CC BY
0CZU: 616.36-002-053.2
INFECTIA OCULTA HEPATICA VIRALA B LA COPII: PROBLEME IMPORTANTE DE SANATATE PUBLICA
Rezumat
Introducere. Infectia oculta cu virusul hepatitei B (VHB) are importanta clinica si este o etapa deosebita in procesul infectios viral. In aceasta faza, replicarea ADN-ului viral, detectabil sau nedetectabil in ser, darprezent in ficat, chiar si la cei testati negativpentru AgHBs, este diminuata. Materiale si metode. A fost analizata baza de date a Pub Med referitor la tema infectiei oculte VHB in perioada ianuarie 2013 -aprilie 2023 cu selectarea publicatiilor referitoare la aceasta infectie la copii. Rezultate. Din cele 914 surse identificate, numai 111 abordau aspecte legate de infectia oculta VHB la copii. In aceasta faza particulara, ADN-ul circular inchis covalent (cccADN) reprezinta o rata scazuta de replicare. A fost demonstrat ca mecanismele care suprima activitatea de replicare a VHB sunt legate de controlul imun al gazdei si de factorii epigenetici. La adulti prevalenta infectiei oculte VHB variaza semnificativ in functie de regiunea geografica si de-pinde de factorii de risc pentru infectiile parenterale, precum si de sensibilitatea testelor utilizate pentru decelarea AgHBs si ADN-ului VHB. In ceea ce priveste copiii, infectia oculta VHB este insuficient studiata, cu o prevalenta estimata intre 20-54%. VHBpoate fi transmisparenteral, prin transfuzie de sange, habitual sau prin transplant de ficat. Aceasta infectie poate duce la dezvoltarea hepatitei acute; reactivarea in cazul imunosupresiei, accelerarea progresiei hepatitei cronice spre ciroza si favorizarea dezvoltarii de afectiuni maligne. Con-cluzii. Infectia oculta VHB la copii reprezinta o forma clinica a infectiei cronice cu VHB, caracterizata printr-o prevalenta variabila la nivel global. Markerul diagnostic important este anti-HBcorsumar, iar testarea acestuia in cazul hepatitelor de etiologie necunoscuta la copii ar putea permite identificarea infectiei cronice cu VHB.
Cuvinte-cheie: AgHBs; infectie oculta VHB, cccADN Summary
Occult hepatic B viral infection in children: important public health issues
Introduction. Occult hepatitis B virus infection (OBI) is of important clinical significance and represents a specific phase of the viral infectious process in which HBsAg-negative individuals have reduced viral DNA replication, detectable or undetectable in serum but present in the liver. Materials and methods. A review of the Pub Med database on occult HBV infection from January 2013 to April 2023 was performed, selecting publications pertaining to children. Results. Of the 914 identified articles, 111 publications met the selection criteria of "occult HBV infection in children". In this phase, covalently closed circular DNA (cccADN) is in a low replication state. Mechanisms of suppression of HBV replication activity have
Svetlana LIUBARSCAIA 1-2, Tatiana RABA 2
'Spitalul Clinic Municipal pentru Copii Valentin Ignatenco, 2Departamentul Pediatrie, IP USMF Nicolae Testemitanu
https://doi.org/10.52556/2587-3873.2023.4(97).08
been shown to be related to host immune control and epigen-etic factors. The prevalence of occult HBV infection in adults varies widely in different geographic regions and depends on risk factors for parenteral infections and the sensitivity of tests used to detect HBsAg and HBV DNA. Occult HBV infection in children is a poorly understood problem, with a prevalence of 20-54%. HBV can be transmitted parenterally, by blood transfusion, habitual transmission, or liver transplantation, causing acute hepatitis, reactivating with immunosuppression, accelerating the progression of chronic hepatitis to cirrhosis, and contributing to malignancy. Conclusions. Occult HBV infection in children is one of the clinical forms of chronic HBV infection with varying overall prevalence. Anti-HBcor is an important diagnostic marker, and their testing for hepatitis of unknown etiology in children will detect chronic HBV infection.
Keywords: HBsAg; occult HBV infection, cccADN Резюме
Оккультная печеночная вирусная инфекция у детей: важные вопросы общественного здравоохранения
Введение. Оккультная HBV - инфекция (ОВИ) имеет важное клиническое значение и представляет собой особую фазу вирусного инфекционного процесса, при которой у HBsAg-негативных лиц снижается репликация вирусной ДНК, выявляемая или невыявляемая в сыворотке крови, но присутствующая в печени. Материалы и методы. Проведен обзор базы данных Pub Med по теме оккультной HBV-инфекции с января 2013 г. по апрель 2023 г. с отбором публикаций, относящихся к детям. Результаты. Из общего числа 914 идентифицированных источников, 111 публикаций соотвествовали критериям отбора «оккультная HBV - инфекция у детей». В этой фазе ковалентно замкнутая циркулярная ДНК (cccADN) находится в состоянии низкой репликации. Механизмы подавления репликационной активности HBV, как было показано, связаны с иммунным контролем хозяина и эпигенетическими факторами. Распространенность скрытой HBV-инфекции у взрослых сильно разнится в зависимости от географических регионах и зависит от факторов риска парентеральных инфекций и чувствительности тестов, используемых для выявления HBsAg и ДНК ВГВ. Оккультная HBV-инфекция у детей остается малоизученной проблемой, ее распространенность составляет 20-54%. HBV может передаваться парентерально, через переливание крови, привычным путем, а также в результате трансплантации печени, вызывая острые
гепатиты, реактивацию в условиях иммуносупрессии, ускорение прогрессирования хронического гепатита до цирроза, предрасполагая к развитию злокачественных новообразований. Выводы. Оккультная HBV-инфекция у детей представляет собой одну из клинических форм хронической HBV-инфекции с различной общей распространенностью. Важным диагностическим маркером является анти-Hbcor. Исследование данных маркеров у детей с гепатитами неясной этиологии может способствовать выявлению хронической HBV-инфекции.
