CC BY
21
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
29
фект, проявляющийся в уменьшении болевого синдрома, субъективном уменьшении пальпируемой опухоли, улучшении общего состояния. Объективный клинический эффект отмечен у 12 больных. Он проявлялся в виде частичной регрессии первичной опухоли (у 7) или уменьшения количества метастазов в лёгкие (у 4 ) и печень (у 1 ). У 3 больных диагностирована стабилизация процесса.
Следует отметить, что у большинства больных (11 из 12) с объективным клиническим эффектом в схемы лечения входили адриамицин (30 мг/м2) и блеомицин (30 мг/м2).
Выживаемость больных после начала химиотерапевтического лечения составила от 1 до 26 месяцев. Медиана выживаемости 14,5 месяцев.
Выводы. Применение полихимиотерапии при распространённых стадиях низкодифференцированного РЩЖ возможно. Наиболее целесообразно использование в клинической практике схемы адриамицин + блеомицин, позволяющей увеличить продолжительность жизни больных с минимальной частотой побочных эффектов.
ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА
И.Ю. Кубасова, З.С. Смирнова, И.П. Осетрова, Т.Ф. Кулагина, Л. И. Смирнова, С.В. Устинкина, А. П. Смирнова Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Цель работы. Изучение противоопухолевой активности синтезированных в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН оригинальных структурных аналогов природного гипотала-мического гормона соматостатина: 3 пентапептида (ПГ-7, ПГ-46, ПГ-69) и гексапептида (ПГ-76). Синтез аналогов осуществляли классическими методами пептидной химии с использованием современных защитных групп и методов конденсации.
Материалы и методы. Противоопухолевая активность синтезированных соединений изучалась на перевиваемой гормонозависимой аденокарциноме предстательной железы R3327-H (РПЖ) крыс-самцов линии Copenhagen и на ДМБА-индуцированных опухолях молочной железы (ОМЖ) неинбредных крыс-самок. РПЖ характеризуется наличием мембранных рецепторов для соматостатина, что позволило оценить антипролиферативное действие препаратов, опосредованное через эти рецепторы. На ДМБА-индуцированных ОМЖ противоопухолевое действие аналогов соматостатина проявляется за счет угнетения выделения пролактина, и также опосредованно через рецепторы соматостатина. Индукцию ОМЖ осуществляли четырехкратным еженедельным внутривенным введением ДМБА в водно-жировой эмульсии в суммарной дозе 8 мг на крысу. РПЖ перевивали фрагментом опухоли - 5 MMi подкожно в правый бок крысам-самцам. Лечение начинали при достижении размеров первичных опухолей: РПЖ -не менее 1300 мм3, ОМЖ - не менее 2500 мм3, когда опухоли
практически не подвергаются спонтанной регрессии. Аналоги соматостатина вводили ежедневно подкожно в 10% водно-спиртовом растворе в дозе 100 мкг/кг в течение 30 дней.
Результаты исследований. При изучении противоопухолевой активности на РПЖ показано, что ПГ-7 максимально тормозил рост опухоли на 10 неделе опыта (ТРО=55%; р=0,05), ПГ-46 - на 7 неделе (ТРО=65%, р<0,05), тогда как аналог ПГ-69 тормозил рост РПЖ уже через 2 недели от начала введения на 59% (р=0,05). Терапевтический эффект ПГ-69 сохранялся в течение 3 недель после окончания курса лечения, ПГ-76 оказывал кратковременное противоопухолевое действие (ТРО=46%) через 2 недели после окончания лечения.
На ОМЖ противоопухолевый эффект ПГ-7 после окончания лечения составил 57% (р<0,05), у ПГ-69 максимальный терапевтический эффект выявлен на 15 неделе опыта (ТРО=82%, р<0,05), а у ПГ-76 - на 9 неделе (ТРО=79%, р<0,05).
Заключение. Таким образом, представленные результаты показывают, что изученные структурные аналоги природного гипоталамического гормона соматостатина обладают противоопухолевыми свойствами на опухоли, содержащие мембранные рецепторы к соматоста-тину. Эти данные указывают на целесообразность их дальнейшего изучения с целью создания препаратов направленного действия.
ИЗУЧЕНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ОРИГИНАЛЬНЫХ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА НА БЕСТИМУСНЫХ МЫШАХ С ОПУХОЛЬЮ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РМ-1.
И.Ю. Кубасова, 3. С. Смирнова, И.П. Осетрова, Л.И. Смирнова, С.В. Устинкина, А.П. Смирнова Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
В настоящее время внимание исследователей привлекает гипоталамический гормон соматостатин, одной из основных функций которого является ингибирование гормона роста, участвующего в пролиферации клеток. Механизм ингибирования соматостатина опосредован специфичностью и высоким сродством к мембранным рецепто-
рам в клетках тканей-мишеней, таких как мозг, гипофиз, поджелудочная железа. Высокая экспрессия рецепторов соматостатина на клетках злокачественных опухолей молочной железы явилась основанием для разработки новых противоопухолевых препаратов (аналогов соматостатина) с целью лечения этого вида новообразований.
