CC BY
6
66 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
специфичных к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP- нической онкологии сопутствующие заболевания (порфи-R) веществ занимает ключевое место. Данные исследова- рии) и сосудистые нарушения (кровоизлияния внутри ния активно ведутся для создания лекарств против гепато- опухоли) могут быть источником эндогенных МП (FePPIX, клеточной карциномы. Создание гликоконъюгированных ZnPPIX) и создавать условия, влияющие на лечебный эф-систем позволяет существенно улучшить фармакологиче- фект АА. ский профиль исходных молекул, что особенно актуально Цель исследования. Выяснить, является ли ZnPPIX, в целях внедрения дешевых и доступных природных три- эндогенный метаболит, модулятором токсичности АА да-терпеноидов в клиническую практику. унорубицина (DNR) относительно опухолевых клеток че- Цель исследования. Синтез и идентификация новых ловека. конъюгатов аллобетулина и N-ацетилгалактозамина с ис- материалы и методы. В работе были использованы ли-пользованием методов и подходов клик-химии. нии опухолевых клеток человека, растущие in vitro: эритро-материалы и методы. Структура конъюгатов была уста- лейкоза (К562) и аденокарциномы молочной железы новлена с помощью методов ЯМР и масс-спектрометрии. (MCF-7). Цитотоксичность АА для клеток в присутствии Спектры ЯМР 'H и 13C были получены на приборе Bruker и без МП оценивали с помощью МТТ-метода, способность DPX-300 и Agilent 400 MR. Масс-спектры высокого разре- клеток накапливать АА в этих условиях — с помощью ра-шения регистрировали на приборе Thermo Scientific Or- диометрического метода. bitrap Elite методом электрораспылительной ионизации (ESI). результаты. По нашим данным, в присутствии ZnPPIX результаты. В настоящей работе были синтезированы (10 мкМ) цитотоксичность DNR снижается в 4 раза и охарактеризованы 2 новых коньюгата аллобетулина и N- для эритробластов и клеток аденокарциномы молочной ацетилгалактозамина. Предложенная схема синтеза вклю- железы человека. Эффективность ZnPPIX как модулятора чала в себя 3 стадии и 2 основных этапа. Первоначально токсичности DNR оказалась в 2 раза выше по сравнению из бетулина с помощью реакции перегруппировки Вагне- с FePPIX для клеток обеих линий. Установлено, ра—Меервейна нагреванием в CHCl3/p-TsOH был получен что ZnPPIX, как и FePPIX, не влияет на цитотоксичность аллобетулин. Затем селективной этерификацией синтези- акларубицина, неклассического АА. В присутствии ZnPPIX ровали предшественник конъюгата — сложный эфир алло- регистрируется снижение накопления C14DNR опухолевы-бетулина и 5-гексиновой кислоты. Синтез осуществляли ми клетками К562 и MCF-7 на 70 и 50 % соответственно, с использованием карбодиимидной системы EDC—Cl/DMAR а в условиях комбинирования с FePPIX величина накопления Взаимодействием пентаацетата P-D-галактозамина с TMSN3 C4DNR клетками обеих линий снижается на 30 %. Уровень в присутствии FeCl3 с последующим снятием ацетоксильных накопления АА в присутствии 2 модуляторов соответствует групп MeOH/MeONa был получен ^ацетил-1-азидо-Р^- величине, характерной для ZnPPIX, что свидетельствует галактозамин. Синтез 2-го специфичного азидомоносаха- о конкуренции МП с АА в клетках за общие белки-мишени. рида проводили с помощью реакции гликозилирования Заключение. В присутствии ZnPPIX снижается токсич-пентаацетата P-D-галактозамина и азидоэтанола в при- ность АА для опухолевых клеток человека. Эффективность сутствии TMSOTf. Заключительное взаимодействие ази- ZnPPIX, модулятора токсичности АА, зависит от химиче-допроизводных N-ацетилгалактозамина с терминальной ской структуры АА. В защите эндогенных МП (ZnPPIX, тройной связью линкера в условиях катализа CuI позволи- FePPIX) от цитоксичности АА участвует один и тот же мело селективно получить новые гликоконъюгаты аллобету- ханизм, который связан со снижением способности клеток лина. накапливать АА в присутствии модуляторов. Заключение. В результате работы были получены и оха-растеризованы конъюгаты, в которых биоактивная моле- А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош кула аллобетулина выступает в качестве основы для созда- разработка мЕТОдА СинтЕЗА ния адресного моновалентного лиганда ASGP-R. Данные индоло[1',7':1,2,3]Пирроло[3',4':6,7] вещества представляют большой интерес для дальнейшего АЗЕПино[4,5-Д|индол-1,3(2.