CC BY
76ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АДЕНОИДИТЕ У ДЕТЕЙ
О. Гизингер, доктор биологических наук, профессор, М. Коркмазов, доктор медицинских наук, профессор, С. Щетинин
Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск
E-mail: [email protected]
Представлены результаты применения иммуностимулятора Исмиген® у детей с хроническим рецидивирующим аденоидитом.
Ключевые слова: дети, хронический аденоидит, иммуностимулятор, гипертрофия аденоидных вегетаций, лечение, Исмиген®.
По результатам статистических обзоров, заболевания лим-фоглоточного кольца являются доминирующей патологией, с которой дети наблюдаются у оториноларинголога и педиатра. В дошкольном и младшем школьном возрасте патология глоточной миндалины является одним из наиболее распространенных заболеваний ЛОР-органов. Так, аденоидитом страдают от 45 до 62% обратившихся к ЛОР-специалисту детей 3—8 лет, а в группе часто и длительно болеющих — до 70% [1]. В большинстве детских ЛОР-отделений доля адено-томий составляет от 50 до 85% всех хирургических вмешательств [2, 3].
Глоточная миндалина представляет собой скопление структурно оформленной лимфоидной ткани, покрытой эпителием респираторного типа; она входит в единую систему мукозального иммунитета (MALT — mucosa-associated lymphoid tissue), играющую ключевую роль в развитии полноценного адаптивного иммунитета у детей путем «переработки» огромного спектра антигенов [1, 2]. «Тесная кооперация» глоточной миндалины как лимфоидного органа со средним ухом, глоткой, носом и околоносовыми пазухами выполняет, с одной стороны, роль иммунорегулятора в данных областях, а с другой — аденоидит и гипертрофия аденоидных вегетаций способствуют развитию среднего отита, риносинусита, острого и хронического тонзиллофарингита, что и приводит к необходимости аденотомии [3]. Тем не менее хирургическое лечение при всем многообразии его видов у детей младшего школьного и дошкольного возраста нужно выполнять только при неэффективности нескольких курсов консервативной терапии [2, 9].
Развитие хронического персистирующего воспаления глоточной миндалины и, как следствие, ее гипертрофии связано с рядом факторов: частые эпизоды острой вирусной инфекции, аллергия, иммунодефицитные состояния, хроническая вирусная инфекция (герпес-группа: цитоме-галовирус, герпес-вирусы 1-го, 2-го, 6-го типов, аденовирусы), внутриклеточная инфекция респираторного тракта (хламидии, микоплазмы) [6]. Одним из наиболее значимых факторов является высокая обсемененность аденоидных вегетаций патогенной и условно-патогенной микрофлорой (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae) [8], формирующей специфический матрикс, так называемую биопленку — особую экосистему, обеспечивающую жизнеспособность и сохранение составляющих ее видов микроорганизмов, увеличение их общей популяционной устойчивости [6]. Микроорганизмы в биопленке, не изменяя своей индивидуальной чувствительности, лучше выживают при воздействии антибактериальных препаратов, проявляют комплексные и неожиданные свойства, важнейшим из которых является охрана от других конкурирующих микроорганизмов, проникновения противо-микробных препаратов и внешних факторов. Появление биопленок в очаге воспаления способствует формированию хронического инфекционного процесса и сопровождается неудовлетворительными результатами терапии [3, 8]. У детей с рецидивирующим хроническим аденоидитом частое и нередко неадекватное (короткие курсы, назначение при вирусных заболеваниях) использование системных и топических антимикробных химиопрепаратов способствует развитию резистентности — формированию у различных штаммов микробиотов защитных механизмов от воздействия антибактериальных препаратов, значительно затрудняющему лечение таких пациентов.
Консервативное лечение хронического рецидивирующего аденоидита включает элиминационную, антимикробную, десенсибилизирующую, мукорегулирующую терапию, физиотерапевтическое лечение [4, 5, 10, 11]. Закрепляют позиции в терапевтических схемах методы иммуномодуляции [7, 11].
Особый интерес представляет группа бактериальных лизатов, в частности препарат Исмиген® — поливалентный лизат из антигенов, полученных путем механического лизиса 13 штаммов инактивированных патогенных бактерий, наиболее распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей, в том числе хронического аденоиди-та: S. aureus, S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae (типы TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), K. pneumoniae, K. ozaenae, H. influenzae B, N. сatarrhalis [7, 9].
