CC BY
36
■ В. ф. УЧАЙКИН И АР. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНА «ИмБИО» ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ У ЛЕТЕЙ
нение иммуноглобулина в малых дозах — 250 мг/кг и ниже не оказывает никакого видимого эффекта [8].
При острой инфекции у больных с первичным иммунодефицитом начальная доза должна составлять 400—800 мг/кг с последующим введением 200 мг/кг каждые 3 недели. Доза, необходимая для достижения оптимального уровня IgG — 6 г/л, составляет 200— 800 мг/кг в месяц. Интервал между введениями при достижении стабильного уровня составляет 2—4 недели. При заместительной терапии у пациентов с вторичными иммунодефицитами рекомендуемая доза составляет 200—400 мг/кг каждые 3—4 недели [9, 10].
С профилактической целью для предупреждения развития септических состояний внутривенные иммуноглобулины можно использовать при кровопотере, тяжелых и повторных операциях, обширных ожогах, травмах, алиментарной дистрофии, тяжелых нарушениях функции желудочно-кишечного тракта. Это достигается введением IgG в дозе 400 мг/кг 1 раз в неделю, не более 4 недель [11].
Таким образом, мировой опыт свидетельствует о высокой эффективности препаратов внутривенных иммуноглобулинов в качестве этиотропного средства для профилактики и лечения тяжелой инфекционной патологии. Основой эффективного их применения следует считать адекватное количество и периодичность введения.
Выводы:
1. Отечественный иммуноглобулин для внутривенного введения «ИмБио» безопасен, реакций на введение не бывает.
2. Отечественный иммуноглобулин «ИмБио» — этиопатогенетическое средство для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний.
3. Иммуноглобулин «ИмБио» необходимо назначать в ранние сроки заболевания из расчета от 400 мг/кг и выше на курс лечения.
4. Иммуноглобулин «ИмБио» не исключает назначения антибактериальных, противовирусных и других этиотропных средств, может сочетаться с общепринятой инфузионной терапией.
5. Для достижения необходимой концентрации специфических антител иммуноглобулин «ИмБио» луч-
ше вводить в неразведенном виде, в том числе и у детей первых месяцев жизни.
Литература:
1. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. Покровского В. И., Гордиенко С. П., Литвинова В. И. — М., 1994.
2. Стефани Д. В. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста / Д. В. Стефани, Ю. Е. Вельтищев. Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1996.
3. Миловидова О. В. Иммунопрофилактика инфекций новорожденных с помощью отечественного внутривенного иммуноглобулина / О. В. Миловидова, В. В. Анастасиев, Э. В. Молодовская // Terra medica. — 1997. — № 2. — С. 32—34.
4. Опыт применения отечественного человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения у недоношенных детей / А. Г. Антонов и др. //Акушерство и гинекология. —
1996. — № 3. — С. 36—39.
5. Покатилова А. И. Человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в лечении гнойно-воспалительных заболеваний с кишечными расстройствами у детей первых месяцев жизни / А. И. Покатилова, Л. В. феклисова, В. А. Но-вокшонова // Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения: Сб. науч. тр. Выпуск 2. — Н. Новгород: «ИмБио», 2000. — С. 27—30.
6. Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения в комплексной терапии нейроинфекций бактериальной этиологии // В. В. Краснов, М. 3. Хонин, Р. И. Иванова, В. В. Зорин // Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения: Сб. науч. тр. Выпуск 2. — Н. Новгород: «ИмБио», 2000. — С. 31—34.
7. Шамардина А. В. Опыт применения отечественного иммуноглобулина для внутривенного введения в лечении детей с заболеваниями крови / А. В. Шамардина, О. Г. Ковалева, О. И. Плаксина // Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения: Сб. науч. тр. Выпуск 2. — Н. Новгород: «ИмБио», 2000. — С. 35—40.
