CC BY
39
Огляди
Reviews
почки
НИРКИ KIDNEYS
УДК 616.61-089.843
ЗОГРАБ'ЯН P.O., ШЕЛЕСТ B.B.
ДУ «Нацюнальний iнститутxipyprii та трансплантологи ¡м. О.О. Шалимова» НАМН Укра1ни, м. Ки1в, Укра1на
ХРОЫЧНЕ В1ДТОРГНЕННЯ НИРКОВОГО АЛОТРАНСПЛАНТАТА
Алотрансплантацiя нирки тепер стала загаль-новизнаним методом лжування термшально! хрошчно! нирково! недостатностi. Однак прогрес клжчно! нефротрансплантологп стосуеться го-ловним чином перших рокiв тсля операцп, тодi як втрати трансплантата у ввддаленому посттран-сплантацiйному перiодi все ще залишаються до-сить значними. Якщо до кiнця першого року тс-ля операцп число функщонуючих трансплантатiв сягае 90 % i бiльше, то до 10—15 роюв воно стано-вить лише близько 50 % i нижче [1].
Основними причинами втрат ниркових ало-трансплантата (НАТ) у ввддалеш строки тс-ля трансплантацп е смерть рецитента з функ-щонуючим трансплантатом та прогресуюча хронiчна дисфункцiя ниркового алотранспланта-та (ХДНА). Ыд ХДНА розумiють необоротне ура-ження донорського органа, основними проявами якого е поступове, протягом не менше трьох мюя-цiв, прогресуюче зниження функцп НАТ iз розви-тком хрошчно! нирково! недостатностi за вщсут-ностi iнших можливих причин останньо! (стенозу артерп трансплантата або обструкцп сечоводу) [2]. Уявлення про природу та патогенетичш ме-ханiзми ХДНА широко обговорюються в лггера-турь Вважаеться, що вона е наслщком широкого спектра патологiчних процесiв, рiзних за своею природою, якi мають рiзнi механiзми розвитку i можуть бути дiагностованi в кожному конкретному випадку за даними пстолопчних та шших лабораторних дослiджень. Серед останшх провщ-ну роль вщграе хронiчне вiдторгнення (ХВ), на долю якого, за даними рiзних авторiв, випадае вiд 20 до 80 % випадюв [3]. Тому визначення факто-рiв ризику та механiзмiв розвитку цього усклад-
нення, методiв його профiлактики, дiагностики та лжування е надзвичайно актуальним для су-часно! трансплантологи.
Фактори ризику розвитку ХВ HAT
Питання про зв'язок мiж долею транспланто-вано! нирки та тканинною несумiснiстю мiж донором та рецитентом тривалий час залишаеться предметом дискусп. I все ж тепер бшьшють авто-рiв схильнi розглядати цей фактор як один iз важ-ливих пускових механiзмiв ХВ. Його значення не викликае сумнiвiв при трансплантацп нирки вщ живого донора. Так, P. Terasaki i спiвавтори показали, що перюд напiвжиття трансплантатiв у HLA-iдентичних сиблiнгiв майже в 2 рази бшь-ший, н1ж у гаплосумюних (бiльше 20 i 10 роюв вiдповiдно). Цiкавим е те, що в останшх вш ви-явився тiльки на 2—3 роки бшьше перiоду натв-життя трупних трансплантата, не сумюних за усь ма антигенами системи HLA [4, 5].
Виршальне значення для долi пересаджено! трупно! нирки за повно! сумiсностi або несумю-ностi за вама 6 антигенами системи HLA тд-тверджують також i J. Thorogood та спiвавт. За !х спостереженнями, у першому випадку 5^чне виживання трансплантатiв сягае 79 %, а в другому — тшьки 51 %. Перюд натвжиття при цьому
Адреса для листування з авторами: Зограб'ян Рубен Овакимович E-mail: [email protected]
© Зограб'ян Р.О., Шелест В.В., 2016 © «Нирки», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
вiдрiзняeться приблизно в 1,7 раза i становить вщповвдно 13,2 та 7,8 року [6].
За даними бвротранспланта та UCLA, сумю-тсть за рiзними антигенами системи HLA мае не-однакове значення. Зокрема, е тдстави вважати, що cпiвпадiння за HLA-DR особливо значyщi для 1-рiчного виживання трансплантовано! трупно! нирки, а cyмicнicть за антигенами HLA-B впли-вае в основному на ввддалений перiод функцюну-вання НАТ. Разом iз тим J. Pirsch i cпiвавт. ствер-джують, що cyмicнicть за HLA-DR мае значення i для тзтх резyльтатiв трансплантацп трупно! нирки. За даними цих авторiв, 5-рiчне виживання, розраховане для трансплантата, що функцю-нували не менше 1 року, при повнш cyмicноcтi за HLA-DR сягае 95 %, а при повнш несумюносл — 79 % (р = 0,005) [7].
Однак результатам багатоцентрових досль джень суперечать дан ряду окремих центрiв трансплантацп, що заперечують значення пстосумю-ноcтi для ввддалених результата трансплантацп трупно! нирки. Це протирiччя можна пояснити рiзними причинами, але найважлившими з них, мабуть, е вщмшносп в обcязi проаналiзованого матерiалy i так званий ефект центру, що означае специфжу роботи останнього, яка визначае влас-тивi даному центру результати операцш [8].
Незалежно ввд причини зазначене протирiч-чя заслуговуе на особливу увагу. Воно дае шд-ставу вважати, визнаючи пстонесумютсть без-перечним патогенетичним мехатзмом розвитку хронiчного вiдторгнення алогенно! нирки, що при трансплантацп трупного донорського органа вона все ж не мае виршального значення. Це переконливо тдтверджують результати трансплантацп вщ живого неродинного донора. За даними реестру США, З^чне виживання нирок, трансплантованих ввд чоловжа чи дружини, сягае 85 %, при трансплантацп ввд живого нерщ-ного донора — 81 %, при трансплантацп нирки вщ батьюв — 82 %, але воно сягае лише 70 % при трансплантацп трупного донорського органа [9]. Щкаво те, що результати трансплантацп трупно! нирки виявилися найбшьш низькими навггь при найкращому шдека сумюносл за HLA-A, В i DR. I хоча останне, безсумшвно, впливало на результат пересадки вщ живого нерщного донора та кшьюсть розбiжноcтей за HLA-DR корелювала з частотою кризiв вiдторгнення, проте результати пересадки трупно! нирки були менш ефективни-ми, нж транcплантацiя вiд живого нервдного донора. Бiльш докладний аналiз показав, що таку вщмшшсть можна було поставити у зв'язок тшь-ки з певною частотою шоку в донорiв в агональ-ному перiодi [10].