Механический метод получения бактериальных лизатов, по мнению ряда авторов, имеет явные преимущества перед химическим лизисом, поскольку разрушение клеточной стенки при технологическом процессе происходит при помощи высокого давления, без химических веществ, с сохранением крупнодисперсных антигенов, стимулирующих специфический и неспецифический иммунитет, что в свою очередь позволяет сохранить высокий иммуногенный потенциал препарата [14, 15].
Важным достоинством, на наш взгляд, является су-блингвальное применение препарата Исмиген®, поскольку в подъязычной области содержится большое количество дендритных клеток, обеспечивающих эффективный иммунный надзор [10, 13]. Таким образом, выбор имму-номодулирующего препарата был определен наличием нормативно-правовой базы [12], а также данными о его клинической эффективности [14, 15] и отсутствии побочных эффектов [15].
Нами в сравнительном открытом исследовании изучена клинико-иммунологическая и микробиологическая эффективность терапии хронического аденоидита у детей с использованием препарата Исмиген®. Степень достоверности полученных результатов определялась достаточным числом пациентов, адекватными сертифицированными лаборатор-
9'2015 ВРАЧ
ными методами исследования. От родителей всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.
В исследовании участвовали 65 детей в возрасте от 4 до 8 лет с признаками хронического аденоидита (рецидивы заболевания от 3 до 6 раз в год). Всем детям проводили полное клиническое обследование, включающее сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания, осмотр, инструментальное и эндоскопическое исследование ЛОР-органов, общеклиническое обследование, изучение мазков с поверхности глоточной миндалины на микрофлору и чувствительность к антибиотикам, а также иммунологическое исследование с иммунофенотипированием. Критериями исключения детей из исследования были показания для назначения системной антибактериальной терапии, неспособность рассасывать та-блетированные препараты, врожденный иммунодефицит, системные заболевания в стадии декомпенсации, ВИЧ-инфицирование детей, родители которых отказались от обследования и лечения.
У всех 100% детей, включенных в исследование, острые респираторные заболевания (ОРЗ) регистрировались 5 и более раз в год, у 87% — 1 и более эпизодов катарального среднего отита, у 27% — 1 и более эпизодов ангины, у 8% детей в анамнезе была перенесенная пневмония. При осмотре хронический фарингит был выявлен у 43% детей, хронический тонзиллит (компенсированная форма вне обострения) — у 29%. Все дети получали 3 и более курса антибактериальной терапии в год.
Все пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу входили 37 детей, которым проводили орошение носа и носоглотки физиологическим раствором дважды в день в течение 3 мес. Дополнительно дети принимали сублингвально препарат Исмиген® утром, натощак 1 раз в день (за 30 мин до еды). Лечение включало 3 курса приема препарата в течение 10 дней с 20-дневным перерывом. Во 2-й группе (группа сравнения) было 28 детей того же возраста и пола, которые получали только орошение носа и носоглотки физиологическим раствором дважды в день в течение 3 мес.
В динамике исследования (до начала терапии, а также через 3 и 6 мес) проводили анализ жалоб пациентов и их родителей, оценивали состояние ЛОР-органов при инстру-
ментальном осмотре и объем лимфоидной ткани по данным эндоскопии.
Бактериологическое исследование материала с поверхности глоточной миндалины, взятого под контролем эндоскопа, проводили с определением вида микробов и чувствительности бактериальных штаммов к антибиотикам стандартным диско-диффузным методом трижды (в сроки клинического мониторинга). В качестве дифференциально-диагностических сред для стафилококков и коринебактерий был использован кровяной, солевой агар, среда ДИФ. Диагностическим считали титр 103 КОЕ/мл и выше. Посев проводился из разведения 10-2—10-3—10-5—10-6. Идентификацию микроорганизмов осуществляли на тест-системах Lachema (Брно, Чешская Республика), Micro-La-test, STREPTOtest, учет результатов — на бактериологическом анализаторе iEMS (Labsystems, Финляндия). Наличие кандидозной инфекции подтверждалось результатами микологического исследования с посевом отделяемого на селективные среды: среду Сабуро, сусло-агар с последующей видовой идентификацией грибов рода Candida, для чего материал засевали на
2 пробирки с твердой средой Сабуро, в которую добавляли антибиотик левомицетин для угнетения сопутствующей бактериальной флоры. Рост культур Candida начинался на 2-й день в виде выпуклых сметанообразных, блестящих и гладких колоний. При микроскопическом исследовании культуры определялись округлые и овальные почкующиеся клетки и нити псевдомицелия.
