CC BY
6
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 67
что привело к изменению схемы синтеза предшествен- веществ определяли в МТТ-тесте (72 ч инкубация) на клет-ника. ках лейкоза К562. Для установления механизма действия Цель исследования. Разработка нового метода синтеза полученных соединений была исследована их активность индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол- в отношении ряда протеинкиназ: AKT1, ARK5, Aurora B, 1,3(2Н,10Н)-диона для получения противоопухолевого AXL, B-Raf, СК2-альфа, FAK, IGFR, INS, Met, PIM-1, препарата Пимина. PLK1, PRK1, SRC, TRK-B, VEGFR2. материалы и методы. При дегидрировании 5,6,10,14b- результаты. Ряд аминометильных производных ин-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино доло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-[4,5-Ь]индоло-1,3(2Н,9ЬН)-диона при помощи 2,3-дициа- 1,3(2Н,10Н)-диона проявили высокую селективную но-5,6-дихлоробензохинона с образованием целевого про- активность в отношении протеинкиназы Pim-1 (IC50 — дукта индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]- 53 нмоль): показатели цитотоксичности на клеточной индол-1,3(2Н,10Н)-диона было отмечено появление линии К562 для всего ряда аминометильных производ-значительных количеств димерного побочного продукта ных составляли в среднем 15 ± 3 мкМ, для 6-[(пирро-с сопутствовавшим этому низким выходом, а также затруд- лидин-1 - ил)метил]индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7] нительной очисткой целевого вещества азепино[4,5-Ь]индоло-1,3(2Н,10Н)-диона — 12 ± 2 мкМ. результаты. Общий выход индоло[1',7':1,2,3]пирроло Цитотоксические активности новых производных су-[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-1,3(2Н,10Н)-диона составил щественно не различались. По показателям раствори-57 % по схеме с синильной защитой и 58 % — с ацетильной, мости в фармакологически приемлемых водных средах что более чем в 2 раза превышает выход при получении для дальнейших биологических испытаний был отобран этого вещества известными на настоящий момент спосо- метансульфонат 6-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]ин-бами. доло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индо- Заключение. Разработан метод синтеза индо- ло-1,3(2Н,10Н)-диона. ло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол- Заключение. Получена серия производных индо-1,3(2Н,10Н)-диона для получения противоопухолевого ло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-препарата пимина. 1,3(2Н,10Н)-диона с высокой активностью в отношении Подана заявка на патент по новому методу получения. протеинкиназы Pim-1. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош В.В. Синайко1, Ю.Г. Шанько2, Э.А. Жаврид1, П.Д. Демешко1, ЦиТОТОкСичноСТЬ и активность Н.А. Артемова1, П.М. Бычковский3, Т.Л. Юркштович4 в отношении протеинкиназ человека интраоперационная локальная таргетного противоопухолевого препарата химиотерапия препаратом цисплацел производного индоло[1,7:1,2,3] в лечении пациентов с глиобласгомой ПирроЛо[3',4':6,7]АЗЕПино[4,5-Д|индоЛ- 1РНПЦ онкологии и медицинской радиологии 1,3(2Н,10Д)-ДионА им. Н.Н. Александрова, Минск, Беларусь; ФГБНУ НИИНА, Москва, Россия 2РНПЦневрологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь; введение. Низкая селективность лекарств против опу- 3УП«Унитехпром БГУ», Минск, Беларусь; холевых клеток и высокая общерезорбтивная токсич- 4НИИФХПБГУ, Минск, Беларусь ность — основные проблемы современной химиотерапии Цель исследования. Оценить эффективность интрао-опухолей, в силу которых терапевтическая эффективность перационной локальной химиотерапии препаратом ци-остается недостаточной. Преодоление указанной проблемы сплацел в лечении пациентов с глиобластомой (Grade IV) возможно при создании новых поколений лекарств, важ- в зависимости от наличия или отсутствия признаков уда-нейшая особенность которых — направленное воздействие ленной во время операции опухоли. на мишени, важные для жизнедеятельности опухолевых материал и методы. В исследование включено 445 па-клеток. В России наиболее распространенными формами циентов с глиобластомой головного мозга в возрасте злокачественных новообразований являются гемобластозы 16—78 лет и клиническим статусом по шкале Карновского (лейкозы), рак молочной железы и рак толстой кишки. >50 %, которым после хирургического лечения был прове-Цель исследования. Получение соединения, ингибиру- ден курс послеоперационной лучевой либо химиолучевой ющего конкретную мишень, важную для жизнедеятельно- терапии с темозоломидом, причем у 51 (11,5 %) из них ис-сти опухолевых клеток, — серин-треониновую протеинки- пользовался препарат цисплацел. Оценка объема удаления назу Pim-1. Протеинкиназы семейства Pim активированы опухоли у всех пациентов проводилась на основании дан-при онкогематологических заболеваниях. Следовательно, ных послеоперационного КТ- либо МРТ-исследования. ингибирование этих белков может увеличить эффектив- Статистическая обработка результатов проводилась с ис-ность противоопухолевого воздействия пользованием программы SPSS Statistics v. 19. Для анализа материалы и методы. Серия аминометильных произ- влияния основных клинических факторов на выживае-водных индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь] мость пациентов использовали модель пропорциональных индол-1,3(2Н,10Н)-диона получена аминометилированием рисков Кокса, выживаемость оценивали по методу Капла-аннелированного с индольными и малеимидным ядрами на—Мейера с использованием log-rank-теста, различия азепина в присутствии различных аминов и формальдеги- в выживаемости считали статистически значимыми при да в уксусной кислоте. Цитотоксическую активность р <0,05.
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