№1/том 1/2003
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
30
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
Цель работы. Изучение противоопухолевых свойств оригинальных аналогов природного гипоталамическо-го гормона соматостатина - пентапептидов ПГ-7 и ПГ-46 на раке молочной железы РМ-1. Синтез налогов осуществляли классическими методами пептидной химии с использованием современных защитных групп и методов конденсации.
Материалы и медоды. Противоопухолевая активность соединений изучалась на раке молочной железы РМ-1 бес-тимусных мышей, полученном из аденокарциномы молочной железы человека Е.С.Ревазовой. Для сравнения использовали синтетический аналог соматостатина препарат сан-достатин (“Новартис Фарма”, Швейцария), успешно применяемый в онкологической клинике.
Лечение начинали на 9 сутки после перевивки, при до-
стижении размеров первичных опухолей не более 1000 мм3. Аналоги соматостатина и сандостатин вводили подкожно в дозе 100 мкг/кг дважды в день в течение 21 дня.
Результаты. На фоне введения соединений максимальный терапевтический эффект составлял для ПГ-7 - 47% ТРО, для ПГ-46 - 63% ТРО и превышал противоопухолевое действие сандостатина (39% ТРО). Непосредственно после окончания лечения терапевтический эффект сохранялся и составил для ПГ-7 - 51% ТРО, для ПГ-46 - 55% ТРО, для сандостатина - 40% ТРО.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют, что новые аналоги соматостатина по терапевтическому эффекту на РМ-1 превосходят действие сандостатина, и их можно рекомендовать для дальнейшего предклинического изучения с целью передачи на клинические исследования.
ПРОСПИДИН В КОМБИНАЦИЯХ С АРАНОЗОЙ И СКС—«7
Н.А. Лесная Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Проспидин - оригинальный отечественный препарат, синтезированный и изученный в эксперименте на животных во ВНИХФИ, обладает высокой противоопухолевой активностью, большой терапевтической широтой и практически не угнетает кроветворение, чем отличается от большинства противоопухолевых препаратов. Проспидин способен усиливать эффект ионизирующего излучения и противоопухолевых лекарств. Однако в последнее десятилетие проспидин незаслуженно забыт и фактически не используется в практической онкологии. Ранее нами была показана высокая эффективность комбинации проспидина с цикло-фосфаном: 100% излечение мышей с лимфолейкозом Ы210.
Цель исследования. Изучение токсического и терапевтического действия проспидина с аранозой или метальным аналогом дакарбазина СКС-87.
Материал и методы. Работа проведена на мышах линии С57ВЬ/6], ВАЬВ/с и гибридах ВОР, с перевиваемыми опухолями: раком легкого Льюис (ЗЬЬ) и аденокарциномой толстой кишки АКАТОЛ. Препараты применяли ежедневно в течение 5-ти дней в широком диапазоне доз.
Результаты. Показано, что одновременное введение проспидина и аранозы в максимально переносимых дозах (МПД) мышам с ЗЬЬ нетоксично, а терапевтический эффект значительно превышал эффект препаратов при монотерапии и наблюдался более продолжительное время. Комбинированное применение проспидина и С11С-87 на животных с ЗЬЬ или АКАТОЛ в режиме одновременных инъекций в МПД или в дозах, соответствующих 1/ЗМПД и 1/2МПД, было также эффективнее, чем лечение каждым из комбинантов. Продолжительность жизни животных после комбинированного воздействия более чем в 2 раза превышала таковую при монотерапии. В отдельных опытах на мышах с ЗЬЬ комбинированная терапия приводила к излечению 25% животных. Режим чередования препаратов, при котором в 1-й, 3-й и 5-й дни вводили проспидин, а во 2-й, 4-й и 6-й - С11С-87, был менее эффективен, чем одновременное использование лекарств.
Заключение. Полученные результаты позволяют сделать вывод о перспективности поиска эффективных комбинаций, используя в качестве одного из комбинантов активный и малотоксичный проспидин.
ХРОНОТОКСИКОЛОГИЯ НЕКОТОРЫХ АЛКИЛИРУЮЩИХ АГЕНТОВ
Н.А. Лесная Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Вся многолетняя история по созданию лекарственных средств для лечения опухолевых заболеваний - это поиски способов повышения избирательности действия противоопухолевых препаратов. Теоретические и практические разработки с этой целью проводятся в различных направлениях. Для снижения побочных явлений чаще всего прибегают к уменьшению дозы лекарства, что может привести к уменьшению его терапевтической эффективности, и крайне редко используют временной фактор воздействия в течение суток.
Цель исследования. Сравнительное изучение циркадных (околосуточных) ритмов чувствительности животных к токсическому действию сарколизина, допана, аранозы и циклофосфана.
Материалы и методы. Препараты вводили интактным мышам 1 раз в сутки в дозах, соответствующих приблизительно ЛД50 в 2, 5, 8, 11, 17, 20 или 23 часа. Результаты оценивали по гибели животных и статистически обрабатывали, используя критерий с2.
Результаты. Установлены суточные колебания токсичности сарколизина, допана, аранозы и циклофосфана, характер которых для каждого из них был индивидуален. Общими свойствами ритмических изменений токсичности этих веществ является повышение чувствительности животных к токсическому действию препаратов в утренние часы (5—11 час). Однако амплитуда суточных колебаний токсичности была наибольшей для сарколизина, максимальные токсические показатели которого
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
№1/том1/2003
