CC BY
23
30
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
Цель работы. Изучение противоопухолевых свойств оригинальных аналогов природного гипоталамическо-го гормона соматостатина - пентапептидов ПГ-7 и ПГ-46 на раке молочной железы РМ-1. Синтез налогов осуществляли классическими методами пептидной химии с использованием современных защитных групп и методов конденсации.
Материалы и медоды. Противоопухолевая активность соединений изучалась на раке молочной железы РМ-1 бес-тимусных мышей, полученном из аденокарциномы молочной железы человека Е.С.Ревазовой. Для сравнения использовали синтетический аналог соматостатина препарат сан-достатин (“Новартис Фарма”, Швейцария), успешно применяемый в онкологической клинике.
Лечение начинали на 9 сутки после перевивки, при до-
стижении размеров первичных опухолей не более 1000 мм3. Аналоги соматостатина и сандостатин вводили подкожно в дозе 100 мкг/кг дважды в день в течение 21 дня.
Результаты. На фоне введения соединений максимальный терапевтический эффект составлял для ПГ-7 - 47% ТРО, для ПГ-46 - 63% ТРО и превышал противоопухолевое действие сандостатина (39% ТРО). Непосредственно после окончания лечения терапевтический эффект сохранялся и составил для ПГ-7 - 51%) ТРО, для ПГ-46 - 55%> ТРО, для сандостатина - 40% ТРО.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют, что новые аналоги соматостатина по терапевтическому эффекту на РМ-1 превосходят действие сандостатина, и их можно рекомендовать для дальнейшего предклинического изучения с целью передачи на клинические исследования.
ПРОСПИДИН В КОМБИНАЦИЯХ С АРАНОЗОЙ И СКС—«7
Н.А. Лесная Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Проспидин - оригинальный отечественный препарат, синтезированный и изученный в эксперименте на животных во ВНИХФИ, обладает высокой противоопухолевой активностью, большой терапевтической широтой и практически не угнетает кроветворение, чем отличается от большинства противоопухолевых препаратов. Проспидин способен усиливать эффект ионизирующего излучения и противоопухолевых лекарств. Однако в последнее десятилетие проспидин незаслуженно забыт и фактически не используется в практической онкологии. Ранее нами была показана высокая эффективность комбинации проспидина с цикло-фосфаном: 100% излечение мышей с лимфолейкозом Ы210.
Цель исследования. Изучение токсического и терапевтического действия проспидина с аранозой или метальным аналогом дакарбазина СКС-87.
Материал и методы. Работа проведена на мышах линии С57ВЬ/б], ВАЬВ/с и гибридах БОБ, с перевиваемыми опухолями: раком легкого Льюис (ЗЬЬ) и аденокарциномой толстой кишки АКАТОЛ. Препараты применяли ежедневно в течение 5-ти дней в широком диапазоне доз.
Результаты. Показано, что одновременное введение проспидина и аранозы в максимально переносимых дозах (МПД) мышам с ЗЬЬ нетоксично, а терапевтический эффект значительно превышал эффект препаратов при монотерапии и наблюдался более продолжительное время. Комбинированное применение проспидина и С11С-87 на животных с ЗЬЬ или АКАТОЛ в режиме одновременных инъекций в МПД или в дозах, соответствующих 1/ЗМПД и 1/2МПД, было также эффективнее, чем лечение каждым из комбинантов. Продолжительность жизни животных после комбинированного воздействия более чем в 2 раза превышала таковую при монотерапии. В отдельных опытах на мышах с ЗЬЬ комбинированная терапия приводила к излечению 25% животных. Режим чередования препаратов, при котором в 1-й, 3-й и 5-й дни вводили проспидин, а во 2-й, 4-й и 6-й - С11С-87, был менее эффективен, чем одновременное использование лекарств.
Заключение. Полученные результаты позволяют сделать вывод о перспективности поиска эффективных комбинаций, используя в качестве одного из комбинантов активный и малотоксичный проспидин.
ХРОНОТОКСИКОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ АЛКИЛИРУЮЩИХ АГЕНТОВ
Н.А. Лесная Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Вся многолетняя история по созданию лекарственных средств для лечения опухолевых заболеваний - это поиски способов повышения избирательности действия противоопухолевых препаратов. Теоретические и практические разработки с этой целью проводятся в различных направлениях. Для снижения побочных явлений чаще всего прибегают к уменьшению дозы лекарства, что может привести к уменьшению его терапевтической эффективности, и крайне редко используют временной фактор воздействия в течение суток.
Цель исследования. Сравнительное изучение циркадных (околосуточных) ритмов чувствительности животных к токсическому действию сарколизина, допана, аранозы и циклофосфана.
Материалы и методы. Препараты вводили интактным мышам 1 раз в сутки в дозах, соответствующих приблизительно ЛД50 в 2, 5, 8, 11, 17, 20 или 23 часа. Результаты оценивали по гибели животных и статистически обрабатывали, используя критерий с2.