Ключевые слова: HBsAg; оккультная HBV-инфекция, cccADN
Introducere
Infectia ocultâ cu VHB (IOVHB) este o fazá spe-cificâ a procesului infectios viral, la persoanele cu AgHBs negativ si ADN VHB în sânge detectabil în concentratii minimale sau nedetectabil, în care aces-ta persistá în celulele hepatice în formá de cccADN (circular închis covalent). În aceastá fazá, cccADN prezintá capacitate minimá de replicare în ficat. Cer-cetárile stiintifice privind mecanismul patogenetic al procesului viral indus de VHB si suprimarea replicárii lui au demonstrat dependenta acestuia de factorii imuni ai gazdei si cei epidemiologico-genetici ai virusului, care poate induce mutatii la nivelul genei pre-S sau S [1, 2, 3, 4]. Aceste mutatii genomice virale induc sinteza AgHBs modificat care nu poate fi detectat prin metode sensibile comerciale existente la momentul actual, în timp ce ADN VHB la aceste persoane poate fi prezent în concentratii foarte mari în sânge, similar cu pacientii cu AgHBs pozitiv si vi-remie. ADN VHB se poate, de asemenea, integra în genomul uman, msá în acest caz nu poate fi produsá o replicare viralá, iar diagnosticul de IOVHB se va stabili în baza prezentei persistentei componentei de replicare. Studiile stiintifice demonstreazá cá in-fectarea cu VHB realizatá la om poate persista toatá viata, chiar si în cazul suprimárii procesului viral, iar absenta AgHBs la persoanele cu IOVHB în prezenta cccADN VHB este consideratá ca suprimare a replicárii virale în rezultatul interactiunii factorilor imuni ai gazdei si a celor epigenetici ai virusului.
Este cunoscut cá infectia cu VHB poate evolua în trei forme clinice: hepatitá acutá viralá B (HVB ictericá sau anictericá), hepatitá cronicá viralá B (HCVB) cu persistentá simptomatologiei clinice si AgHBs, precum si prezenta rndelungatá a AgHBs în sânge în absenta manifestárilor clinice si paraclinice specifice hepatitei. VHB poate fi transmis în timpul diverselor manopere parenterale prin instrumente medicale sterilizate necorespunzátor, prin transfuzii de sânge sau transplant de ficat. Virusul poate reactiva în situatii de imunosupresie, inducând hepatita fulminantá, poate accelera progresarea spre cirozá
a formelor cronice de hepatitá viralá B sau dezvolta-rea hepatocarcinomului [1, 2]. Prima relatare a unei infectári postransfuzionale cu VHB a fost publicatá in 1978, la un recipient care a primit sänge pozitiv la anti-HB cor sumar in lipsa AgHBs si anti-HBs [4]. Semnificatia stiintificá si importanta practicá a aces-tei teme a fost confirmatá in anul 1999, si mai tär-ziu, in 2008 si 2018, in Taormine (Italia), cänd a fost publicat un articol in revista„New England Journal of Medicine", in care a fost demonstratá prezenta genomului viral B in bioptatele hepatice prelevate la persoanele cu HCVC si negative la AgHBs [5]. Gra-dul de räspändire a IOVHB a fost constatat in 20% din cazuri la pacientii de profil gastroenterologic cu maladii cronice hepatice de etiologie necunoscutá [4]. Castillo I. si coautorii, in 2007, au decelat ADN VHB si ARN VHC in tesutul hepatic la 76 de pacienti testati negativ la AgHBs care prezentau sindromul de citolizá, acestia fiind supravegheati timp de 2 ani [4, 5]. ín 22% din cazuri, la acesti pacienti autorii au confirmat IOVHB, in 46% - infectia cronicá cu CHV, in 32% - coinfectia ocultá cu VHB si VHC, dintre care in 54% dintre cazuri s-au detectat simultan AND VHB si ARN VHC in tesutul hepatic [4, 5]. IOVHB se clasificá in douá forme evolutive: seropozitivá (anti-HBcor sumar + si/sau anti-HBs), Tntäln^ in 80% din cazuri si seronegativá (anti-HBcor sumar negativ si anti-HBs negativi), unicul marker fiind prezenta ADN VHB doar in tesutul hepatic [3, 4, 5].
Cercetárile stiintifice din ultimii ani au demonstrat cá ADN VHB poate fi determinat in sängele celor infectati cronic chiar si in cantitáti foarte mici sau in tesutul hepatic la cei care prezintá test negativ pentru AgHBs. Acest fenomen a fost denumit infectie latentá (ocultá) a HVB [1, 2, 3, 4]. ín aceastá fazá specificá a infectiei cronice virale B, cänd repli-carea activá este minimá, iar cccADN este detectabil doar la nivel de tesut hepatic, in sänge sau plasmá ADN VHB nu poate fi detectat sau acesta se gáseste intr-un diapazon minimal de viremia sub 200 UI/ml [4, 5]. Ráspändirea infectiei cu VHB, evaluatá prin determinarea ADN VHB in sänge, variazá in functie de regiunile geografice si depinde de sensibilitatea testelor diagnostice utilizate, precum si de studiile populationale efectuate.
Scopul cercetárii a fost identificarea si sistema-tizarea rezultatelor stiintifice obtinute de cercetátori in domeniul infectiei oculte virale B la copii, cu accent pe cele mai recente studii si surse bibliografice. Acest demers are drept scop justificarea importantei pro-blemei pentru sánátatea publicá.
Materiale si metode. Pentru realizarea sco-pului cercetárii, s-a efectuat o cáutare in baza de date PubMed, cu selectarea lucrárilor publicate in perioada intre ianuarie 2013 si aprilie 2023. Baza
de date PubMed a fost accesatä ultima datä pe 7 iulie 2023. În cäutärile efectúate, au fost utilizate urmätoarele cuvinte-cheie si termeni: (1) „Infectie ocultä cu VHB"; (2) "Infectia oculta cu VHB la copii"; (3) „Prevalenta infectiei oculte cu VHB la copii"; (4) „Diagnostic"si (5)„Management". Au fost incluse atât articole originale, cât si rezumate ale conferintei, pre-cum si orice proiect de studiu care aborda problema infectiei oculte cu VHB la adulti si copii, în special la cei cu test negativ pentru AgHBs, dar pozitivi pen-tru ADN VHB (adicä, persoane cu infectie ocultä cu VHB). Din totalul de 914 de lucräri identificate färä ca acestea sä fie dublate, 111 (12%) au fost selectate cu referire specificä la copii si adolescenti (figura 1). Dintre acestea, doar 18 articole au îndeplinit criteriul „Infectia ocultä cu VHB la copii", incluzând meta-analize si revizuiri sistematice. 267 de lucrari au fost excluse din analizä din considerente de irelevantä sau nepotrivire cu criteriile mentionate mai sus. Rezultatele studiilor stiintifice sunt organizate în di-ferite paragrafe, continând atât o scurtä introducere la tema subiectului abordat cu referinte derivate din dovezile de sprijin utilizate în baza ghidurilor si ale altor lucräri relevante.