Бiльш вагомим аргументом на користь анти-гензалежно! природи ХВ е зв'язок мiж кризами вiдторгнення i вщдаленою долею трансплантовано! нирки, що неодноразово продемонструва-
ли дослщження рiзних aBTopiB. Так, A. Lindholm
1 ствавт. [11], A. Matas i ствавт. [12] встанови-ли, що кризи вщторгнення скорочують майже в
2 рази перюд напiвжиття трупних трансплантата нирки. Аналогiчнi данi, але при трансплантацп нирки вщ живого донора отримали А. Lindholm i ствавт. [13]. Установлено також, що для реци-тента, яю перенесли етзоди вiдторгнення, на вiдмiну вiд тих, яю не мали цього ускладнення, характерно порiвняно ранне (вже через 4 роки тсля операцп) прогресуюче зниження здатностi до осмотичного концентрування сечi з появою ХНН, що означало машфестацш ХВ [14].
Однак, на думку ряду авторiв, негативний вплив на вщдалену долю трансплантата справля-ють не всi кризи. Так, за даними Y. Vanrenterghem, 5^чне виживання трансплантатiв практично од-накове при пiсляоперацiйному перебiгу без кри-зiв або з одним кризом вщторгнення, тодi як тсля повторних кризiв воно знижуеться з 78 до 51,9 % (р < 0,0005). Бшьш вагомий негативний вплив повторних кризiв вщторгнення на виживання та перюд натвжиття ниркових трансплантата ввд-мiтили також A. Matas i ствавт. [15].
Значення кризiв ввдторгнення в патогенезi ХВ НАТ переконливо доведено й морфолопчно. S. Yilmaz та Р. Наугу в експеримент продемон-стрували значиму кореляцш м1ж iнтенсивнiстю пролiферацii штими артерiй та кiлькiстю кризiв ввдторгнення [16]. Результати вивчення бюпта-та трансплантованих нирок у клiнiцi повтстю узгоджуються з цими даними. Так, G. Basadonna i спiвавт. [17], Y. Vanrenterghem i ствавт. [18] показали, що частота ХВ, за даними пстомор-фолопчного дослвдження, прямо залежить ввд кiлькостi перенесених рецитентом кризiв ввд-торгнення. Зокрема, Y. Vanrenterghem i ствавт. констатували патоморфолопчну картину ХВ тшь-ки в 14 % випадюв при перебпу з одним кризом вiдторгнення або без нього i в 35,7 %, якщо кризи були повторними (р = 0,035). Щ дат дозволили Y. Vanrenterghem i ствавт. зробити висновок про те, що найбшьш серйозну загрозу для «життя» пересаджено^ нирки спричиняють не поодиною рант, а саме множинн етзоди ввдторгнення [19].
За даними рiзних дослвдниюв, iснують i iншi характеристики кризiв вiдторгнення, що впли-вають на розвиток у подальшому ХВ, а саме тер-мiн виникнення кризу, його тяжюсть, здатнiсть тддаватися стеровднш терапп. Так, S. Flechner i ствавт. та G. Bassadonna i ствавт. на матерiалi трупних i родинних трансплантацш показали, що ХВ НАТ розвиваеться значно частше в результат пiзнiх кризiв, а J. Cecka i спiвавт. виявили вiро-гiдний вплив тяжкостi кризiв на частоту розвитку ХВ [20]. Також рядом авторiв було показано, що частота ХВ НАТ значно зростае тсля кризiв, що погано тддаються терапп та не супроводжують-ся вiдновленням докризового рiвня креатиншемп
[21]. Також доведено, що персистування викли-кано! кризом iзольованоi канальцево! дисфунк-цй, навиъ при повному вiдновленнi клiренсу кре-атинiну, е важливим предиктором розвитку ХВ.
Таким чином, розглядаючи кризи вщторгнення як важливий антигензалежний фактор ризику та патогенетичний механiзм розвитку ХВ НАТ, слщ мати на уваз^ що найбiльш значущi щодо цього по-вторнi, переважно пiзнi, та особливо тяжш кризи.
Ще одним вагомим аргументом на користь значення iмунологiчних, антигензалежних меха-нiзмiв у патогенезi ХВ е зв'язок мж його виник-ненням i неадекватшстю iмуносупресii. Знижен-ня рiвня циклоспорину А (ЦсА) нижче порогового рiзко пiдвищуе ймовiрнiсть ХВ. За даними досль джень, 5-рiчна функцiя виживання транспланта-тiв у таких випадках становила 9 %, тодi як при стабЫзацп рiвня ЦсА вона була значно вищою та становила 52 % (р < 0,004) [22].
1ншою умовою, недотримання яко! iстотно шд-вищуе ймовiрнiсть розвитку ХВ, е варiабельнiсть концентрацп ЦсА в кровь Спещальш дослiдження В. Kahan [23] свiдчать про те, що частота ХВ про-тягом 4—9 роюв пiсля трансплантацй нирки нижче 15 % при порiвняно стабшьному рiвнi ЦсА в кровi та зростае до 30 % iз пiдвищенням коефiцiента варь ацп концентрацп препарату (р = 0,008) i сягае 50 % при максимальнш й варiабельностi (р < 0,0001). Така ж закономiрнiсть прослщковуеться i при не-стабiльностi концентрацп такролiмусу [51].
Значимiсть неадекватностi iмуносупресii як антигензалежного патогенетичного механiзму розвитку ХВ стае бшьш очевидною при конверсй ЦсА, якщо й проводять без превентивного поси-лення традицшно! iмуносупресивноi терапй.
Важливим аргументом на користь значимост iмунологiчних патогенетичних механiзмiв ХВ е покращення ввддалених результата трансплантацй нирки у зв'язку з впровадженням у клiнiчну практику нових ефективних iмуносупресантiв, таких як мжофенолату мофетил (селлсепт) i та-кролiмус. У европейському багатоцентровому до-слiдженнi було встановлено, що застосування мь кофенолату мофетилу приблизно на 7 % тдвищуе 3-рiчну виживашсть ниркових трансплантатiв.
При ретроспективному аналiзi з'ясувалося, що перiод напiвжиття трансплантата при застосуван-нi такролiмусу (544 трансплантацй) становив 15,3 року, а при застосуванш ЦсА (35 147 трансплан-тацiй) — 8,5 року [24].