8. Jenson Н. В. The role of intravenous immunoglobulin for the prevention and treatment of neonatal sepsis / Н. В. Jenson, В. Н. Pollock // Semin. Perinatol. — 1998. — V. 22. — P. 50—63.
9. Первичные иммунодефициты. Методические рекомендации (№16) / Составители Кондратенко И. В., Сидоренко И. В., Резник И. Б. — М., 2002. — 27 с.
10. Lee М. L. Use of intravenous immunoglobulin to prevent or treat infections in persons with immune deficiency / М. L. Lee, R. P. Gale, P. L. Yap // Ann. Rev. Med. —
1997. — V. 48. —P. 93—102.
11. Wheller A. P. Treating patients with severe sepsis / A. P. Wheller, G. R. Bernard // N. Engl. J. Med. — 1999. — V. 340. — P. 207—214.
ИММУНОКОРРЕШИЯ У ЧАСТО БОАЕЮШИХ ДЕТЕЙ В АМБУААТОРНОЙ ПРАКТИКЕ
Н. А. Чернова, Л. Г. Кузьменко, Т. Н. Смирнова, Е. И. Самсонова
Детская поликлиника Медицинского центра Управления Делами президента РФ, кафедра детских болезней Российского университета дружбы народов, Москва
В группе из 202 детей, среди которых 109 были часто болеющими, 93 — эпизодически болеющими, в период относительного благополучия изучены показатели иммунного статуса, включая показатели клеточного иммунитета (Сй3, СЭ4, СЭ8, СЭ20), лейкоцитарный а- и у-интерфероны, основные классы иммуноглобулинов в сыворотке крови и фагоцитарная активность нейтрофилов. В иммунном статусе у 68 из 109 детей основной группы (62,4%), по сравнению с эпизодически болеющими детьми, отмечено снижение содержания лимфоцитов с фенотипом СЭ3 и СЭ4, у всех (из 25 обследованных) — снижение продукции у-интерферона, у всех 109 — снижение концентрации 1дА в сыворотке
46
äetckhe инфекции 2 • 2004
крови. С целью коррекции выявленных нарушений иммунной системы часто болеющим детям назначались тимактид, виферон, полиоксидоний. Наилучший клинический эффект достигнут у детей, получавших лечение тимактидом и поли-оксидонием.
Ключевые слова: часто болеющие дети, иммунокоррекция, тимактид, виферон, полиоксидоний
В настоящее время в группу часто болеющих детей принято относить детей, подверженных частым респираторным заболеваниям из-за транзиторных корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них [1, 2]. Работ, посвященных исследованию состояния иммунной системы у часто болеющих детей в период относительного благополучия (между эпизодами острых респираторных заболеваний — ОРЗ), крайне мало. Поиск клинико-иммунологических особенностей у этого контингента детей относится к числу актуальных задач. Это становится особенно важным в настоящее время, поскольку появление иммунотропных средств нового поколения создало предпосылки для их целенаправленного применения для проведения коррекции выявленных дефектов в иммунном статусе.
Целью настоящей работы явилась оценка иммунологических особенностей часто болеющих детей в периоде относительного благополучия и разработка тактики их лечения с использованием современных имму-нотропных препаратов.
Материалы и методы исследования
В период 1997—2002 гг. в детской поликлинике под нашим наблюдением находилось 109 детей (мальчиков — 56, девочек — 53) в возрасте 1—14 лет часто болевших острыми респираторными заболеваниями. Включение в группу часто болеющих детей проведено с учетом критериев, предложенных В. Ю. Аль-бицким и А. А. Барановым (1986), согласно которым ребенок считался часто болеющим, если он переносил в год следующее количество респираторных заболеваний: на первом году — 4 и более, в возрасте 1—3 лет — 6 и более, в возрасте 4—5 лет — 5 и более, в возрасте старше 5 лет — 4 и более [3].
