 2NovoSpark Corporation, Ватерлоо, Канада; 3ООО «Международный центр медицинских прогнозов», Омск, Россия
введение. В последние годы иммунотерапия становится все более значимым модусом противоопухолевого лечения. Особое воодушевление связано с внедрением в практику блокаторов иммуносупрессивных рецепторов, которые привели к улучшению показателей выживаемости для широкого ряда локализаций. Однако проблема эффективного назначения иммунотерапевтических препаратов остается нерешенной. При применении PD/PD-L блока-торов такой очевидный и логичный критерий, как экспрессия PD-L в опухоли, сопровождается терапевтическим ответом лишь в 34 % случаев, в то время как негативная экспрессия данного маркера в 20 % случаев вызывает ответ на проводимую таргетную терапию. По мнению ряда авторов, терапевтический эффект или его отсутствие связаны с вовлечением нескольких молекулярных путей, центральным звеном выступает возможность индукции и последующей реализации иммунного ответа на опухоль. При этом исследователи указывают на возможную вариабельность опосредующих механизмов в зависимости от индивида и типа опухоли. В своих работах на основании концепции иммуноредактирования опухолевого роста мы высказали предположение о существовании различных типов интегрального состояния иммунной системы у больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) — противоопухолевого и содействующего опухолевому росту. Мы предполагаем, что интегральное состояние иммунной системы может служить критерием эффективного назначения иммунотерапии.
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