Иммунологическую эффективность препарата Исмиген® оценивали путем анализа функциональной активности нейтрофилов периферической крови по их способности к поглощению частиц латекса, кислородзависимому метаболизму, функциональному резерву через 10 дней после завершения терапии препаратом Исмиген® и затем через
3 мес после окончания лечения с использованием препарата Исмиген®, что соответствовало полному курсу терапии, рекомендованному производителями. Методом проточной цитофлюориметрии исследовали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови на проточном цито-флуориметре Cytomics FC500 с помощью набора монокло-нальных антител (МАТ) (BeckmanCoulter, США). В процессе исследования определяли абсолютное и относительное
содержание CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD19+- и HLA-DR+-клеток. Для определения CD4+CD45RO+-, CD8+CD45+RO+-, CD3-HLA-DR+-, CD3+HLA-DR+-, CD3-CD16+- и CD3+CD16+-клеток методом прямой иммуно-флюоресценции использовали МАТ с двойной меткой [2].
Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием пакетов прикладных программ Statistica for Windows 6.0 и SPSS for Windows 13.0. Для анализа нормальности распределения данных применяли критерий Шапиро—Уилка. Для вычисления относительного вклада клинических признаков в развитие исследуемой пато-
Таблица 1
Динамика основных клинических симптомов у больных : хроническим аденоидитом при разных схемах терапии; п (%)
Клинический симптом
1-я группа
2-я группа
до лечения через 3 мес через 6 мес до лечения через 3 мес через 6 мес
Затруднение носового дыхания
33 (89)
9 (24)
11 (30)
25 (89)
15 (54)
18 (64)
Утренний кашель
31 (84)
5 (14)
6 (16)
19 (68)
9 (32)
13 (46)
Храп
29 (78)
16 (43)
7 (19)
20 (71)
13 (46)
15 (54)
Гипертрофия аденоидов, степень:
I
II
III
4 (11) 15 (40) 18 (49)
7 (19) 25 (68) 5 (13)
8 (22) 24 (65) 5 (13)
3 (11) 9 (32) 16 (57)
4 (14) 14 (50) 10 (36)
3 (11) 11 (39) 14 (50)
Слизистое/слизисто-гнойное отделяемое на аденоидных вегетациях
31 (84)
6 (16)
8 (22)
21 (75)
11 (39)
15 (54)
ВРАЧ
9'2015
Стимул к победе над респираторными инфекциями!
логии и оценки эффективности применения терапевтических мероприятий использовали показатель х2, односторонний точный критерий Фишера.
Основными у обследованных до лечения были жалобы на затруднение носового дыхания (у 58 детей), храп (у 49), кашель, преимущественно в утренние часы (у 50). При эндоскопии носоглотки у 58 детей выявлена гипертрофия аденоидов II и III степени, у 52 — слизистое или слизисто-гнойное отделяемое на глоточной миндалине (табл. 1).
По окончании 3-месячного курса лечения у детей обеих групп достоверно уменьшился объем аденоидов (р<0,05): в 1-й группе аденоиды III степени отмечались лишь у 5 (28%) из 18 детей, во 2-й — у 10 (63%) из 16.
При эндоскопическом осмотре через 6 мес от начала лечения в группе получавших Исмиген® аденоиды III степени регистрировалось у 5 (28%) пациентов, а число детей с аденоидами I степени увеличилось в 2 раза (с 4 до 8). В группе сравнения в эти сроки число детей с аденоидами III степени увеличилось с 10 до 14, а с аденоидами I степени — не изменилось (3 пациента). Стоит отметить, что в обеих группах при эндоскопическом исследовании выявлено уменьшение числа детей с густым слизистым или слизисто-гнойным отделяемым на глоточной миндалине: в основной группе — с 31 до 6 через 3 мес, но по истечении следующих 3 мес слизистое отделяемое на глоточной миндалине появилось еще у 2 детей, что в общей сложности составило 8 (26%) детей. В группе сравнения число детей с отделяемым на аденоидных вегетациях уменьшилось с 21 до 11 через 3 мес, но в течение следующих 3 мес увеличилось до 15 (71%) на фоне перенесенных ОРЗ. В 1-й группе через 3 и 6 мес практически в 2—3 раза реже отмечались жалобы на затруднение носового дыхания, утренний кашель, храп, чем в группе сравнения.
Микробиологическое исследование в динамике проводили у всех включенных в исследование. Наиболее часто встречающимися патобионтами хронического рецидивирующего аденоидита были: S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, более редкими — S. в-haemoliticus, M. catarrhalis, K. pneumoniae, Candida spp. В 87% случаев была выявлена ассоциация резидентной флоры: S. a-haemoliticus (в количестве 105—106 КОЕ/мл) и S. еpidermidis (104 КОЕ/мл) с патогенной микрофлорой (табл. 2).