rândul copiilor páná la 1,3% [8]. O importantá majorá din punct de vedere epidemiologic si clinicá a infectiei cu VHB, o reprezintá formele particulare latente (oculte) ale infectiei cronice virale. Pânâ nu demult se considera cá markerul de screening al infectiei acute si cronice cu VHB este AgHBs, iar absenta acestuia la pacientii infectati cronic poate fi asociatá cu finalizarea fazei de replicare a VHB si instalarea remisiei spontane sau a celei induse medicamentos [9]. Ínsá, cercetárile stiintifice din ultimii ani în acest domeniu au constatat cá ADN VHB în titre mici continuä sä fie decelat în sânge si în tesutul hepatic al celor infectati cronic, chiar si dupá negativarea AgHBs în sânge ca urmare a terapiei antivirale eficiente sau a vindecárii spontane dupá HVB acutá [7, 10, 11]. Prima semnalare despre conceptul de infectie ocultá cu VHB a apárut în 1978 [9, 12], msá acest subiect a devenit unul de interes stiintific relevant abia în 1999, odatá cu publicarea unui studiu important în revista New England Journal of Medicine [11]. Acest studiu a demonstrat prezenta genomilor VHB în probele de biopsie hepaticá prele-vate de la pacienti AgHBs negativi cu boalá hepaticá cronicá. Aceste date, în 2008, au condus la conturarea conceptului de existentá a formelor oculte (silentioase sau latente) ale infectiei cu HVB [7, 11].
914 articole care au îndeplinit urmätorul criteriu: «Infectia ocultá cu v VHB». j f A 111 (12%) din surse au fost selectate cu referire doar la copii si adolescenti V ' V 18 articole care au îndeplinit urmätorul criteriu: „Infectia cu ^ hepatitâ B oculta la copii",
Figura 1. Algoritmul revizuirii bazei de date PubMed privind IOVHB la copii
Rezultate
Hepatita viralâ B (HVB) este o infectie indusâ de virusul hepatic B, care afecteazâ ficatul si reprezintâ una dintre cele mai grave probleme de sânâtate la nivel mondial, afectând atât adultii, cât si copiii din întreaga lume. Potrivit Organizatiei Mondiale a Sânâtâtii (OMS), în anul 2019, aproximativ 296 de milioane de persoane sunt infectate cronic cu VHB, acestea fiind purtâtoare de AgHBs [6]. Conform estimârilor OMS, în 2019, hepatita B a dus la aproximativ 820 000 de decese, în mare parte în rezultatul cirozei hepatice si a carcino-mul hepatocelular. Infectia cu VHB la sugari si copiii de vârstâ fragedâ contractatâ în copilârie duce la hepatitâ cronicâ în aproximativ 95% din cazuri [7]. Cu toate acestea, datoritâ progreselor în domeniul stiintific, implementârii programelor globale si nationale de profilaxie nespecificâ si specificâ prin vaccinare anti-HVB, transmiterea VHB în primii ani de viatâ a scâzut semnificativ, reducând prevalenta infectiei cu VHB în
Definitia de IOVHB. Definitia actualá a infectiei oculte cu VHB (IOVHB) a fost formulatá pentru prima datá de Asociatia Europeaná de Studii pe Ficat (EASL) in Taormina, Italia, in 2008 si revázutá in 2018 [8, 9]. IOVHB este definitá ca prezenta ADN-ului VHB competent in replicare (ADN circular inchis covalent epizomal al VHB - cccDNA) in ficat, fie in prezenta, fie in absenta ADN-ului VHB in sange la persoanele testate negativ pentru AgHBs prin testele comerciale disponi-bile in prezent [13]. ín aceastá fazá a infectiei cronice virale B, genomii VHB sunt sub formá de cccADN si au o capacitate redusá de replicare; fapt ce conduce la o detectabilitate a ADN-ului VHB in ser/plasmá ca fiind intermitentá si, de obicei, la un interval viremic scázut < 200 Ul/ml [14]. Conform recomandárilor EASL din 2017 [15], infectia cronicá viralá B ocultá este tipicá pentru a cincea fazá a infectiei cronice induse de VHB cu AgHBs negativ si este cunoscutá sub denumirea de „infectia ocultá cu VHB" (tabelul 1).
Tabelul 1
Nomenclatura nouá a infectiei cronice cu VHB (EASL, 2Q17).
infectia cronicá cu VHB HBeAg pozitiv HBeAg negativ
Faza 1 Faza 2 Faza 3 Faza 4 Faza S
Hepatita cronicá cu VHB infectie cronicá VHB Hepatitá cronicá cu VHB infectie cronicá VHB Hepatitá cronicá cu VHB infectie VHB rezolvatá
AgHBs Înalt Înalt/intermediar jos intermediar negativ
AgHBe pozitiv pozitiv negativ negativ negativ
ADN VHB >107 IU/mL 104-107 IU/mL <2,000 IU/mL >2,000 IU/mL <10 IU/mL
ALT normalá majoratá normalá majoratá normalá
Modificári în ficat abs/minimale moderate/severe abs moderate/severe abs
Terminologie veche imunolerantá reactivare imuná cu AgHBe pozitiv purtátor inactiv Hepatitá cronicá cu AgHBe negativ AgHBs negativ /anti-HBc pozitiv
IOVHB este caracterizatá prin AgHBs negativ În sânge, AgHBe negativ, anti-HBcor sumar negativ sau pozitiv, ADN VHB În sânge <200 ui/ml sau ne-detectabil În ser, dar detectabil În tesutul hepatic (cccADN), ALT normal sau usor crescut, histologic - modificári minimale sau chiar severe. Fiecare fazá a procesului hepatic cronic viral indus de VHB are o semnificatie clinicá importantá pentru medicul practician (tabelul 2).
Existá douá forme clinice de infectie ocultá VHB: forma seropozitivá si forma seronegativá [9, 11]. În cazul formei seropozitive, În serul pacien-tului se determiná concomitent anti-HBc sumar si ADN VHB, cu sau fárá prezenta anticorpilor anti-HBs detectabili În ser, reprezentând aproximativ 80% din toate cazurile de OBI. Forma seronegativá implicá detectarea numai a AND-ului VHB pozitiv În sânge si/sau În tesutul hepatic, În timp ce anti-HBc sumar sau anti-HBs sunt negativi [16]. Cazurile de infectie ocultá VHB În formá seropozitivá sunt mai frecvent Întâlnite, iar cele seronegative reprezintá pâna la 20% din totalul IOVHB.
Epidemiologie. Studiile recente au demon-strat cá În populatia adultá si pediatricá examinatá prevalenta infectiei oculte virale B variazá de la o regi-une la alta si este influentatá de multi factori, precum sensibilitatea testelor AgHBs si ADN HBV, prevalenta HBV În rândul populatiei generale din diferite zone geografice, programele de vaccinare anti-HBV În diferite tári si prezenta si severitatea bolii hepatice la populatiile examinate [17]. Prevalenta infectiei oculte cu virusul hepatitei B (VHB) la copii variazá considerabil, fiind cuprinsá Între 0,1% si 87,5% din cazuri În diferite cercetári stiintifice (tabelul 2).