Фактори, що сприяють прогресуванню дисфункцм ниркового алотрансплантата при хрошчному в1дторгненш
Спецiaльнi дослiдження показали, що мiж вь ком донора i ввддаленими результатами трансплантацй трупно! нирки е певна криволiнiйнa залежшсть. Так, G. Chertow i ствавт., проaнaлiзу-
вавши результати 31 437 трансплантацш трупно! нирки бази даних Об'еднано! мережi розподiлу оргашв США (UNOS), встановили, що найбшьш високе 3^чне виживання трупних трансплантата (77,7 %) спостерiгаeться при пересадш вiд донора вiком 20—24 роки i найнижче — при вод донора молодше 4 (60 %) або старше 60—65 (59— 58 %) роюв [25].
В шшш серй дослiджень автори простежили таку ж закономiрнiсть для трансплантацй нирки ввд родинного донора. За матерiалами 10-рiчних спостережень 8582 реципieнтiв вони встановили, що ризик втрати трансплантата мжмальний, якщо вж донора знаходиться в межах ввд 30 до 49 роюв, i значно зростае, якщо донор старший за 59 роюв [26].
Таким чином, тепер е тдстави вважати, що пересадка нирки ввд донорiв молодше 10 i старше 50 роюв знижуе вщдалеш результати операцй.
За сучасними уявленнями, число нефрошв у жшочш нирцi менше, нж у чоловiчiй. Цi данi послужили тдставою для дослiдження зв'язку мiж статтю донора i ввддаленими результатами трансплантацй нирки [27]. Як з'ясувалося, трансплан-тати вщ оиб жшочо! статi, особливо лiтнього вжу, при пересадцi чоловiкам вiдрiзняються зниженою здатнiстю до виживання. Установлено, що вплив стат не залежить ввд iнших характеристик донора, зокрема при однаковому вод донора — у дiапазонi ввд 35 до 49 роюв — 3-рiчне виживання трансплантовано! жшочо! нирки становило 68,6— 68 %, тодi як чоловiчоl — 70,1-74,1 % [28].
Результати багатофакторного аналiзу показали, що трансплантащя трупно! нирки найбiльш устшна, якщо донором е чоловiк вжом вiд 15 до 35 роюв. До того ж 3-рiчне виживання трансплантата сягае 76,5-78,5 % [29].
Iшемiчне пошкодження трансплантата вини-кае не тiльки у зв'язку з його вилученням i тимча-совим виключенням iз системи кровообпу. Воно можливе також i на вих iнших етапах трансплантацй, починаючи з агонального перiоду донора. P. Terasaki i спiвавт. [30] вважають головною причиною зниження ввддаленого виживання тран-сплантовано! трупно! нирки шок, що мав мюце в донора. G. Chertow i ствавт. [31] за матерiала-ми аналiзу 31 437 трансплантацш трупно! нирки встановили, що 3^чне виживання трансплантата сягае 76 %, якщо причиною смерт донора була ДТП, але воно знижуеться до 71 %, якщо причиною смерт донора був геморапчний шсульт або iншi захворювання (р < 0,0001).
Проте зв'язок мж вщдаленою долею тран-сплантовано! нирки та й початковим iшемiчним пошкодженням дотепер залишаеться предметом дискусй. Беручи до уваги те, що при пересадш трупно! нирки тяжюсть iшемiчноi нефропатй не може визначатися тшьки тривалiстю перiоду те-плово! та холодово! iшемй, бiльшiсть дослвдни-
KiB характеризують ïï за функцiональним станом трансплантовано'1 нирки безпосередньо тсля ре-васкуляризацп. taeMÎ4Hy нефропатiю оцiнюють як тяжку, якщо в найближчому тсляоперацш-ному перiодi розвиваеться гострий канальцевий некроз i3 типовою олiгоанyрiею, або як помiрнy, якщо фyнкцiя трансплантата iнiцiюеться ввдразу пiсля включення в кровоток.
Результати ряду дослвджень свiдчать про те, що неминучим наслвдком тяж^ первинноï ше-мiчноï нефропатп е зниження ввддаленого виживання трансплантатiв. За даними O. Koning i ствавт. [32], A. Ojo i ствавт. [33], через 4—5 роюв тсля трансплантацИ воно становить приблизно 10—11 % (р < 0,001), а у випадках, коли тубулоне-кроз ускладнюеться кризами ввдторгнення, 5^ч-не виживання трансплантата знижуеться до 35 %.
За деякими спостереженнями, максимальне вщ-новлення функцИ трансплантата завершуеться про-тягом перших 4 мгсящв пiсля операцИ, та при по-вному вiдновленнi клубочково! фшьтрацИ подальша динамiка його дисфункцИ не залежить вщ тяжкостi початкового iшемiчного пошкодження [34].
Дисфyнкцiя трансплантата тсля завершення перiодy пiсляоперацiйного вiдновлення також може впливати на його виживання. Мiж рiвнем креатинiнy в плазмi кровi через пiврокy пiсля трансплантацп та подальшою манiфестацiею ХВ прослвдковуеться тiсна кореляцiя. За даними S. Flechner i ствавт. [20], ймовiрнiсть розвитку ХВ протягом перших 5 роюв зростае в 3 рази, якщо до 6-го мюяця тсля операцп креатинш плазми кровi пiдвищений до 2 мг/дл i бгльше.
Як вiдомо, концентрашя креатинiнy в плазмi кровi ввдображае величину клубочково'1 фшьтра-цИ — визнаного показника МФН. Таким чином, пвдвищення цього показника означае зменшен-ня МФН. Ввдповвдно тiсна корелящя мгж рiвнем креатиншемИ та вщдаленою долею пересаджено'1 нирки може розглядатися як ще один доказ зна-чимостi зменшення МФН у патогенезi ХВ НАТ.
Природа зменшення МФН може бути рiзною. Якщо в одних випадках воно е наслвдком необоротного iшемiчного ушкодження донорського органа, то в шших — може бути результатом тяжких, рефрактерних до терапп кризiв ввдторгнення. У деяких спостереженнях зв'язок мгж дисфункшею трансплантата до 6 мю. пiсля операцп та тяжюстю iшемiчного ушкодження донорського органа був ввдсутнш [35].
Ще одним фактором, що може сприяти про-гресуванню дисфункцп трансплантата, е артерь альна гiпертензiя (АГ), яка мае складну природу та спостерiгаеться в 60—75 % рецитента [36]. Ïï причинами е побiчна дiя кортикостерощв та ЦсА, зниження МФН трансплантата, стеноз ар-терп трансплантата, ввдторгнення, пресорний ефект власних нирок рецитента. До того ж пвдвищення артерiального тиску пов'язують iз ре-
тенцiею натрiю, гiперсекрецiею ренiнy, джерелом якого можуть бути власнi нирки пащента або ало-трансплантат, iз дисбалансом пресорно'1 та депре-сорно'1 систем нирок, а також iз спадковою схиль-нiстю до АГ [37].
