Цинк-ПроТоПорФирин (ZnPPIX), эндогенный метаболит, снижает чувствительность опухолевых клеток к антрациклиновым антибиотикам Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»



66 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

специфичных к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP- нической онкологии сопутствующие заболевания (порфи-R) веществ занимает ключевое место. Данные исследова- рии) и сосудистые нарушения (кровоизлияния внутри ния активно ведутся для создания лекарств против гепато- опухоли) могут быть источником эндогенных МП (FePPIX, клеточной карциномы. Создание гликоконъюгированных ZnPPIX) и создавать условия, влияющие на лечебный эф-систем позволяет существенно улучшить фармакологиче- фект АА. ский профиль исходных молекул, что особенно актуально Цель исследования. Выяснить, является ли ZnPPIX, в целях внедрения дешевых и доступных природных три- эндогенный метаболит, модулятором токсичности АА да-терпеноидов в клиническую практику. унорубицина (DNR) относительно опухолевых клеток че- Цель исследования. Синтез и идентификация новых ловека. конъюгатов аллобетулина и N-ацетилгалактозамина с ис- материалы и методы. В работе были использованы ли-пользованием методов и подходов клик-химии. нии опухолевых клеток человека, растущие in vitro: эритро-материалы и методы. Структура конъюгатов была уста- лейкоза (К562) и аденокарциномы молочной железы новлена с помощью методов ЯМР и масс-спектрометрии. (MCF-7). Цитотоксичность АА для клеток в присутствии Спектры ЯМР 'H и 13C были получены на приборе Bruker и без МП оценивали с помощью МТТ-метода, способность DPX-300 и Agilent 400 MR. Масс-спектры высокого разре- клеток накапливать АА в этих условиях — с помощью ра-шения регистрировали на приборе Thermo Scientific Or- диометрического метода. bitrap Elite методом электрораспылительной ионизации (ESI). результаты. По нашим данным, в присутствии ZnPPIX результаты. В настоящей работе были синтезированы (10 мкМ) цитотоксичность DNR снижается в 4 раза и охарактеризованы 2 новых коньюгата аллобетулина и N- для эритробластов и клеток аденокарциномы молочной ацетилгалактозамина. Предложенная схема синтеза вклю- железы человека. Эффективность ZnPPIX как модулятора чала в себя 3 стадии и 2 основных этапа. Первоначально токсичности DNR оказалась в 2 раза выше по сравнению из бетулина с помощью реакции перегруппировки Вагне- с FePPIX для клеток обеих линий. Установлено, ра—Меервейна нагреванием в CHCl3/p-TsOH был получен что ZnPPIX, как и FePPIX, не влияет на цитотоксичность аллобетулин. Затем селективной этерификацией синтези- акларубицина, неклассического АА. В присутствии ZnPPIX ровали предшественник конъюгата — сложный эфир алло- регистрируется снижение накопления C14DNR опухолевы-бетулина и 5-гексиновой кислоты. Синтез осуществляли ми клетками К562 и MCF-7 на 70 и 50 % соответственно, с использованием карбодиимидной системы EDC—Cl/DMAR а в условиях комбинирования с FePPIX величина накопления Взаимодействием пентаацетата P-D-галактозамина с TMSN3 C4DNR клетками обеих линий снижается на 30 %. Уровень в присутствии FeCl3 с последующим снятием ацетоксильных накопления АА в присутствии 2 модуляторов соответствует групп MeOH/MeONa был получен ^ацетил-1-азидо-Р^- величине, характерной для ZnPPIX, что свидетельствует галактозамин. Синтез 2-го специфичного азидомоносаха- о конкуренции МП с АА в клетках за общие белки-мишени. рида проводили с помощью реакции гликозилирования Заключение. В присутствии ZnPPIX снижается токсич-пентаацетата P-D-галактозамина и азидоэтанола в при- ность АА для опухолевых клеток человека. Эффективность сутствии TMSOTf. Заключительное взаимодействие ази- ZnPPIX, модулятора токсичности АА, зависит от химиче-допроизводных N-ацетилгалактозамина с терминальной ской структуры АА. В защите эндогенных МП (ZnPPIX, тройной связью линкера в условиях катализа CuI позволи- FePPIX) от цитоксичности АА участвует один и тот же мело селективно получить новые гликоконъюгаты аллобету- ханизм, который связан со снижением способности клеток лина. накапливать АА в присутствии модуляторов. Заключение. В результате работы были получены и оха-растеризованы конъюгаты, в которых биоактивная моле- А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош кула аллобетулина выступает в качестве основы для созда- разработка мЕТОдА СинтЕЗА ния адресного моновалентного лиганда ASGP-R. Данные индоло[1',7':1,2,3]Пирроло[3',4':6,7] вещества представляют большой интерес для дальнейшего АЗЕПино[4,5-Д|индол-1,3(2.Н,10.Н)-дионА, биологического тестирования in vitro. Предшественника ПрЕПАрАтА ПиминА Работа выполнена при поддержке РНФ (грант ФГБНУ НИИНА, Москва, Россия № 17-74-10204) и Министерства образования и науки РФ введение. Важным направлением поиска эффектив-(правительственный грант №20.9907.2017/VU). ных лекарственных средств, в частности противоопухолевых препаратов таргетного действия, является создание Т.А. Сидорова, Н.К. Власенкова и изучение новых ингибиторов протеинкиназ. Ранее нами Цинк-ПроТоПорФирин (ZNPPIX), была показана высокая активность 6-(4-метил-И-пипе-ЭндоГЕнный мЕТАБолиТ, СниЖАЕТ разинил)метильного производного индоло[1',7':1,2,3] чувствительность оПУХолЕвыХ клЕТок пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-6]индол-1,3(2Я,10Д)-дио-к АнТрАЦиклиновым АнТиБиоТикАм на как селективного ингибитора протеинкиназы Pim-1 ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» (proviral integration Moloney virus), перспективной мишени Минздрава России, Москва, Россия таргетной химиотерапии, защищающей клетки крови введение. Антрациклиновые антибиотики (АА) широ- от апоптоза. В процессе работы по синтезу препаративных ко используются в клинической онкологии. Известно, что количеств ключевого соединения индоло[1',7':1,2,3]пир-цитотоксичность АА снижается в присутствии гемина роло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона для (FePPIX), эндогенного металлопорфирина (МП). В кли- синтеза Пимина были выявлены трудности масштабирования,

Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