С ч Таблица 2 Динамика микробиологической эффективности при хроническом аденоидите при различных лечебных схемах
1-я группа 2-я группа
Вид микробионта до лечения через 3 мес через 6 мес до через через лечения 3 мес 6 мес
S. aureus ++++ ++ + ++++ +++ +++
S. pneumoniae ++++ ++ + ++++ +++ +++
H. influenzae ++++ ++ - ++++ ++ +++
S. ß-haemoliticus +++ ++ ++ +++ +++ ++
M. catarrhalis +++ + - ++ ++ ++
K. pneumoniae +++ ++ + ++ + ++
Candida spp. + + + + +-
Примечание. (++++) - обильный (сплошной) рост; (+++) - умеренный рост (не менее 50 колоний); (++) - скудный рост (10-25 колоний); (+) - очень скудный рост (до 10 колоний); (-) - роста нет.
У детей, получавших Исмиген®, через 3 мес от начала лечения регистрировалось значительное уменьшение штаммов патогенной микрофлоры, а через 6 мес — полная санация от H. influenzae и M. catarrhalis на фоне скудного роста остальных патобионтов при неизменном уровне резидентной микрофлоры. В группе сравнения отмечено незначительное уменьшение (р>0,05) патогенной микрофлоры по окончании курса элиминационной терапии, однако количество патобионтов не изменилось, и контаминация патогенными штаммами через 6 мес практически вернулась к исходному показателю.
Через 3 мес лечения с применением препарата Исмиген® у детей зарегистрированы достоверные положительные изменения иммунологических показателей периферической крови: восстановление количественного и субпопу-ляционного состава лейкоцитов, нормализация межклеточных взаимоотношений субпопуляций Т-лимфоцитов (повышение относительного количества CD3+-клеток, им-мунорегуляторного индекса, относительного и абсолютного количества CD4+-, CD3-CD16+-, CD3+CD16+CD3+HLA-DR+-клеток), что приводило к увеличению количества иммунокомпетентных клеток в крови, нормализации роста поглотительной способности нейтрофилов по тесту с латексом, восстановлению биоцидной функции этих клеток по НСТ-тесту, функционального резерва, содержания в сыворотке крови ^А, ^М, уровня интерферона (ИФН-у) в крови (табл. 3).
Положительная динамика иммунологических показателей свидетельствует о более выраженном восстановлении потенциала факторов врожденного и адаптивного иммунитета у детей, получавших препарат Исмиген®.
При динамическом клиническом наблюдении выявлено, что через 6 мес у 8 детей из группы сравнения произошло обострение хронического аденоидита на фоне ОРЗ, 4 из них был назначен системный антибиотик. В основной группе обострение хронического аденоидита отмечалось у 5 детей, и лишь 1 ребенку был назначен системный антибиотик.
В данной группе отмечена более быстрая и качественная нормализация объема лимфоидной ткани, чем при элимина-ционном лечении в виде монотерапии.
Применение иммуностимулятора Исмиген® при хроническом рецидивирующим аденоидите способствовало нормализации биоценоза глоточной миндалины и существенно уменьшало степень обсеменения патогенной микрофлорой, а также вело к нормализации факторов врожденного и адаптивного иммунитета.
Литература
1. Богомильский М.Р. Аденоиды // Вестн. оториноларингол. - 2013; 3: 61-4.
2. Быкова В.П., Бруевич О.А. и др. Аденоиды как индуктивный орган муко-зального иммунитета верхних дыхательных путей // Рос. ринол. - 2005; 2: 175-6.
3. Гаращенко Т.И., Гаращенко М.В. Аденоиды у детей и пути профилактики гиперплазии глоточной миндалины // Детская оториноларингол. - 2013; 2: 23-7.
4. Гизингер О.А. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на нейтрофилы и факторы мукозального иммунитета. Дис. ... д-ра биол. наук. Челябинская государственная медицинская академия, 2010.
5. Гизингер О.А., Летяева О.И., Зиганшина Т.А. и др. Роль физиотерапевтических факторов в коррекции дисфункций факторов противоинфекцион-ной защиты организма // Вестн. новых мед. технологий. - 2011; 18 (4): 8.
6. Долгушин И.И., Гизингер О.А., Лучинина С.В. Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний. Учебно-метод. пособие / Челябинск, 2014; 112 с.
7. Иммунотерапия. Рук-во для врачей. Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011; 669 с.
8. Карпова Е.П., Тулупов Д.А. Хронический аденоидит у детей: пособие для врачей / М., 2009.