За даними G. Opelz i ствавт. [38], 7^чне виживання трансплантата при нормальному систо-лiчномy АТ протягом першого року тсля трансплантацп на 19 % вище, тж при його пвдвищент до 180 мм рт.ст., причому ризик ХВ зростае вже при пвдвищент артерiального тиску до 140/90 мм рт.ст. На думку E. Ritz [39], важливе прогностич-не значення мае навиъ мжмальне пiдвищення дiастолiчного АТ; якщо останнш не перевищуе 60 мм рт.ст., 6^чне виживання пересаджено'1 нирки на 15 % вище, тж при дiастолiчномy АТ, що становить 90 мм рт.ст.
Зв'язок мiж рiвнем АТ i швидкiстю прогресу-вання ХВ е очевидним. Домшуючий вплив ар-терiальноï гшертонп на темп прогресування ХВ пвдтвердили клiнiко-морфологiчнi дослвдження. Виявилося, що при порiвняннi вираженост сту-пеня нефросклерозу та морфолопчних ознак ак-тивностi вiдторгнення загибель трансплантата настае значно швидше, якщо ХВ протжае з ви-раженою артерiальною гiпертензiею. I навпаки, при нормальному або незначно пвдвищеному АТ стабтзащя початково'1 ХНН тривала (аж до де-кiлькох рокiв) [40].
АГ можна розглядати як важливий предиктор, а також як один iз механiзмiв прогресування ХВ НАТ.
Ще одним фактором прогресування ХВ е про-теïнyрiя. Вона також е i одним iз симптомiв ХВ. Мiж пiдвищеною екскрецiею бiлка i наступним розвитком ХВ виявлено високозначиму кореля-цш. На тлi стабшьно'1 задовiльноï функцп НАТ i при перебпу посттрансплантацiйного перiодy, не ускладненого ХВ, протешурш виявили лише в 5 % рецитента. У той же час вона виникала в 23 % випадюв серед патента, у яких тзтше роз-вивалася ХВ (p < 0,05) [41]. Таким чином, проте-ïнyрiя, як i АГ, може розглядатися як один iз пре-дикторiв розвитку ХВ НАТ.
За даними багатоцентрового дослвдження, представленого G. Opelz [42], ймовiрнiсть 10^ч-ного виживання трансплантата тим нижче, чим молодший рецитент. Вона становить близько 50 % у патента вжом ввд 16 до 40 роюв, приблизно 60 % — у вжовт грут ввд 41 до 50 роюв, 65 % — в оаб ввд 51 до 60 роюв i 70 % — в оиб старше 60 роюв. За матерiалами J. Pirsch i ствавт. [43], 5^чне виживання трансплантата у патента молодше 30 роюв дорiвнюе приблизно 60 %, а в оиб, старших 30 роюв, — перевищуе 80 %. J. Peeters [44] у багатофакторнш регресшнш мо-делi Кокса також виявив зворотну кореляцш мiж виживанням трансплантата i вжом реципiентiв. G. Chertow i спiвавт. [45] виявили таку ж законо-
мiрнiсть i при трансплантацй нирки вщ живого родинного донора. На думку G. Opelz [46], «пара-доксальний» ефект вжу пов'язаний i3 бiльш висо-кою активнiстю iмунних реакцiй у молодому вщь
Так звана «нетддатливють» патента, його неготовнiсть виконувати всi медичш призначен-ня вкрай негативно позначаються на ввддалених результатах трансплантацй нирки. Унаслвдок те! особливостi пацiенти порушують режим iмуносу-пресй, вiдмовляються ввд !! регулярного мошто-рингу, що в юнцевому пiдсумку рiзко тдвищуе ймовiрнiсть ХВ трансплантата [47].
Патогегнетичш мехашзми розвитку хрошчноТ реакцм в1дторгнення НАТ
Хронiчне вiдторгнення алотрансплантата е передусiм судинним. Якщо при гострому ^roi вiдторгнення кiнцевим результатом е необоротне пошкодження трансплантата, то при хрошчному вщторгненш кiнцевим результатом е необоротне пошкодження ендотелш судин, пролiферацiя кль тин гладко! мускулатури судин i поступова оклю-зiя артерш трансплантата. Цей процес, що мае назву «артерюсклероз трансплантата», очевидно, вiдрiзняеться вiд звичайного атеросклерозу: зви-чайний атеросклероз е переважно фокальним i ексцентричним, а артерюсклероз трансплантата е концентричним i генералiзованим [48].
Пiд час розвитку хрошчного вiдторгнення про-запальш медiатори стимулюють реплiкацiю гладко! мускулатури. Ряд факторiв може звшьнятися з судинного ендотелiю трансплантата внаслщок необоротного пошкодження, i цi молекули, зо-крема вазоактивнi гормони й фактори росту, справляють значний ефект на кл™ни гладко! мускулатури судин. Таю фактори росту можуть мютити, наприклад, фактор росту, одержаний iз тромбоцилв, особливо ланцюг ß, фiбропластич-ний фактор росту [49].
На користь участ гуморально! ланки iмунiтету в розвитку хронiчного вiдторгнення свщчать результати ряду дослiджень. Так, в робот S. Mauiyyedi та im повiдомлялося, що в 61 % випадюв iз ти-повим хрошчним вiдторгненням було виявлено вiдкладення C4d у капiлярах, а в бшьшосп C4d-позитивних випадкiв ХВ у кровi реципiентiв вияв-лялися циркулюючi антидонорськi HLA-антитiла [50]. Аналогiчнi дат отримат iншими дослщни-ками [51, 52]. R. Smith провiв в експеримеип на мавпах аналiз сершних бiопсiй НАТ та виявив 4 прогресивш стадй розвитку хронiчного антитшоо-посередкованого вiдторгнення (АОВ):
— продукцiя донорспецифiчних антитiл;
— депозицiя С4d-компонента комплементу в перитубулярних капiлярах;
— розвиток трансплантацшно! гломеруло-патй;
— шдвищення рiвня креатинiну сироватки кровi та розвиток ХДНА [53].
М. Koch показав, що aHrn-HLA-anraTina можуть викликати пошкодження НАТ та хрошчне вщторгнення без нaявностi Т^мфоцилв [54].
Дослiдження бiоптaтiв НАТ дозволили визна-чити характер лiмфоцитaрноi шфшьтрацй трансплантата та зупинити увагу на клжчному зна-ченнi ствввдношення Тх1-/Тх2-лiмфоцитiв щодо напрямку трaнсплaнтaцiйних реакцш [55].