Н,10.Н)-дионА, биологического тестирования in vitro. Предшественника ПрЕПАрАтА ПиминА Работа выполнена при поддержке РНФ (грант ФГБНУ НИИНА, Москва, Россия № 17-74-10204) и Министерства образования и науки РФ введение. Важным направлением поиска эффектив-(правительственный грант №20.9907.2017/VU). ных лекарственных средств, в частности противоопухолевых препаратов таргетного действия, является создание Т.А. Сидорова, Н.К. Власенкова и изучение новых ингибиторов протеинкиназ. Ранее нами Цинк-ПроТоПорФирин (ZNPPIX), была показана высокая активность 6-(4-метил-И-пипе-ЭндоГЕнный мЕТАБолиТ, СниЖАЕТ разинил)метильного производного индоло[1',7':1,2,3] чувствительность оПУХолЕвыХ клЕТок пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-6]индол-1,3(2Я,10Д)-дио-к АнТрАЦиклиновым АнТиБиоТикАм на как селективного ингибитора протеинкиназы Pim-1 ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» (proviral integration Moloney virus), перспективной мишени Минздрава России, Москва, Россия таргетной химиотерапии, защищающей клетки крови введение. Антрациклиновые антибиотики (АА) широ- от апоптоза. В процессе работы по синтезу препаративных ко используются в клинической онкологии. Известно, что количеств ключевого соединения индоло[1',7':1,2,3]пир-цитотоксичность АА снижается в присутствии гемина роло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона для (FePPIX), эндогенного металлопорфирина (МП). В кли- синтеза Пимина были выявлены трудности масштабирования,
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 67
что привело к изменению схемы синтеза предшествен- веществ определяли в МТТ-тесте (72 ч инкубация) на клет-ника. ках лейкоза К562. Для установления механизма действия Цель исследования. Разработка нового метода синтеза полученных соединений была исследована их активность индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол- в отношении ряда протеинкиназ: AKT1, ARK5, Aurora B, 1,3(2Н,10Н)-диона для получения противоопухолевого AXL, B-Raf, СК2-альфа, FAK, IGFR, INS, Met, PIM-1, препарата Пимина. PLK1, PRK1, SRC, TRK-B, VEGFR2. материалы и методы. При дегидрировании 5,6,10,14b- результаты. Ряд аминометильных производных ин-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино доло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-[4,5-Ь]индоло-1,3(2Н,9ЬН)-диона при помощи 2,3-дициа- 1,3(2Н,10Н)-диона проявили высокую селективную но-5,6-дихлоробензохинона с образованием целевого про- активность в отношении протеинкиназы Pim-1 (IC50 — дукта индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]- 53 нмоль): показатели цитотоксичности на клеточной индол-1,3(2Н,10Н)-диона было отмечено появление линии К562 для всего ряда аминометильных производ-значительных количеств димерного побочного продукта ных составляли в среднем 15 ± 3 мкМ, для 6-[(пирро-с сопутствовавшим этому низким выходом, а также затруд- лидин-1 - ил)метил]индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7] нительной очисткой целевого вещества азепино[4,5-Ь]индоло-1,3(2Н,10Н)-диона — 12 ± 2 мкМ. результаты. Общий выход индоло[1',7':1,2,3]пирроло Цитотоксические активности новых производных су-[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-1,3(2Н,10Н)-диона составил щественно не различались. По показателям раствори-57 % по схеме с синильной защитой и 58 % — с ацетильной, мости в фармакологически приемлемых