De exemplu, Într-un studiu din 2020, Yokoya-ma K. et al. au raportat o ratá a infectiei oculte cu VHB de 1,3% În rândul copiilor vaccinati náscuti din mame purtátoare de VHB din Japonia [18] . În mod surprinzátor, În rândul copiilor sánátosi si al párintilor lor din provincia Alborz, Iran, dintr-un total de 660
de copii examinati, 91 (16%) au fost testati pozitiv pentru OBI [19]. Studiile privind prevalenta OBI În rândul copiilor din Mexic au demonstrat cá din cei 215 copii examinati cu hepatitá clinicá a fost gasitá infectia cu VHB la 11,2% . Dintre acesti copii infectati pozitiv cu ADN VHB, OBI a fost identificat În 87,5% (n = 21/24) dintre cazuri si 12,5% (n = 3/24) au fost testati pozitivi atât pentru ADN VHB, cât si pentru antigenul de suprafatá al hepatitei B. OBI a fost mai frecventá În rândul copiilor care nu au fost vaccinati Împotriva hepatitei B (p < 0. 05) decât la cei care au fost vaccinati [20].
Conform datelor prezentate În tabelul 2, cerce-tárile efectuate pe diferite grupuri de vârstá de copii vaccinati anti-HVB si náscuti de mame cu AgHBs pozitiv au arátat variatii semnificative În prevalenta infectiei oculte virale B. De exemplu, În o. Wuwei, China, 2013, prevalenta IOVHB a fost de 4,92%; 32%-37,14% În China, În 2016, si China, Jiangsu, În 2023, respectiv; 42% În India, În 2013; copii náscuti de mame purtátoare de AgHBs 3,1% În Japonia, În anul 2017; iar În Egipt, În 2015, a fost de 3,12%.
Existá date contradictorii privind IOVHB di-agnosticatá la copiii cu boalá cronicá hepaticá În 39,1% din cazuri, În India, În 2015. Studiile efectuate pe grupuri de copii sánátosi vaccinati anti-HVB au demonstrat prezenta IOVHB În 1,26% din cazuri, În China, În 2017, 8,9% În Taiwan, În 2014 si 16% În Iran, În 2020 [21, 22]. S-a demonstrat cá infectia ocultá cu VHB diagnosticatá În rândul adultilor tineri cu anti-HBcor sumar pozitiv din Qidong, Jiangsu, partea de Est a Chinei, a fost de pâná la 76,42% din cazuri [23]. În schimb, rata IOVHB la copiii din Nord-Estul si Nord-Vestul Chinei a fost de doar 0,77% si, respectiv, 4,92% [24]. Aceste diferente semnificative În datele raportate În literatura de specialitate indicá faptul cá rata realá a IOVHB la copii râmâne a fi una subesti-matá si dependentá de studiile stiintifice regionale. Existá o lipsá semnificativá de studii stiintifice mul-ticentrice si realizate În diverse regiuni geografice,
Tabelul 2
Caracteristicile pacientilor pediatrici diagnosticati cu IOVHB ' (baza de date PubMed) [18, 19, 21-36] № Grupuri de populatie pediatrica Numarul de participanti (copii) Varsta copiilor Numarul de pacienti diagnosticati cu infectia oculta cu VHB Tara efectuarii cercetarii Anul publicarii
1 Copii vaccinati nascuti din mame cu AgHBs pozitiv 222 2 ani 42% India 2013
2 Copii cu HIV 254 - 6/254 (2,4%) Spania 2013
3 Copii vaccinati nascuti din mame cu AgHBs pozitiv 183 1 an 9/183 (4,92%) Orasul Wuwei (China) 2013
4 Copii cu diabet zaharat tip I 170 < 18 ani 0 Egipt 2014
5 Copii cu VHC pozitiv la pacienti oncologici 50 - 16/50 (31%) Egipt 2014
6 Copii cu leucemie limfoblastica acuta 105 5 39% India 2014
7 Copii cu hepatita clinica 215 1-15 ani 24 cu ADN VHB+; 87,5% (21/24) cu ADN VHB +si AgHBs-; 12,5% (3/24) cu HBV (ADN VHB +/HBsAg+) Mexic 2014
8 Copii nascuti din mame cu AgHBs pozitiv 210 9 luni - 3 ani 9/210 (4.28%) Jiangsu, China. 2014
9 Copii sanatosi 3299 < 18 ani 8/90 (8,9%) Taiwan 2014
10 Copii cu boala hepatica cronica 115 9 luni - 3,6 ani 45/115 (39,1%) India 2015
11 Copii nascuti din mame cu AgHBs pozitiv 64 6 - 132 luni 2/64 (3,12%) Egypt 2015
12 Copii nascuti de mame cu AgHBs pozitiv 158 7 luni 32 (20,3%) China 2016
13 Copii sanatosi, vaccinati 1192cu HBsAg-, investigati la ADNVHB < 12 ani 15/1192 (1,26%) Nord-Vestul Chinei 2017
14 Copii nascuti de mame purtatoare de VHB 158 12 ani 2/158 (1,3%) Japonia 2017
15 Copii nascuti de mame cu AgHBs pozitiv 44 12 luni 3/44 (6,8%) weden 2019
16 Copii din populatia generala, vaccinati 660 - 91 (16%) Iran 2020
17 Copii vaccinati nascuti din mame cu AgHBs pozitiv 327 Varsta medie -2.5 ani 10/327 (3,1%) China 2020
18 Copii nascuti de mame cu AgHBs pozitiv 236 < 8 ani 78/21 (37,14%) Jiangsu, China. 2023
ceea ce ar putea aduce noi precizari privind rata reala a prevalentei IOVHB in randul copiilor.