9. Кузнецова Р.Н. Клинико-иммунологическое обоснование местного применения имунофана в лечении хронического аденоидита у детей. Дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2009; 143 с.
10. Козлов В.С., Шиленкова В.В., Карпов В.А. Аденоиды / М.: Полиграфист и издатель, 2010; с. 85-99.
11. Национальное руководство по ЛОР-болезням. Под ред. М.Р. Богомильского, В.Р. Чистяковой / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 432 с.
С ч Таблица 3 Динамика иммунологических показателей периферической крови пациентов с хроническим аденоидитом при терапии с использованием препарата Исмиген®
Показатель Элиминационная терапия + Исмиген® (п=37)
до лечения через 10 дней через 3 мес
CD3+-^eTKH % •109/л 58,2±1,7 1,24±0,23 65,0±1,4* 1,59±0,28 60,3±1,2* 1,27±0,25
CD4+-^eTKH % •109/л 31,4±1,6 0,646±0,070 36,1±1,8* 0,86±0,09* 32,0±1,1* 0,66±0,11
CD8+-^eTKH % •109/л 21,4±1,2 0,46±0,07 23,3±0,8 0,58±0,09 22,5±1,1 0,48±0,09
CD4+/CD8+ 1,32±0,20 1,54±0,30* 1,36±0,40*
CD3-CD16+-MeTKM: % •109/л 8,5±1,2 0,17±0,06 17,0±1,1* 0,41±0,07* 9,1±1,2* 0,21±0,08*
CD3+CD16+-^e™: % •109/л 4,3±0,8 0,08±0,02 9,7±1,1* 0,23±0,03* 4,2±0,9 0,11±0,03*
CD3+HLA-DR+-MeTKM: % •109/л 16,4±2,3 0,34±0,04 19,6±1,8 0,49±0,06* 16,5±2,3 0,33±0,07*
CD19+-^eTKM: % •109/л 26,20±1,51 0,54±0,09 27,6±2,3 0,68±0,10 25,80±1,61 0,55±0,09
Сывороточные Ig, г/л: igM igG igA 0,96±0,15 10,2±1,7 0,84±0,12 1,49±0,12* 12,90±0,93 1,44±0,05* 0,98±0,12* 10,80±1,14 0,89±0,08*
ИФН-у сывороточный, пг/мл: 2,09±0,11 4,15±0,33* 3,92±0,31*
НСТ, %: спонтанная индуцированная 35,59±1,22 58,13±1,41 25,53±1,11* 38,10±1,02* 15,33±1,09* 35,99±1,12*
Функциональный резерв нейтрофилов 1,27±0,34 1,99±0,14* 2,07±0,05*
Активность фагоцитоза, % 24,85±1,21 34,99±1,15* 36,15±1,19*
Интенсивность фагоцитоза 1,08±0,09 1,58±0,07* 1,69±0,12*
Примечание. * - р<0,05 между сравниваемыми группами; ИРИ - иммуно-регуляторный индекс; CD - кластеры дифференцировки; НСТ - нитроси-ний тетразолий.
ВРАЧ
9'2015
12. ПРИМА: педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике (консенсус). Рук. проекта В.А. Ревякина, Н.И. Ильина, Н.А. Геппе / М.: Медиа-Сфера, 2015; 56 с.
13. Roi'y A., Chorostowska-Wynimko J. Bacterialimmunostimulants -mechanism of action and clinical application in respiratory diseases Pracawpiynwa do Redakcji: 19.11.2007 Copyright© 2008 Via Medica ISSN 0867-7077.
14. Del-Rio-Navarro B., Espinosa Rosales F., Flenady V. et al. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008; 1. This version first published online: 18 October 2006 in Issue 4, 2006.
15. Rossi S., Tazza R. Valutazionedell'efficacia e dellatollerabilita di un nuovovaccinoimmunostimolante (Ismigen®), ottenuto per lisimeccanica, nellaprevenzione delle patologie infettive delle basse vie respiratory // Am. Coll. Chest Physicians, Italian Chapter. - 2002.
IMMUNOSTIMULATORY THERAPY FOR CHRONIC ADENOIDITIS FOR CHILDREN
Professоr O. Gizinger, Doctor of Biological Sciences; Professоr M. Korkmazov, Doctor of Biological Sciences; S. Shchetinin South Ural State Medical University, Chelyabinsk
The results of the study of the efficacy of immunomodulator Ismigen® in children with recurrent chronicheskim adenoiditis.
Key words: children, chronic adenoiditis, immunostimulant, hypertrophy of adenoid vegetation, treatment, Ismigen®.