Клiтини, що опосередковують антигенне-специфiчнi реакцй, становлять собою домь нантну популяцiю в запальних шфшьтратах i е основним джерелом цитоюшв, що можуть викликати активацш Т-клiтин через незaлежнi вiд антигешв мехaнiзми. Диференцiювaння кль тин на Т^мфоцити-хелпери I типу (Тх1) або Т^мфоцити-хелпери II типу (Тх2) залежить вщ цитокiнiв, предомiнуючих на мющ початково^ презентацй aнтигенiв, вiд антигенпрезентуючих клiтин, природи костимулюючих клiтин i дози стимулюючих aнтигенiв [56]. Було виявлено ко-реляцiю експресй 1Ф-у у ниркових трансплантатах iз випадками вiдторгнення. Продукуван-ня 1Ф-у та 1Л-5 у клонах Т-клiтин, одержаних у реципiентiв, пiдтвердило, що Тх1 е головними продуцентами цитоюшв при ввдторгненш нирко-вого трансплантата. Крiм того, в бiоптaтaх НАТ у хворих iз пiдтвердженим ХВ виявлене значне шдвищення експресй гранзима В, що сввдчить про участь цитотоксичних лiмфоцитiв у розвитку цього ускладнення [57]. Дослвдниками припуска-еться, що Тх2 в основному через секрецш 1Л-4 та 1Л-10 вщграють важливу роль у приживленнi трансплантата в оргaнiзмi реципiентa [58]. Проте юнують i протилежнi дaнi. Так, А. Ghafari не виявив рiзницi в концентрацй цитокiнiв Т-хелперiв I та II типiв (1Л-2, 1Л-4, 1Л-10 та 1Ф-у) у кро-вi реципiентiв iз ГВ та без нього [59]. А. Nocera показав, що в НАТ, що були видалеш внасль док ХВ, цитоюни Тх2 були експресоваш значно бiльше [60].
Було виявлено значну кореляцш мiж твюль-юсною оцiнкою клгтинно^ шфшьтрацй трансплантата (за класифжашею Banff) i рiвнем про-дукцй IФ-y на клональному рiвнi. IФ-y активуе макрофаги та сприяе ^х накопиченню в трансплантат^ викликае aктивaцiю цитотоксичних Т^мфоцилв i посилюе iмунну реaкцiю шляхом регулювання експресй як HLA, так i костимулюючих молекул на пaренхiмaтозних кл^инах трансплантата i клгтинах, що представляють антиген. Ю-у сприяе диференшацй клiтин Тх1 як in vitro, так i in vivo i передае Т-клiтинaм сигнал для зна-чного продукування Ю-у i цитол™чно^ актив-ностi [61]. Однак, за даними К. Famulski, Ю-у може гальмувати активацш макрофапв за альтер-нативним шляхом [62].
При АОВ алоантитша атакують переважно пе-ритубулярнi та гломерулярнi катляри. Навпаки, при Т-клiтинно-опосередковaному вiдторгненнi
спостер^аеться шфшьтращя клггинами запален-ня канальцiв, iнтерстицiю та штими. Хрошчне АОВ характеризуеться пошкодженням базально! мембрани клубочкiв та канальщв. Пошкодження капiлярiв вважаеться iнiцiюючою подiею, про що свiдчить пiдвищення рiвня ендотелiального антигену PV1 (проте!н, асоцiйований i3 мiхурцями плазмалеми) [63]. Гломерулярш порушення но-сять назву «трансплантацшна гломерулопапя» та характеризуються ущшьненням i подвоенням контурiв капiлярних петель. На електроннш мь кроскот! виявляються подвоення та розще-плення гломерулярно! базально! мембрани. Виявляються багатошаровi перитубулярнi базальнi мембрани з маргiналiею мононуклеарних лейко-цитiв (скупчення мононуклеарних лейкоципв по краю дiлянки). У результат перитубулярнi кат-ляри руйнуються, що призводить до атрофп канальщв та штерстицшного фiброзу [64].
Трансплантацшна гломерулопапя описана як тетрада: антидонорсью антитiла, багато-шаровють базальних мембран капiлярiв, C4d-депозити та подвоення базально! мембрани клубочюв [65]. С4d-депозити можуть бути на-явними або вiдсутнiми при хрошчному АОВ, а концентрацiя донорспецифiчних антитш, як правило, коливаеться.
Окрiм перелiчених ознак, комплемент-неза-лежнi механiзми, iндукованi антитiлами, специ-фiчними до антигенiв 2-го класу (експресуються на ендотелп капiлярiв нирки людини), або сумiш анти-HLA-антитiл 1-го та 2-го клаав також асо-цiюються з АОВ [66]. Активащя тромбоцитiв шд-вищуе експресiю антигешв 1-го та 2-го класу на ендотелiальних клiтинах, що, зi свого боку, ви-дiляють фактори, яю активують Т-клiтини [67]. Пiдвищення зв'язаних з ендотелiем та молекулами адгезп транскриптiв генiв та антитш про-ти ГБМ бере участь у виникненш проявiв тран-сплантацшно! гломерулопатп.
Модель трансплантащ! серця на дрiбних твари-нах часто використовуеться через простоту хiрур-гiчного ввдтворення та вираженостi вiдторгнення, хоча концепщя АОВ при трансплантащ! серця е предметом дискусп. Моделi на тваринах дозво-ляють припускати, що порушення розвиваються внаслiдок хронiчного пошкодження ендотелш, а в мишей iз дефектом В-клггин не розвиваеть-ся фiброзна хронiчна нефропатiя трансплантата [68]. Однак значення цих моделей обмежене ан-тигенними ввдмшностями мж органами мишi та людини [69].
Клшчний nepeöir та д1агностика ХВ HAT
Як випливае iз визначення, основною озна-кою хронiчного вiдторгнення трансплантовано! нирки е поступове i неухильно прогресуюче зни-ження Ii функцiй.
Як правило, його констатують при першому виявленнi початково! ХНН, якщо iншi ренальнi або екстраренальш причини останньо! виклю-чаються [70]. Однак результати дослвджень сввд-чать, що бшьш ранньою ознакою ХВ, що нерщко виявляють за 6 мю. i бiльше до шдвищення кре-атинiну плазми кровi, е порушення здатност до осмотичного концентрування сечi [71].
Дисфункцiя трансплантата може виникати безсимптомно або супроводжуватися появою протешурп та/або артерiально! гшертонп [72].
У ряду хворих (за вщсутност адекватно! ri-потензивно! терат!) АТ може пiдвищуватися до рiвня злоякiсного. Iнодi пiдвищення АТ слугуе единим клжчним проявом ХРВ [73]. Рщюсною, але прогностично вельми серйозною ознакою останньо! е гематурiя, що вимагае, однак, ретель-ного обстеження пащента для виключення iнших причин [74].