водных средах что более чем в 2 раза превышает выход при получении для дальнейших биологических испытаний был отобран этого вещества известными на настоящий момент спосо- метансульфонат 6-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]ин-бами. доло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индо- Заключение. Разработан метод синтеза индо- ло-1,3(2Н,10Н)-диона. ло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол- Заключение. Получена серия производных индо-1,3(2Н,10Н)-диона для получения противоопухолевого ло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь]индол-препарата пимина. 1,3(2Н,10Н)-диона с высокой активностью в отношении Подана заявка на патент по новому методу получения. протеинкиназы Pim-1. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош В.В. Синайко1, Ю.Г. Шанько2, Э.А. Жаврид1, П.Д. Демешко1, ЦиТОТОкСичноСТЬ и активность Н.А. Артемова1, П.М. Бычковский3, Т.Л. Юркштович4 в отношении протеинкиназ человека интраоперационная локальная таргетного противоопухолевого препарата химиотерапия препаратом цисплацел производного индоло[1,7:1,2,3] в лечении пациентов с глиобласгомой ПирроЛо[3',4':6,7]АЗЕПино[4,5-Д|индоЛ- 1РНПЦ онкологии и медицинской радиологии 1,3(2Н,10Д)-ДионА им. Н.Н. Александрова, Минск, Беларусь; ФГБНУ НИИНА, Москва, Россия 2РНПЦневрологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь; введение. Низкая селективность лекарств против опу- 3УП«Унитехпром БГУ», Минск, Беларусь; холевых клеток и высокая общерезорбтивная токсич- 4НИИФХПБГУ, Минск, Беларусь ность — основные проблемы современной химиотерапии Цель исследования. Оценить эффективность интрао-опухолей, в силу которых терапевтическая эффективность перационной локальной химиотерапии препаратом ци-остается недостаточной. Преодоление указанной проблемы сплацел в лечении пациентов с глиобластомой (Grade IV) возможно при создании новых поколений лекарств, важ- в зависимости от наличия или отсутствия признаков уда-нейшая особенность которых — направленное воздействие ленной во время операции опухоли. на мишени, важные для жизнедеятельности опухолевых материал и методы. В исследование включено 445 па-клеток. В России наиболее распространенными формами циентов с глиобластомой головного мозга в возрасте злокачественных новообразований являются гемобластозы 16—78 лет и клиническим статусом по шкале Карновского (лейкозы), рак молочной железы и рак толстой кишки. >50 %, которым после хирургического лечения был прове-Цель исследования. Получение соединения, ингибиру- ден курс послеоперационной лучевой либо химиолучевой ющего конкретную мишень, важную для жизнедеятельно- терапии с темозоломидом, причем у 51 (11,5 %) из них ис-сти опухолевых клеток, — серин-треониновую протеинки- пользовался препарат цисплацел. Оценка объема удаления назу Pim-1. Протеинкиназы семейства Pim активированы опухоли у всех пациентов проводилась на основании дан-при онкогематологических заболеваниях. Следовательно, ных послеоперационного КТ- либо МРТ-исследования. ингибирование этих белков может увеличить эффектив- Статистическая обработка результатов проводилась с ис-ность противоопухолевого воздействия пользованием программы SPSS Statistics v. 19. Для анализа материалы и методы. Серия аминометильных произ- влияния основных клинических факторов на выживае-водных индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-Ь] мость пациентов использовали модель пропорциональных индол-1,3(2Н,10Н)-диона получена аминометилированием рисков Кокса, выживаемость оценивали по методу Капла-аннелированного с индольными и малеимидным ядрами на—Мейера с использованием log-rank-теста, различия азепина в присутствии различных аминов и формальдеги- в выживаемости считали статистически значимыми при да в уксусной кислоте. Цитотоксическую активность р <0,05.
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