На основании анамнестических и клинических данных пациенты основной группы были разделены на четыре подгруппы: в 1-ю включены 34 пациента 1—14 лет с циклически протекавшими и неосложненными ОРЗ; во 2-ю — 29 детей 1—14 лет, у которых ОРЗ осложнялись рецидивами обструктивного бронхита; в 3-ю — 14 детей 1—14 лет, у которых ОРЗ осложнялись приступами бронхиальной астмы; в 4-ю — 32 ребенка 1—14 лет, у которых ОРЗ осложнялись гнойно-воспалительным процессом (гнойный отит, гнойный синусит и т. п.). До проведения данного исследования иммунотропные препараты направленного действия на систему фагоцигоза, Т- или В- звено иммунитета, не использовались ни у одного ребенка.
У всех пациентов, включенных в данное исследование, проводились общеклинические и специальные исследования. В число последних входило определение у всех пациентов субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD20), основных классов иммуноглобулинов, фагоцитоза (у 32 детей основной группы и 93 группы сравнения), интерферонового (ИНф) статуса (у 25 детей основной группы). фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их способности
поглощать и переваривать 51.аигеиз. Регистрировались следующие показатели: процент фагоцитирующих нейтрофилов, число поглощенных микробов (среднее на клетку), индекс завершенности фагоцитоза, абсолютное количество фагоцитов в 1 мм3 крови.
Уровень продукции ИфН-а определяли с помощью индукции вирусом Ньюкасл, ИфН-у — индукции фито-гемагглютинином.
Иммунологические исследования были выполнены в Консультативно-диагностическом центре Московского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Г. Н. Габричевского МЗ Рф. Все исследования проводились у детей на фоне практического здоровья и не ранее, чем через 1 месяц от последнего острого респираторного заболевания, вне обострения хронического процесса.
Полученные иммунологические показатели сравнивались с соответствующими показателями 93 эпизодически (3 и менее раз в год) болевших детей 1—14 лет (мальчиков — 48, девочек — 45).
В число иммунотропных средств, использованных нами в лечении часто болеющих детей в амбулаторных условиях, входили отечественные препараты ти-мактид (таблетированная форма), виферон-1 или вифе-рон-2-форма (в виде ректальных свечей), полиоксидоний (инъекционная форма). Указанные препараты назначались дифференцированно с учетом клинической картины и выявленных иммунологических нарушений в рекомендованных возрастных дозах.
Результаты и их обсуждение
Анализ клинических данных, проведенный у детей обеих сравниваемых групп, выявил некоторые особенности анамнеза: большую частоту хронических заболеваний органов дыхания, зарегистрированную у 36% семей часто болеющих детей (против 21% семей детей группы сравнения) и более ранний перевод часто болеющих детей на искусственное вскармливание (в среднем в возрасте М + т 1,5 + 0,7 месяцев у детей основной группы против 3,8 + 0,9 мес. детей группы сравнения).
Вместе с этим обращало внимание, что по мере увеличения возраста детей уменьшалось возникновение такого осложнения, как обструктивный бронхит (различия между группами детей 1—4 лет и 12—14 лет статистически достоверны, р < 0,001) и увеличивалась частота гнойно-воспалительных заболеваний (р < 0,001), среди которых преобладали гнойные синуситы.
Исследования фагоцитарной активности нейтрофи-лов у часто болеющих детей показало, что она находилась в пределах нормальных значений, хотя у детей с сопутствующими гнойно-воспалительными заболеваниями наблюдалась тенденция к более высокому поглощению микроорганизмов: число поглощенных микробов в среднем составило 25,8 + 2,6 (при возрастной норме 10—20).
дкгские инфекции 2 • 2004
47
Таблица 1. Содержание субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD3, CD4, CD8 в периферической крови наблюдавшихся детей, М ± т
Контингент детей Фенотип лимфоцитов Содержание субпопуляций Т-лимфоцитов, х 10/л
Возраст детей, годы
1—4 г. 5—6 л. 7—14 л.