Переб^ хронiчного вiдторгнення характеризуеться неухильним прогресуванням iз результатом виходу в термшальну ХНН. До того ж швидюсть прогресування може варшвати вiд декiлькох мь сящв до 3—5 рокiв i навггь бiльше. За даними P. Rossmann, J. Jirka [75], характер перебпу ввд-торгнення залежить значною мiрою вiд його мор-фолопчно! картини. Прогресування процесу спо-вiльнено при домшуванш тубулоiнтерстицiйних змiн i прискорено при тяжкому ангГт.
Дiагностика ХВ базуеться як на виявленш описано! вище симптоматики, так i на даних пункцш-но! бюпсп, що вважаеться золотим стандартом у дiагностицi дано! патологи [76], однак юнуе ризик виникнення ускладнень, частота яких становить 10—20 % [77]. Диференцшна дiагностика ХВ та ш-ших причин дисфункщ! НАТ потребуе виключення стану депдратацп, неконтрольовано! гшертен-зп та шфекцп, артерiальноi та сечово! обструкцп, можливого нефротоксичного впливу iнгiбiторiв кальциневрину та супутшх медикаментiв [78].
Tepапeвтичнi аспекти ХВ HAT
Сенсибтзащя до HLA-антигенiв обмежуе доступшсть та успiшнiсть трансплантащ!. Пе-редтрансплантацiйнi десенсибiлiзуючi протоко-ли зробили можливим переведення позитивних анти-HLA крос-матчiв у негативнi, дозволяючи, таким чином, трансплантащю в пацiентiв, для яких вона рашше була неможливою. Щ пащен-ти можуть одержати десенсибтзуючу терапiю до трансплантащ!, а також лжування антитшо-опосередкованого вiдторгнення, що вже виникло тсля операщ! [79]. Протоколи, що включають аферез та внутршньовенний iмуноглобулiн, можуть перевести позитивний лiмфоцитотоксичний крос-матч у негативний до операщ!. Цi протоколи тдвищили число трансплантацiй та покращи-ли короткострокове виживання трансплантатiв. Однак, незважаючи на таю протоколи, багато
хворих продовжуе переносити тсля трансплантацй реакцй АОВ, що клГтчно проявляються або е субклiнiчними [80].
Протоколи, що застосовуються для передтран-сплантацшно'1 десенсибтзацй та посттрансплан-тацiйного лiкування АОВ, аналопчт та базують-ся на таких концептуальних положеннях:
1. Видалення або зменшення кшькост цирку-люючих антитш.
2. Iнгiбування резидуальних антитiл.
3. Пригтчення або видалення продукуючих антитша В-лiмфоцитiв та плазматичних клiтин.
4. Пригшчення Т-клiтинноï вiдповiдi.
Плазмаферез може зменшити всi IgG-HLA-
антитiла. В одному дослвджент пацiенти отри-мували вщ 15 до 30 сеанав плазмаферезу, що чергувалися з введенням внутршньовенного Гму-ноглобулiну, для суттевого зниження титру антитш [81]. Однак таке лГкування видаляе також i фактори згортання та вимагае замщення свГжо-замороженою плазмою та альбумшом.
Можливе також проведення Гмуносорбцй, для яко'1 використовують колонки iз стафгло-коковим протешом А, що мае високу афштсть для зв'язування IgG. Цей метод е бгльш специ-фiчним порiвняно з плазмаферезом i не вимагае замщення великих об'емiв плазми [82]. Однак анти-HLA-антитiла можуть ввдновитися до по-переднього або навгть вищого рiвня вже через декшька тижнiв пiсля як плазмаферезу, так i Гму-носорбцй.
Внутрiшньовенний iмуноглобулiн (ВВ1Г) пригнiчуе iмунну вiдповiдь кiлькома шляхами, включаючи нейтралiзацiю анти-HLA-антитiл та пригнiчення комплементу [83]. Для пригшчення антитш були випробуванш декшька протоколiв. Montgomery та ствавтори застосували малi дози ВВ1Г (100 мг/кг/д), чергуючи 1х iз плазмаферезом [84]. Протокол Ушверситету Мериленд засто-совуе 6 сеансiв плазмаферезу, трикомпонентну iмуносупресiю та низькi дози ВВ1Г пiсля кожного сеансу плазмаферезу при трансплантацй ввд живого родинного донора [85]. Jordan та ствавт. ви-користовували висою дози ВВ1Г по 2 г/кг/мiс до одержання негативного крос-матчу. Однак шзш-ше вони змшили протокол на 2 дози ВВ1Г та ри-туксимаб. Перевагою цього методу е можливють його застосування в патента, яю перебувають в листку очiкування трупного донорського органа. У повщомленш про застосування високих доз ВВ1Г у двох високосенсибтзованих реципiентiв говорилось про вщсуттсть вiдторгнення в обох рецитента та вiдмiннi функцй ниркового ало-трансплантата через 15 та 19 мюящв [86].
Однак навггь при застосуваннi таких десенси-бтзуючих протоколiв частота АОВ залишаеться високою протягом першого року тсля алотран-сплантацй нирки, оскiльки це лжування не впли-вае на В-клггани пам'ятi.
Ритуксимаб е химерним гуматзованим мо-ноклональним антитiлом проти поверхневого клггинного маркера CD20, що експресований на пре-В- та зрших В-клггинах. Ритуксимаб руйнуе СD20-позитивнi клiтини декшькома шляхами, включаючи антитiлозалежну клiтинно-опосеред-ковану цитотоксичтсть, комплемент-опосеред-ковану цитотоксичнiсть та апоптоз. Ритуксимаб, як правило, поеднуеться з плазмаферезом та ВВ1Г або обома, оскшьки вiн, якщо використо-вуеться один, не впливае на антитiлопродукуючi плазматичт клiтини [87]. Вiдповiдь на ритуксимаб при хротчному АОВ рiзна, та на сьогоднi не юнуе способу вiдрiзнити респондера вщ нонрес-пондера [88].
Спленектомiя ввдразу ж знижуе кiлькiсть плазматичних та В-кл^ин та застосовувалась як останнш засiб для порятунку ниркового ало-трансплантата [89]. Вона також застосовувалась у тих високосенсибтзованих пацiентiв, у ко-трих десенсибiлiзуюча терапiя виявлялась не-ефективною.