Modalitatea de transmitere a IOVHB la copii
Prin transfuziile de sange. In ultimele trei dece-nii, datorita dezvoltarii tehnologiilor diagnostice si a utilizarii testelor diagnostice specifice si sensibile, riscul de transmitere a VHB prin transfuzie de sange a scazut semnificativ in randul copiilor. Cu toate acestea, transmiterea VHB de la donatorii de sange cu infectie oculta VHB ramane o problema majora de sanatate publica in tarile cu venituri mici si medii, unde testele anti-HBc si ADN VHB nu sunt utilizate pe scara larga [15, 37]. Chiar si in tarile dezvoltate, exista un risc minim de transmitere a IOVHB la copii prin transfuzii de sange. Aceasta se datoreaza fap-tului ca limitele inferioare de detectie a ADN VHB recomandate de consensuri sunt sub 2-4 UI/mL, iar majoritatea testelor comerciale utilizate in practica au o capacitate de detectare a virusului mai mare de 50 Ul/ml. [13]. Transmiterea VHB prin transfuzii de sange sau plasma poate avea loc in trei situatii: (1) transfuzie de sange de la un donator cu infectie oculta cu VHB; (2) transfuzie de sange de la pacienti aflati in perioada infectioasa a inflamatiei induse de VHB; sau (3) transfuzie de sange de la un donator infectat cu infectia VHB indusa de virus mutant, in regiunea S, care nu a fost detectata prin teste de rutina pentru decelarea AgHBs [38]. Riscul de transmitere a infectiei VHB prin transfuzie de la un donator cu IOVHB depinde de mai multi factori, cum ar fi cantitatea de plasma transfuzata, starea imuna a recipientului si starea imunoserologica VHB atat a donatorului, cat si a beneficiarului. Transmiterea VHB ar putea fi redusa semnificativ prin implementarea in standardul de examinare si implementarea practica a screeningului anti-HBc la pacientii cu semne clinice si paraclinice de hepatita de cauza necunoscuta, precum si/sau detectarea ADN VHB prin PCR in timp real cu teste specifice si sensibile cu o limita inferioara de detectie a virusului sub 2-4 UI/mL.
Prin transplant hepatic. Transmiterea VHB poate avea loc de la un donator cu IOVHB in forma clinica seropozitiva la un receptor AgHBs negativ, anti-HBc sumar negativ si anti-HBs negativ pretransplant, cu posibila dezvoltare a hepatitei acute virale B in perioada posttransplant [39]. Transmiterea VHB in cazu-rile de transplant hepatic este o consecinta directa a faptului ca hepatocitele sunt rezervorul cccADN viral. In cazul transplantului de ficat, rata de transmitere a VHB este mai mare comparativ cu transplantul de alte organe si tesuturi, cum ar fi rinichiul, maduva osoasa sau cordul [40]. Pentru a preveni reactivarea posibilei infectii cu VHB in organul transplantat, recipientii de organe ar trebui sa primeasca un tra-tament antiviral profilactic cu analogi nucleozidici pe tot parcursul vietii [39]. Transmiterea infectiei cu VHB recipientului de la donatorii AgHBs negativi, dar
cu anti-HBc pozitivi este variatá si a fost raportatá în 17% - 94% dintre cazuri [39, 41].
Prin hemodializá. Pacientii pediatrici supusi pro-cedurilor de hemodializá prezintá un risc crescut de infectare parenteralá cu virusurile hepatotrope, inclusiv cu VHB sau si VHC, deoarece se aflá într-o stare imunosupresatá si sunt expusi la proceduri invazive repetate, utilizeazá aceeasi masiná de dializá pe parcursul multor ani si primesc mai multe transfuzii de sânge si plasma decât populatia generalá. Prevalenta IOVHB la pacientii cu hemodializá variazá de la 0% la 54% din cazuri, în functie de sensibilitatea tehnicilor de diagnosticare a markerilor VHB [38, 41]. Mai multe studii sugereazá cá IOVHB ar putea fi o sursá de rás-pândire a VHB atât la alti pacienti, cât si la personalul din unitátile medicale de hemodializá [38].
Transmiterea perinatalá. Transmiterea perina-talá, de la mamá la copil, a VHB este una dintre prin-cipalele cái de infectare a copiilor cu VHB. În ultimii ani, odatá cu nmbunátátirea strategiilor de imunizare si implementarea în practica medicalá pediatricá a tratamentului antiviral revolutionar, cu includerea programelor nationale de management antiviral al infectiei cronice cu VHB pentru femeile gravide cu viremie VHB cu niveluri ridicate de ADN VHB în ser, aplicarea másurilor combinate de imunizare anti-HVB a nou-náscutilor cu vaccinuri eficiente si admi-nistrarea în primele 12 ore dupá nastere a copilului cu risc sporit de infectiei cu VHB a imunoglobulinei specifice anti-HVB, transmiterea VHB de la mama viremicá la copil a fost redusá considerabil [42-44]. Cu toate acestea, odatá cu aplicarea tehnologiei de detectare a ADN-ului VHB de maltá sensibilitate, multe studii au raportat cá unii copii náscuti de mame cu AgHBs pozitiv au fost pozitivi pentru ADN VHB în sânge, în pofida másurilor de imunoprofilaxie specifi-cá reusitá. Chiar dacá au fost supusi imunoprofilaxiei specifice anti-HVB conform recomandárilor, unii copii náscuti de mame cu AgHBs pozitiv au dezvoltat totusi infectia ocultá cu VHB [26-29,45-49].
Incidenta IOVHB la copiii vaccinati anti-HVB, dar infectati de mamele lor viremice variazá foarte mult în diferite regiuni geografice si studii stiintifice de la 3,1% pânä la 64,0% din cazuri [26-29, 45-49]. Unele studii sugereazá cá un ráspuns slab posti-munizare specificá anti-VHB este un factor de risc pentru aparitia IOVHB în rândul copiilor [42, 44]. Este important ca sistemul medical sá identifice grupurile de copii cu risc sporit de infectie ocultá cu VHB: (a) donatorii de sânge si organe solide; (b) pacientii care urmeazá terapie imunosupresoare, cu risc de reactivare a infectiei; (c) pacientii cu boli hepatice autoimune; (d) pacientii supusi hemodi-alizei; (e) pacientii cu infectie cronicá cu VHC; (f) pacientii afectati de carcinom celular hepatic; (g) pacientii cu boalá hepaticá criptogená; (i) copiii náscuti de mame cu viremie VHB constatatá în ultimele 3 luni de sarciná, având un risc crescut de
transmitere pe cale verticalä a IOVHB prin sângele cordonului ombilical.
Diagnosticul de OBI. În timp ce definitia IOVHB este suficient de clarä, astäzi medicii practicieni nu au un algoritm de diagnosticare aprobat la nivel global de consensuri pentru detectarea etapizatä a cazurilor de IOVHB la copii. Diagnosticul de IOVHB se bazeazä pe detectarea ADN-ului VHB în sânge sau în ficat si a anti-HBcor sumar la persoanele constatate cu AgHBs negativ. Procesul de diagnosticare a IOVHB este complex si depinde de sensibilitatea testelor comerciale utilizate, tehnicile diagnostice, aparatajul medical utilizate în laboratoarele medicale, dar si de competenta personalului medical care participä la detectarea ADN-ului HBV si a AgHBs. Testele AgHBs si ADN-ului HBV cu sensibilitate scäzutä pot duce la un rezultat fals negativ si la subdiagnosticarea IOVHB. În prezent, la nivel mondial existä teste comerciale cu sensibilitate maltä, cu marja limitei inferioare de detectie a AgHBs de 0,05 UI/ml. Studii recente au demonstrat cä între 1%-48% dintre pro-bele de sânge testate initial negativ pentru AgHBs cu teste comerciale standard, au fost ulterior pozitive la AgHBs când au fost testate repetat cu teste cu o sensibilitate mai maltä, cu o limitä de detectie de 0,005 UI/ml. Pe ^ngä sensibilitate, testele comerciale pentru decelarea AgHBs, pot diferi în capacitatea lor de a detecta variante ale S-escape [25].