Редко болеющие ( 3 раза и менее в год) CD3 2,6 ± 0,18 (л = 32) 1,78 ± 0,2 (л = 30) 1,42 ± 0,07 (л = 31)
CD4 1,1 ± 0,09 (л = 32) 0,9 ± 0,07 (л = 30) 0,78 ± 0,06 (л = 31)
CD8 0,43 ± 0,04 (л = 32) 0,4 ± 0,1 (л = 30) 0,32 ± 0,03 (л = 31)
Часто болеющие дети с дефицитом по Т-звену CD3 1,17 ± 0,13*** (л = 13) 1,24 ± 0,05* (л = 3) 0,92 ± 0,05* (л = 11)
CD4 0,73 ± 0,1* (л = 13) 0,5 ± 0,1* (л = 3) 0,5 ± 0,06* (л = 11)
CD8 0,43 ± 0,06 (л = 13) 0,41 ± 0,04 (л = 3) 0,32 ± 0,07 (л = 11)
Часто болеющие дети с дефицитом по Т- и В-звеньям CD3 1,23 ± 0,16*** (л = 10) 1,2 ± 0,07* (л = 10) 1,07 ± 0,03*** (л = 11)
CD4 0,87 ± 0,05* (л = 10) 0,68 ± 0,04** (л = 10) 0,52 ± 0,07* (л = 11)
CD8 0,43 ± 0,05 (л = 10) 0,39 ± 0,05 (л = 10) 0,33 ± 0,05 (л = 11)
* — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001.
Анализ индивидуальных показателей субпопуляций лимфоцитов у часто болеющих детей и сопоставление их со средними значениями детей группы сравнения позволил выявить во всех возрастных категориях у 68 из 109 (62,4%) детей основной группы снижение содержания в крови либо Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8), либо В-лимфоцитов (CD20), либо Т- и В- лимфоцитов вместе. Так, в частности уменьшение количества Т-лимфоцитов зарегистрировано у 27 детей, В-лимфоцитов — у 10, Т- и В- лимфоцитов — у 31 ребенка. Что касается лимфоцитов с фенотипом CD8, то различий в их содержании в крови у часто болеющих детей (как с осложненным, так и неосложненным течением ОРЗ), по сравнению с редко болеющими детьми, нами не выявлено (таблица 1).
Помимо этого, нами предпринята попытка проведения раздельного анализа содержания количества Т-лимфоцитов в крови у эпизодически и часто болеющих детей с учетом неосложненного и осложненного течения заболеваний. Данное исследование показало, что при сравнении аналогичных показателей в группах часто и эпизодически болеющих детей, у первых значимые различия, по сравнению со вторыми, были как при осложненном, так и неосложненном течении острых респираторных заболеваний. Особенно убедительно эти различия выявлялись в группе детей в возрасте 1—4 лет по лимфоцитам с фенотипом CD3 и CD4, и наиболее выраженный дефицит этих клеток выявлялся у часто болеющих детей, у которых ОРЗ осложнялись рецидивами обструктивного бронхита и бронхиальной астмой (уровень значимости различия результатов соответственно р < 0,001 и р < 0,01).
При исследовании функциональной активности Т-лимфоцитов, по данным интерферонового статуса, у часто болеющих детей в возрасте 4—14 лет, по сравнению с эпизодически болеющими детьми того же возраста, выявлено значительное снижение лейкоцитарного у-интерферона (таблица 2), а у детей в возрасте 1—3 лет имелась четкая тенденция к снижению данного показателя.
Таким образом, более, чем у 50% часто болеющих детей, по сравнению с эпизодически болеющими, отмечено снижение количества Т-лимфоцитов с фенотипом СЭ3 и СЭ4 и снижение их функциональной активности, документируемой снижением продукции лейкоцитарного у-интерферона.