1нпбггор протеасом бортезомiб ефективний проти антитшопродукуючих плазматичних клi-тин, викликаючи 1х апоптоз, та устшно застосо-вувався в поеднаннi з плазмаферезом та ритук-симабом [90]. Плазмаферез видаляе тшьки деякi з алоантитш, а 1х кiлькiсть поступово вщновлю-еться за рахунок екстравазальних антитш вже через 48—72 години. Ритуксимаб блокуе CD20-позитивнi клггини, але плазматичнi клiтини не експресують цей маркер. Тому доцшьно введен-ня бортезомiбу для блокування продукцй анти-HLA-антитiл. Однак одного бортезомiбу може бути недостатньо для зниження рiвня анти-HLA-антитiл, оскiльки для нього потрiбнi активованi плазматичнi клггини [91]. До того вiн може бути недостатньо ефективним проти В-клгшн пам'ять
Екулiзумаб е гуманiзованим мишачим моно-клональним антитiлом проти С5 компонента комплементу, яке запобiгае утворенню комплексу мембранно! атаки. Його застосування базуеть-ся на даних про те, що термшальний компонент комплементу необхвдний для розвитку гострого АОВ. Вт застосовувався як тератя вiдчаю в пацi-ентiв, яю не вiдповiдали на ГншГ види терапй АОВ [92]. Stegall та ствавт. поввдомили про зниження частоти гострого та хротчного АОВ тсля застосування екулiзумабу [93]. Екулiзумаб не впливае на донорспецифiчнi антитша або С4d-депозити, але вГн знижуе пошкодження тканини та дис-функцш трансплантата [94]. Однак досвГд застосування цього препарату в трансплантацй нирки сьогодт обмежений.
З огляду на вищесказане можна зробити ви-сновок, що провГдною причиною втрат нирко-вих алотрансплантатГв е хротчна реакцГя вГд-торгнення (20—30 %). Хротчне вГдторгнення алотрансплантовано'1 нирки обумовлено розви-
тком iмyнологiчних, антигензалежних реакцш, однак юнуе i ряд антигеннезалежних факторiв, що сприяють прогресуванню хрошчно! дисфунк-цп НАТ у посттрансплантацiйномy перiодi, яка, зi свого боку, е «фоном» для розвитку ХРВ. Серед перших важливу роль вщграють мехашзми, що iнiцiюються неадекватною iмyносyпресiею та машфестованими або сyбклiнiчними кризами вщторгнення. На сьогоднi залишаються недо-статньо вивченими патогенетичш механiзми розвитку хрошчно! реакцИ вiдторгнення ниркового алотрансплантата, тому дослщження в цiй галyзi е перспективними. У галyзi дiагностики ХВ НАТ iснyе необхiднiсть пошуку нових, неiнвазивних методiв. Через дефщит дослiджень патогенетич-них механiзмiв розвитку ХВ НАТ не до кшця з'ясованими залишаються дiагностичнi критерИ та терапевтичш аспекти дано! патологи.
Список л1тератури
1. Данович Г.М. Руководство по трансплантации: Пер. с англ. / Под ред. Я.Г. Мойсюка. — Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2004. — С. 373-417.
2. Fuggle S.V., Taylor C.J. Histocompatibility in renal transplantation //Kidney Transplantation: Principles and Practice. — Philadelphia: Saunders Elsevier. — 2008. — 140-57.
3. Hariharan S, Johnson C.P., Bresnahan B.A. et al. Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996//N. Engl. J. Med. — 2000. — 342(9). — 605-12.
4. Zhou Y.C., Cecka J.M. Effect of HLA matching on renal transplant survival //Clin. Transpl. — 1993. — 499-510.
5. Taylor C.J., Kosmoliaptsis V., Summers D.M., Bradley J.A. Back to the future: application of contemporary technology to longstanding questions about the clinical relevance of human leukocyte antigen-specific alloantibodies in renal transplantation // Hum. Immunol. — 2009. — 70(8). — 563-8.
6. Fuggle S.V., Martin S. Tools for human leukocyte antigen antibody detection and their application to transplanting sensitized patients //Transplantation. — 2008. — 86(3). — 384-90.
7. Terasaki P.I. Humoral theory of transplantation // Am. J. Transplant. — 2003. — 3(6). — 665-73.
8. Kissmeyer-Nielsen F., Olsen S., Petersen V.P., Fjeldborg O. Hyperacute rejection of kidney allografts, associated with pre-existing humoral antibodies against donor cells // Lancet. — 1966. — 2(7465). — 662-5.
9. Pirsch J.D., Miller J., Deierhoi M.H., Vincenti F. et al. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group // Transplantation. — 1997. — 63(7). — 977-83.
10. Loupy A., Hill G.S., Jordan S.C. The impact of donor-specific anti-HLA antibodies on late kidney allograft failure // Nat. Rev. Nephrol. — 2012. — 8(6). — 348-57.
11. Halloran P.F., Wadgymar A., Ritchie S., Falk J. et al. The significance of the anti-class I antibody response. I. Clinical and pathologic features of anti-class I-mediated rejection // Transplantation. — 1990. — 49(1). — 85-91.
12. Halloran P.F., Schlaut J., Solez K., Srinivasa N.S. The significance of the anti-class I response. II. Clinical and pathologic features of renal transplants with anti-class I-like antibody // Transplantation. — 1992. — 53(3). — 550-5.
13. Takemoto S.K., Zeevi A., Feng S., Colvin R.B. et al. National conference to assess antibody-mediated rejection in solid organ transplantation //Am. J. Transplant. — 2004. — 4(7). — 1033-41.
14. Mauiyyedi S., Colvin R.B. Humoral rejection in kidney transplantation: new concepts in diagnosis and treatment // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2002. — 11(6). — 609-18.
15. Marfo K., Lu A., LingM, Akalin E. Desensitization protocols and their outcome // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — 6(4). — 922-36.
16. Van den Berg-Loonen E.M., Billen E.V., Voorter C.E., van Heurn L.W. et al. Clinical relevance of pretransplant donor-directed antibodies detected by single antigen beads in highly sensitized renal transplant patients // Transplantation. — 2008. — 85(8). — 1086-90.
17. Reinsmoen N.L., Lai C.H., Vo A., Cao K. et al. Acceptable donor-specific antibody levels allowing for successful deceased and living donor kidney transplantation after desensitization therapy // Transplantation. — 2008. — 86(6). — 820-5.
18. Riethmuller S., Ferrari-Lacraz, S., Muller M.K., Raptis D.A. et al. Donor-specific antibody levels and three generations of crossmatches to predict antibody-mediated rejection in kidney transplantation// Transplantation. — 2010. — 90(2). — 160-7.
19. Fehr T., Gaspert A. Antibody-mediated kidney allograft rejection: therapeutic options and their experimental rationale // Transpl. Int. — 2012. — 25(6). — 623-32.
20. Billing H., Rieger S., Susal C., Waldherr R. et al. IVIG and rituximab for treatment of chronic antibody-mediated rejection: a prospective study in paediatric renal transplantation with a 2-year follow-up //Transpl. Int. — 2012. — 25(11). — 1165-73.