Limita inferioarä de detectie a celor mai frec-vent utilizate teste ADN VHB comerciale, disponibile în prezent, este de 10-20 UI/ml, dar, având în vedere cä ADN-ul VHB poate fi prezent în concentratii foarte scäzute în organism, este important ca testele pentru detectarea ADN-ului VHB sä fie foarte sensibile, cu o limitä inferioarä de detectie a ADN VHB de 2-4 UI/mL. Un studiu, care a utilizat sisteme de testare foarte sensibile pentru ADN-ului VHB, cu o limitä de detectie de 3,4 UI/ml, a identificat trei donatori de sânge care anterior fuseserä testati ca negativi pentru AgHBs si ADN VHB, dar ulterior au fost descoperiti ca infectati cu VHB [50].
Standardul de aur pentru diagnosticul IOVHB este detectarea ADN-ului VHB competent pentru replicarea în ficat (cccADN), deoarece acesta persistä în hepatocite, iar ADN-ul HBV este uneori detectat în ficat în absenta ADN-ului VHB în ser [4]. Cu toate acestea, teste standardizate si valide pentru detectarea ADN-ului VHB în ficat nu sunt mcä disponibile pe scarä largä. Singura metodä de detectare a ADN-ului VHB în tesutul hepatic sau în sânge este metoda PCR în timp real (Polymerase Chain Reaction in Real Time, reactie de polimerizare în lant cu detectie în timp real a virusului PCR acumulat, prin mäsurarea fluorescentei emise), care poate detecta mai putin de 10 copii de ADN VHB [5l]. Metodele recomandate includ tehnici de PCR imbricate pentru a amplifica cel putin trei regiuni genomice virale diferite, precum si teste de PCR în timp real sau teste PCR digitale cu
picäturi [9, 52]. Având în vedere cä ADN-ul VHB este prezent în concentratii scäzute la persoanele cu IOVHB, este esential sä se utilizeze mostre de dimensiuni adecvate si tesut hepatic proaspät congelat, dar nu fixat cu formol. Potrivit lui Hollinger F.B., Sood G. [2], biopsia hepaticä nu este întotdeauna posibilä cu aplicarea metodelor de detectare a ADN-ului VHB în tesutul hepatic. În acelasi timp, în majoritatea cazurilor de IOVHB, biopsia este justificatä, deoarece, pe ^ngä posibilitatea determinärii ADN-ului VHB în tesutul hepatic, face posibilä precizarea etiologiei afectiunii hepatice prin cercetarea morfo-histolo-gicä si aplicarea metodelor imunomorfologice si de microscopie electronicä. În situatia în care nu se poate detecta ADN-ul VHB în tesutul hepatic sau testele pentru decelarea ADN-ului VHB în sânge sunt limitate, putem detecta în sânge anti-HBcor sumar, care are semnificatie diagnosticä. Anti-HBcor sumar se formeazä rapid în sânge dupä infectarea cu VHB si poate fi decelat la toti cei care au avut expunere la acest virus. Se presupune cä prezenta anticoprilor anti-HBcor sumar indicä diverse faze ale procesului inflamator viral B, chiar si dupä eliminarea virusului. În acest context, grupul de experti EASL reunit în Taormina, Italia [13], a considerat cä anti-HBc repre-zintä un marker imperfect al infectiei cu VHB, dar a recomandat totusi utilizarea acestuia ca marker dia-gnostic„surogat", în special în cazurile de transfuzii de sânge sau donäri de tesuturi sau organe, la pacientii supusi terapiei imunosupresoare sau în cadrul studi-lor epidemiologice. Este important sä subliniem cä absenta anti-HBc sumar nu exclude prezenta IOVHB.
Impactul clinic al IOVHB. Motivul principal al interesului tot mai mare pentru IOVHB este legat de acumularea de dovezi cu privire la impactul säu clinic. Desi în majoritatea cazurilor de ÎOVHB nu au fost demonstrate sechele clinice semnificative, aceasta poate avea urmätoarele consecinte: transmiterea infectiei cu VHB la recipientii de sânge sau transplant de tesuturi si organe, ceea ce poate duce la dezvol-tarea hepatitei virale B acute; reactivarea infectiei si replicarea VHB la pacientii care urmeazä chimiotera-pie pentru cancer sau alte terapii imunosupresoare, precum administrarea de corticosteroizi în doze mari sau terapia anti-respingere dupä un transplant de organe solide [53]; posibilitatea de a agrava progresia bolii hepatice cronice; malignizarea si dezvoltarea carcinomului hepatocelular la persoanele cu boalä cronicä de ficat. Diverse studii sugereazä cä IOVHB ar putea fi responsabilä de progresarea procesului cronic inflamator în cazul hepatitei cronice virale C si sä interfereze cu räspunsul asteptat la tratamentul antiviral [54].
Concluzie
Revizuirea surselor bibliografice si a publicatiilor relevante din ultimul deceniu referitoare la problema infectiei oculte induse de VHB confirmä existenta
unor contradictii si a diversitátii informatiilor privind prevalenta, semnificatia clinicá si metodele de diagnosticare a acestei afectiuni la copii. Acest aspect este valabil mai ales În cazul valorii diagnostice a anti-HBc. Limitarea testárii pacientilor din grupele de risc sporit numai la AgHBs si subestimarea importantei markerului anti-HBcor sumar pot conduce la subdia-gnosticarea formelor de infectie ocultá cu VHB la copii, având un potential major de mentinere a lantului epidemiologic si de facilitare a transmiterii VHB În rândul copiilor. Problema infectiei oculte cu VHB la copii râmâne una de o importantá crucialá pentru practica medicalá si pentru sistemul de sánátate la nivel national. Datele actuale privind IOVHB la copii sunt subestimate, atât În plan international, cât si la nivel national, iar publicatiile din literatura de speci-alitate cu referintá la aceastá temá În cazul copiilor sunt insuficiente. Infectia ocultá cu VHB prezintá un risc semnificativ de transmitere perinatalá a VHB de la mamá la copil, În special În cazul mamei gravide infectate si viremice, prin intermediul transfuziilor de sânge sau prin plasma destinatá recipientilor. De asemenea, persoanele care au fost supuse În antecedentá tratamentelor imunosupresive prezintá un risc de reactivare a infectiei. Copiii nedepistati cu infectie ocultá cu VHB pot fi o potentialá sursá de transmitere a infectiei VHB si, În consecintá, este esential sá fie inclusi În lantul epidemiologic de control al infectiei cu VHB. Infectia ocultá cu VHB reprezintá o provocare majorá pentru sistemul medical si necesitá o vigilentá sporitá din partea acestuia pentru atingerea obiectivului de eliminare a hepatitei virale B pâná În anul 2030.