Помимо этого, у 37,6% часто болеющих детей, по сравнению с эпизодически болеющими, в периоде клинического благополучия наблюдалось достоверное (р < 0,05) уменьшение количества В-лимфоцитов (у 9,2% изолированно, у 28,4% — в сочетании со снижением показателей Т-звена).
Обратило на себя внимание и то обстоятельство, что у всех 109 часто болеющих детей, по сравнению с эпизодически болеющими детьми, имела место более низкая концентрация сывороточного 1дА, особенно ярко выраженная у детей с рецидивирующим обструк-тивным бронхитом. Так, если у эпизодически болеющих детей в возрасте 1—3 лет концентрация 1дА в крови (М + т) была равна 1,7 + 0,14 г/л, у детей старше 5 лет — 2,18 + 0,1 г/л, то у часто болеющих детей, у которых ОРЗ осложнялось проявлениями об-структивного бронхита, данный показатель был равен соответственно 0,8 ± 0,05 г/л и 1,2 ± 0,22 г/л.
Таблица 2. Показатели интерферонового статуса у часто болеющих детей, М ± т
Возраст, годы ИфН-альфа, Ед/мл ИфН-гамма, Ед/мл
Часто болеющие дети Эпизодически болеющие дети* Часто болеющие дети Эпизодически болеющие дети
1—3 23,3 ± 8,7 (л = 5) 17,6 ± 1,3 (л = 30) 11,0 ± 5,2 (л = 5) 15,4 ± 1,2 (л = 30)
4—10 105 ± 18,4 (л = 11) 235 ± 1,08 (л = 17) 23,6 ± 6,5*** (л = 11) 70,9 ± 0,4 (л = 17)
11—14 166,2 ± 20,4 (л = 9) 1028 ± 36,8 (л = 24) 90,2 ± 15,5*** (л = 9) 203 ± 12,8 (л = 24)
* — Показатели ИфН-альфа и ИфН -гамма у эпизодически болеющих детей даны по Малиновской В. В (1998) [4]; *** — р < 0,001
48
Детские инфекции 2 • 2004
Таким образом, в периоде относительного благополучия у детей часто болеющих ОРЗ как с осложненным, так и неосложненным течением, имеет место снижение активности системы иммунологической защиты, документируемое снижением как количества, так и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, угнетением выработки лейкоцитарного у-интерферона и снижением концентрации 1дА в сыворотке крови.
Выявленные изменения послужили основанием для проведения у часто болеющих детей в периоде клинического благополучия лечения иммунотропными препаратами. Группа наблюдавшихся детей была разделена на две: 46 детей получали лечение только иммунот-ропными препаратами, 63 ребенка — только общеукрепляющее лечение. Из иммунотропных средств мы использовали отечественные препараты тимактид, ви-ферон-1 или виферон-2 и полиоксидоний, из общеукрепляющих мероприятий — ЛфК, массаж, закаливающие процедуры, витаминотерапия.
Тимактид (утвержден фармакологическим комитетом, регистрационный номер 93/305 от 23.12.93; является комплексом полипептидов и белков тимуса телят, ягнят и тюленей) получали 9 детей с признаками недостаточности преимущественно Т-звена иммунитета, сублингвально по 250 мг через 3 дня на 4-й, во второй половине дня, всего 5 приемов.
Виферон (препарат из класса рекомбинантных интер-феронов, разрешен фармакологическим комитетом для лечения различных инфекционно-воспалительных заболеваний у взрослых и детей) был назначен 25 детям со сниженными показателями Т- и В-звена иммунной системы, а также пациентам с угнетением выработки ин-терферонов, препарат вводился пролонгированным курсом (до 1 месяца) по схеме: первые 10 дней вифе-рон вводился ежедневно, следующие 10 дней — через день, последние 10 дней с интервалом в 3 дня. У детей до 7 лет применялся Виферон-1, соответствующий 150 000 МЕ в одной свече и у детей старше 7 лет — Виферон-2, соответствующий 500 000 МЕ в одной свече.