21. Rees L. Long-term outcome after renal transplantation in childhood// Pediatr. Nephrol. — 2009. — 24(3). — 475-84.
22. Colvin R.B. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — 18(4). — 1046-56.
23. Eng H.S., Leffell M.S. Histocompatibility testing after fifty years of transplantation // J. Immunol. Methods. — 2011. — 369(1-2). — 1-21.
24. Cecka J.M. Calculated PRA (CPRA): the new measure of sensitization for transplant candidates // Am. J. Transplant. — 2010. — 10(1). — 26-9.
25. Nikaein A., Cherikh W., Nelson K., Baker T. et al. Organ procurement and transplantation network/united network for organ sharing histocompatibility committee collaborative study to evaluate prediction of crossmatch results in highly sensitized patients // Transplantation. — 2009. — 87(4). — 557-62.
26. Valentini R.P., Nehlsen-Cannarella S.L., Gruber S.A., Mattoo T.K. et al. Intravenous immunoglobulin, HLA allele typing and HLAMatchmaker facilitate successful transplantation in highly sensitized pediatric renal allograft recipients // Pediatr. Transplant. — 2007. — 11(1). — 77-81.
27. Duquesnoy R.J., Askar M. HLA Matchmaker: a molecularly based algorithm for histocompatibility determination // Hum. Immunol. — 2007. — 68(1). — 12-25.
28. Vasilescu E.R., Ho E.K., Colovai A.I., Vlad G. et al. Alloantibodies and the outcome of cadaver kidney allografts // Hum. Immunol. — 2006. — 67(8). — 597-604.
29. Ginevri F, Nocera A., Comoli P., Innocente A. et al. Posttransplant de novo donor-specific HLA antibodies identify pediatric kidney recipients at risk for late antibody-mediated rejection //Am. J. Transplant. — 2012. — 12(12). — 3355-62.
30. Baldwin W.M., Valujskikh A,. Fairchild R.L. Antibody-mediated rejection: emergence of animal models to answer clinical questions//Am. J. Transplant. — 2010. — 10(5). — 1135-42.
31. Sutherland S.M., Chen G, Sequeira F.A., Lou C.D. et al. Complement-fixing donor-specific antibodies identified by a novel C1q assay are associated with allograft loss // Pediatr. Transplant. — 2012. — 16(1). — 12-7.
32. Dragun D. Humoral responses directed against nonhuman leukocyte antigens in solid-organ transplantation // Transplantation. — 2008. — 86(8). — 1019-25.
33. Racusen L.C., Haas M. Antibody-mediated rejection in renal allografts: lessons from pathology // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — 1(3). — 415-20.
34. Trpkov K., Campbell P., Paz,derka F., Cockfield S. et al. Pathologic features of acute renal allograft rejection associated with donor-specific antibody. Analysis using the Banff grading schema // Transplantation. — 1996. — 61(11). — 1586-92.
35. Mauiyyedi S., Crespo M., Collins A.B., Schneeberger E.E. et al. Acute humoral rejection in kidney transplantation. Morphology, immunopathology, and pathologic classification // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - 13(3). - 779-87.
36. Platt J.L. C4d and the fate of organ allografts // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - 13(3). - 2417-9.
37. Sund S., Hovig T., Reisaeter A.V., Scott H. et al. Complement activation in early protocol kidney graft biopsies after living-donor transplantation // Transplantation. - 2003. - 75(8). - 1204-13.
38. Kuypers D.R., Lerut E., Evenepoel P., Maes B. et al. C3D deposition in peritubular capillaries indicates a variant of acute renal allograft rejection characterized by a worse clinical outcome // Transplantation. - 2003. - 76(1). - 102-8.
39. Regele H, Bohmig G.A., Habicht A., Gollowitzer D. et al. Capillary deposition of complement split product C4d in renal allografts is associated with basement membrane injury in peritubular and glomerular capillaries: a contribution of humoral immunity to chronic allograft rejection// J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - 13(9). - 2371-80.
40. Mengel M, Bogers J., Bosmans J.L., Seron D. et al. Incidence of C4d stain in protocol biopsies from renal allografts: results from a multicenter trial //Am. J. Transplant. - 2005. - 5(5). - 1050-6.
41. Loupy A., Hill G.S., Suberbielle C., Charron D. et al. Significance of C4d Banff scores in early protocol biopsies of kidney transplant recipients with preformed donor-specific antibodies (DSA)//Am. J. Transplant. - 2011. - 11(1). - 56-65.
42. Solez K., Colvin R.B., Racusen L.C., Haas M. et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions//Am. J. Transplant. - 2008. - 8(4). - 75-60.
43. Tang A.H, Platt J.L. Accommodation of grafts: implications for health and disease//Hum. Immunol. - 2007. - 68(8). - 645-51.
44. Yamamoto I., Horita S., Takahashi T, Tanabe K. et al. Glomerular expression of plasmalemmal vesicle-associated protein-1 in patients with transplant glomerulopathy // Am. J. Transplant. — 2007. — 7(8). — 1954-60.
45. Sis B, Campbell P.M., Mueller T., Hunter C. et al. Transplant glomerulopathy, late antibody-mediated rejection and the AB CD tetrad in kidney allograft biopsies for cause // Am. J. Transplant. — 2007. — 7(7). — 1743-52.
46. Cosio F.G., Gloor J.M., Sethi S., Stegall M.D. Transplant glomerulopathy //Am. J. Transplant. — 2008. — 8(3). — 492-6.
47. Denton M.D., Davis S.F., Baum M.A., Melter M. et al. The role of the graft endothelium in transplant rejection: evidence that endothelial activation may serve as a clinical marker for the development of chronic rejection // Pediatr. Transplant. — 2000. — 4(4). — 252-60.
48. Morrell C.N., Murata K., Swaim A.M., Mason E. et al. In vivo platelet-endothelial cell interactions in response to major histocompatibility complex alloantibody // Circ. Res. — 2008. — 102(7). — 777-85.
49. Joosten S.A., Sijpkens Y.W, van Ham V., Trouw L.A. et al. Antibody response against the glomerular basement membrane protein agrin in patients with transplant glomerulopathy // Am. J. Transplant. — 2005. — 5(2). — 383-93.
50. Vanhove T., Vermeulen T., Annaert T. et al. High intrapatient variability of tacrolimus concentrations predicts accelerated progression of chronic histologic lesions in renal recipients // American Journal of Transplantation. — 2016. — Volume 16, Issue 5. — P. 1348-1355.
OmpuMuno 09.04.16 ■