Bibliografie
1. Hollinger F.B. Hepatitis B virus infection and transfusion medicine: science and the occult. In: Transfusion, 200S. Vol. 4S (5), pp. 1001-1026.
2. Hollinger F.B., Sood G. Occult hepatitis B virus infection: a covert operation. In: J. ViralHepat., 2010. Vol. 17 (1), pp. 1-15.
3. Hu K.Q. Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications. In: J. Viral Hepat., 2002. Vol. 9 (4), pp. 243-257.
4. Морозов И.А., Ильченко Л.Ю., Федоров И.Г. и др. Скрытый гепатит В: клиническое значение и проблемы диагностики. Архив внутренней медицины, 2012. №.4(6), стр. 39-45.
5. Cacciola I., Pollicino T., Squadrito G. et al. Occult Hepatitis B Virus Infection in Patients with Chronic Hepatitis C Liver Disease. In: N Engl J Med, 1999. Vol. 341, pp. 22-26.
6. World Health Organization: World Hepatitis Day 2017 - Eliminate hepatitis. [citat 10.06.2023]. Disponibil pe: who.int>campaigns/hepatitis- day/2017/event/ru/.
7. World Health Organization: Hepatitis B. 12 July 2023. [citat 15.07.2023]. Disponibil: https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.
S. Raimondo G., Pollicino T., Romano L. et al. A 2010 update on occult hepatitis B infection. In; Pathol Biol. Paris. 2010, Vol. 5S (4), pp. 254-257. 9. Caviglia G., Abate M., Tandoi F. et al. Quantation of HBV
cccDNA in anti-HBc-positive liver donors by droplet digital PCR: Anew tool to derect occult infection. In: Journal of Hepatology, 2018. Vol. 69, pp. 301-307.
10. Luca A. Tehnica Real-Time PCR pentru detectia si cuan-tificarea genotipurilor de virus hepatic B: Rezumatul tz de doct. Ia si, 2017, 25 p.
11. Raimondo G., Allain J., Brunetto M. et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. In: J Hepatol, 2008. Vol. 49, pp. 652-657.
12. Hoofnagle J.H., Seeff L.B., Bales Z.B. et al. Type B hepatitis after transfusion with blood containing antibody to hepatitis B core antigen. In: N Engl J Med, 1978. Vol. 298, pp.1379-1383.
13. Raimondo G., Locarnini S., Pollicino T. et al. Taormina Workshop on Occult HBV Infection Faculty Members Actualizare a declaratiilor privind biologia si impactul clinic al infectiei cu virusul hepatitei B oculte. In: J. Hepatol, 2019. Vol. 71, pp. 397-408.
14. Saitta C., Musolino C., Marabello G. et al. Risc de reactivare ocultá a infectiei cu virusul hepatitei B la pacientii cu tumori solide supusi chimioterapiei. In: Sápa. Ficat Dis, 2013. Vol. 45, pp. 683-686.
15. EASL 2017. Clinical Practisis Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. In: J Hepatol, 2017. Vol. 67 (2), pp. 370-398.
16. Sokal E., Paganelli M., Wirth S. et al. Management of chronic hepatitis B in childhood: ESPGHAN Clinical Practice Guidelines. In: Journal of Hepatology, 2013. Vol. 59, pp. 814 - 829.
17. Ji D.Z., Pang X.Y., Shen D.T. et al. Global prevalence of occult hepatitis B: A systematic review and metaanalysis. In: J. Viral. Hepat, 2022. Vol. 29, pp. 317-329.
18. Yokoyama K., Kumagai H., Takahashi M. et al. Occult hepatitis B virus infection in immunized children born to carrier mothers. In: J. PediatrInt., 2017. Vol. 59 (9), pp.1010-1016.
19. Ghaziasadi A., Fakhari Z., Aghcheli B. et al. High prevalence of occult hepatitis B infection (OBI) among healthy children and their parents in Alborz province, Iran; Vertical OBI, myth or truth? In: Liver International, 2019. Vol. 40 (1), pp. 92-100.
20. Escobedo-Melendez G., Panduro A., Fierro N. A. et al. High prevalence of occult hepatitis B virus genotype H infection among children with clinical hepatitis in west Mexico. In: Mem Inst Oswaldo Cruz, 2014. Vol. 109 (6), pp.728-37.
21. Srivastava A., Mathias A., Yachha S-K. et al. Occult hepatitis B infection in children with chronic liver disease. In: Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015. Vol. 27 (4). pp. 375-7.
22. Hung W-L., Wu J-F., Ni Y-H. et al. Occult hepatitis B virus and surface antigen mutant infection in healthy vaccinated cohorts and children with various forms of hepatitis and multiple transfusions. In: Liver International, 2019. Vol 39 (6). pp.1052-1061.
23. Liu Y., Wen J., Chen J. et al. Rare Detection of Occult Hepatitis B Virus Infection in Children of Mothers with Positive Hepatitis B Surface Antigen. In: Ploson, 2014. Vol. 9 (11): e112803.
24. Su H., Zhang Y., Xu D. et al. Occult Hepatitis B Virus Infection in Anti-HBs-Positive Infants Born to HBsAg-Positive Mothers in China. In: PLoSOne, 2013. Vol 8(8): e70768.
25. Yang R., Song G., Guan W. et al. The Lumipulse G HBsAg-Quant assay for screening and quantification of the hepatitis B surface antigen. In: Journal of Viro-logical Methods, 2016. Vol. 228. pp. 39 - 47.
26. Pande C., Sarin S.K., Patra S. et al. Hepatitis B vaccination with or without hepatitis B immunoglobulin at birth to babies born of HBsAg-positive mothers prevents overt HBV transmission but may not prevent occult HBV infection in babies: a randomized controlled trial. In: Journal of Viral Hepatitis, 2013. Vol. 20 (11). pp. 801-810.
27. Lu Y., Liu Y.L., Nie J.J. et al. Occult HBV Infection in Immunized Neonates Born to HBsAg-Positive Mothers: A Prospective and Follow-Up Study. In: Plos one, 2016. Vol. 11 (11): e0166317.
28. Eilard A., Andersson M., Ringlander J. et al. Vertically acquired occult hepatitis B virus infection may become overt after several years. In: J Infecteazâ, 2019. Vol. 78 (3). pp. 226-231.