Полиоксидоний назначался 12 пациентам с признаками иммунологической недостаточности по В-звену иммунитета и/или снижением концентрации 1дА в сыворотке крови, а также детям с угнетением функциональной активности нейтрофилов. Препарат назначался из расчета 0,1—0,15 мг на кг веса ребенка, внутримышечно, два раза в неделю, всего 5 инъекций).
Переносимость лечения данными лекарственными препаратами была хорошей, побочных реакций не отмечалось.
При оценке клинического эффекта использовались следующие градации: значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение. Значительное улучшение предполагало резкое уменьшение количества эпизодов возникновения ОРЗ (в 2 и более раз) и отсутствие осложнений. Критерий «улучшение» предполагал уменьшение количества эпизодов ОРЗ в 1,5 раза и более, но ОРЗ могли иногда сопровождаться явлениями непродолжительной бронхообструкции (3—4 дня) или другими осложнениями. Критерий «без эффекта» использовался при отсутствии изменений частоты заболеваний и клинической картины. «Ухудшение» расце-
нивалось при учащении количества ОРЗ, а также при появлении осложненных форм.
На основании указанных критериев клинической эффективности лечения было установлено, что у пациентов, получивших терапию тимактидом, положительная динамика имела место у всех детей. У детей, получивших лечение полиоксидонием, положительный эффект отмечался у 11 из 12 детей. При проведении терапии вифероном улучшение наблюдалось у половины пациентов. Полученные результаты свидетельствуют о более слабой эффективности лечения часто болеющих детей вифероном, что не совпадает с данными других исследователей [5].
При сопоставлении эффективности от проведения общеукрепляющих мероприятий и направленной медикаментозной терапии иммунотропными средствами, было установлено, что наибольший клинический эффект наблюдался в группе детей, получивших направленную им-муномодулирующую терапии. Это выражалось в снижении заболеваемости и отсутствии осложнений.
Выводы:
1. У часто болеющих детей в возрасте 1—14 лет в периоде клинического благополучия выявлены нарушения в системе иммунитета: у 52% регистрировалось снижение количества СЭ3 и СЭ4, у 44% наблюдалось угнетение выработки Т-лимфоцитами у-ИфН, у 37,6% выявлено снижение количества СЭ20 и у 100% пациентов — снижение концентрации 1дА.
2. Период клинического благополучия является оптимальным для проведения иммунологического обследования и решения вопроса о проведении иммунокор-рекции у часто болеющих детей.
3. Выявленные нарушения в системе иммунитета у часто болеющих детей диктуют необходимость лечения данного контингента имммунотропными средствами направленного действия.
4. Наибольшая эффективность при лечении имму-нотропными средствами отмечалась при использовании тимактида и полиоксидония, что выражалось в значительном уменьшении частоты возникновения повторных эпизодов ОРЗ.
5. Общеукрепляющие мероприятия в профилактике возникновения повторных острых заболеваний органов дыхания могут быть дополнением к применяемым схемам адаптивного лечения у часто болеющих детей.
Литература:
1. Организация наблюдения за детьми, часто болеющими острыми респираторными вирусными инфекциями на педиатрических участках детских поликлиник г. Москвы: Инфор-мац. письмо /Башляева З. А. и др. — М., 1983. — 28 с.
2. Гавалов С. М. Часто и длительно болеющие дети. — Новосибирск, 1993. — 283 с.
3. Альбицкий В. Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты: пути оздоровления / В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов. — Саратов, 1986. — 181 с.
4. Малиновская В. В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике // Международный журнал по имму-нореабилитации. — 1998. — № 10. — С. 76—84.
5. Макарова З. С. Закономерности формирования состояния здоровья и реабилитация детей с неблагоприятным течением раннего онтогенеза: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 2001. — 48 с.
Детские инфекции 2 • 2004
49