Результаты. Установлены суточные колебания токсичности сарколизина, допана, аранозы и циклофосфана, характер которых для каждого из них был индивидуален. Общими свойствами ритмических изменений токсичности этих веществ является повышение чувствительности животных к токсическому действию препаратов в утренние часы (5—11 час). Однако амплитуда суточных колебаний токсичности была наибольшей для сарколизина, максимальные токсические показатели которого
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
№1/том1/2003
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРА ТОВ
31
достоверно превышали минимальные в 5—12 раз, и далее по убывающей идут араноза - в 5 раз, допан - в 3-4 раза и циклофосфан - в 2 раза. Кроме того, для сарколи-зина, аранозы и допана выявлен второй поздневечерний (20-23 часа) пик чувствительности мышей к препаратам, который может быть столь же высоким, как и в утренние часы. Отмечены также различия в сроках гибели мышей после введения препаратов. После воздействия сарколизином и допаном животные погибают компактно на 3-8 сутки. Гибель от циклофосфана наблюдаетЬя и
через две недели, а от аранозы в более отдаленные сроки: через 2—2,5 мес. Несомненно, что такие различия в характере суточных колебаний токсичности этих препаратов обусловлены их механизмом действия и тропностью к определенным органам и тканям.
Выводы. При разработке рациональных режимов лекарственной терапии важен и хронотоксикологический подход, с помощью которого возможно значительно снизить токсичность препаратов и тем самым повысить избирательность терапевтического действия.
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ КРЫС ПРИ КУРСОВОМ ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ ЭСТР АЗИНА
И.Б.Меркулова, А.А.Козлов1, Л.М.Михайлова Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН Российский университет дружбы народов, Москва
Цель. Патоморфологическое исследование внутренних органов крыс при курсовом внутрибрюшиниом введении гормонального противоопухолевого препарата эс-тразин (Э).
Материал и методы. 75 беспородным крысам-самцам вводили Э внутрибрюшинно (в/б) ежедневно в разовых дозах 100, 200 и 500 мг/кг на протяжении 20-ти дней. Контролем служили интактные крысы и крысы, получавшие свечи без Э в том же режиме. Свечи с Э и плацебо измельчали и растворяли в дистиллированной воде и вводили животным в/б в объеме 6,3 мл. Забой 5 крыс из каждой группы произведен в помощью диэтилового эфира через 2,28 и 30 суток после окончания курса введений. Для гистологического исследования взяты участки желудочно-кишечно-го тракта, сердца, легких, печени, почек, селезенки, тимуса, лимфатических узлов, щитовидной и поджелудочной железы, гипофиза, надпочечников, мочевого пузыря, семенников. Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин; гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином.
Результаты. Изменения в печени после введения Э в суммарной дозе 2000 мг/кг были - незначительными и представляли собой очаги вакуолизированных клеток. Эти изменения С были приходящими и исчезали к 30 суткам. При дозе 4000 мг/кг в печени крыс на 128 сутки наряду с участками вакуольной дистрофии по периферии долек наблюдались предопухолевые изменения, локализующиеся центро-лобулярно, а у одной крысы обнаружена гепатома. В печени одной крысы, павшей после получения Э в дозе 10000 мг/кг, наблюдали участки микронекрозов.
В почках крыс при 3-х использованных дозах изменения носили стойкий деструктивно-дистрофический харак-
тер. Они проявлялись на фоне выраженного интерстициального отека. После применения Э в дозе 10000 мг/кг характер изменений в почках в поздние сроки наблюдения соответствовал нефрозу.
В семенниках в ранние сроки после применения Э в дозах 2000 и 4000 мг/кг отмечены очаговые дегенеративные и атрофические изменения сперматогенного эпителия, которые усиливались с увеличением дозы. К концу наблюдения полного восстановления в семенниках не наблюдалось.
В лимфатических узлах и тимусе выявлены очаговые деструктивные и атрофические изменения, величина которых зависела от дозы Э. Однако, выраженные репаратив-ные изменения в этих органах обнаружены уже на 30 сутки. У отдельных крыс патологические изменения сохранялись позднее.
В надпочечниках наблюдалось преходящее увеличение коркового слоя, наиболее выраженное при использовании больших доз Э. В щитовидной железе отмечено обратимое увеличение содержание коллоида в фолликулах при всех использованных дозах. Увеличение числа крупных фолликулов с сопутствующим снижением количества интрафолликулярной ткани отмечено после применения Э в дозе 10000 мг/кг.
В остальных внутренних органах изменений не обнаружено или они были незначительными и преходящими.
Выводы. После курсового введения Э в суммарных дозах 2000, 4000 и 10000 мг/кг морфологические изменения обнаружены в печени, почках, семенниках, а также в лимфатических узлах, тимусе, надпочечниках, щитовидной железе и надпочечниках. Глубина морфологических изменений зависела от дозы Э и сроков после окончания его введения.
№1/том1/2003
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