29. Zhuge S., Ge C., Yang Y. et al. The prevalence of occult HBV infection in immunized children with HBsAg-positive parents: a hospital-based analysis. In: Hepatol Int, 2020. Vol. 14 (4). pp. 503-512.
30. Elrashidy H., El-Didamony G., Elbahrawy A. et al. Absence of occult hepatitis B virus infection in sera of diabetic children and adolescents following hepatitis B vaccination. In: Hum Vaccin Immunother, 2014. Vol. 10 (8). pp. 2336-2341.
31. Raouf H.E., Yassin A.S., Megahed S.A. et al. Seropreva-lence of occult hepatitis B among Egyptian paediatric hepatitis C cancer patients. In: J Viral Hepat, 2015. Vol. 22 (2). pp. 103-11.
32. Guruprasad B., Kavitha S., Aruna Kumari BS et al. Risk of hepatitis B infection in pediatric acute lymphoblastic leukemia in a tertiary care center from South India. In: Pediatric Blood & Cancer, 2014. Vol. 61 (9). pp. 1616-1619.
33. Dapena M., Figueras C., Noguera-Julian A. et al. Implementation of occult hepatitis screening in the Spanish cohort of HIV-infected pediatric patients. In: PediatrInfect Dis J, 2013. Vol. 32 (9): e377-9.
34. Li Y., Li L., Song Y. et al. Booster Vaccination in Infancy Reduces the Incidence of Occult HBV Infection in Maternal HBsAg-positive Children. In: Journal of Clinical and Translational Hepatology, 2023. Vol. 11 (3). pp. 661-669.
35. Foaud H., Maklad S., Mahmoud F. et al. Occult hepatitis B virus infection in children born to HBsAg-positive mothers after neonatal passive-active immuno-prophylaxis. In: Infection, 2015.Vol. 43. pp. 307-314.
36. Su H., Shao Z., Pu Z. et al. Overt and occult hepatitis B virus infection among community children in Northwest China In: Journal of Viral Hepatitis Vol. 24. (9). pp. 797-803.
37. Raba T.„Hepatitele virale B, C, Dcronice la copii". Mono-grafie. Chisinäu, 2016, capitol III p. 69-118.
38. Kwak M.S., Kim Y.J. Occult hepatitis B virus infection. In: World J Hepatol, 2014. Vol. 6(12). pp. 860-869.
39. Cheung C.K., Lo C.M., Man K. et al. Occult hepatitis B virus infection of donor and recipient origin after liver transplantation despite nucleoside analogue prophylaxis. In: LiverTransplatation, 2010. Vol. 16 (11). pp. 1314-1323.
40. Raimondo G., Caccamo G., Filomia R. et al. "Occult HBV infection".In: SeminImmunopathol. 2013. Vol. 35, pp. 39-52.
41. Samuel D., Forns X., Berenguer M. et al. "Report of the Monothematic EASL Conference on Liver Transplantation for Viral Hepatitis: (Paris, France, January 12-14, 2006)" In: J Hepatol. 2006, Vol. 45, pp. 127-143.
42. Cui F.Q., Shen L.P., Li L. et al. "Prevention of Chronic Hepatitis B after 3 Decades of Escalating Vaccination
Policy, China". In: Emerg Infect Dis. 2017. Vol. 23(5), pp. 765-772.
43. Funk A.L., Lu Y., Yoshida K. et al. "Efficacy and safety of antiviral prophylaxis during pregnancy to prevent mother-to-child transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis". In: Lancet Infect Dis. 2021. Vol. 21(1), pp. 70-84.
44. Chen, H.L., Lee C.N., Chang C.H. et al. „Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother-to-infant transmission of hepatitis B virus". In: Hepatology. 2015. Vol. 62(2), pp. 375-386.
45. Shahmoradi S., Yahyapour Y., Mahmoodi M. et al. "High prevalence of occult hepatitis B virus infection in children born to HBsAg-positive mothers despite prophylaxis with hepatitis B vaccination and hBiG". In: J Hepatol. 2012. Vol. 57(3), pp. 515-521.
46. Zhou S., Li T.T., Allain J.P. et al. "Low occurrence of HBsAg but high frequency of transient occult HBV infection in vaccinated and HBIG-administered infants born to HBsAg positive mothers" In. J Med Virol. 2017. Vol. 89(12), pp. 2130-2137.
47. Li Y., Liu Z.X., Song Y.R. et al. "Reduction of the occurrence of occult HBV infection in infants by increasing the dose of hepatitis B vaccine: a large prospective cohort study". In: Microbii emergenti infecteazâ 2020. Vol. 9(1), pp. 1881-1891.
48. Hsu H.Y., Chen H.L., Wu J.F. et al. "Occult Hepatitis B Virus Infection in Immunized Infants Born to Untreated and Tenofovir-Treated Highly Viremic Mothers". In: Clin Gastroenterol Hepatol. 2021. Vol. 19(7), pp. 1494-1496.
49. Hu A.Q., Cai Q.Y., Zhang M. et al. "Overt and occult hepatitis B infection after neonatal vaccination: mother-to-infant transmission and HBV vaccine effectiveness". In: Int J Infect Dis. 2021. Vol. 104, pp. 601-609.
50. Candotti D., Assennato S.M., Laperche S. et al. "Multiple HBV transfusion transmissions from undetected occult infections: revising the minimal infectious dose". In: Gut 2019. Vol. 68(2), pp. 313-321.
51. Candotti D., Laperche S. "Hepatitis B Virus Blood Screening: Need for Reappraisal of Blood Safety Measures? In: Front Med, 2018. Vol. 5, pp. 29.
52. Akram A., Islam S.M.R., Munshi S.U., et al. "Detection of hepatitis B virus DNA among chronic and potential occult HBV patients in resource-limited settings by loop-mediated isothermal amplification assay", In: J Viral Hepat, 2018. Vol. 25, pp. 1306 - 1311.
53. Paul S., Saxena A., Terrin N. et al. „Hepatitis B Virus Reactivation and Prophylaxis During Solid Tumor Chemotherapy", In: Ann Intern Med. 2016. Vol. 164, pp. 30-40.
54. Levast M., Larrat S., Thelu M.A. et al. „Prevalence and impact of occult hepatitis B infection in chronic hepatitis C patients treated with pegylated interferon and ribavirin", In: Journal of Medical Virology, 2010. Vol. 82(5), pp. 747-754.
Autor corespondent:
Svetlana Liubarscaia, Secundar clinic,
Specialitatea gastroenterologie
pediatricä, anul I.
Spitalul Clinic Municipal
pentru Copii Valentin Ignatenco,
Departamentul Pediatrie,
IP USMF Nicolae Testemitanu
tel.: +37369461265
e-mail: [email protected]
