CC BY
10ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ
ъ
Б.Б. Семенов8, В.Н. Азевь, К.Л. Новиков
ХИМИЯ ИНДОЛА НА ПОЛИМЕРНОИ ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПОЛИМЕРНОСВЯЗАННОГО
. ЧАСТЬ И. ИНДОЛЬНОГО КОЛЬЦА.
а
«-W»
химико-технологическим университет
г. uz i:
им, Д.И.Менцелеева.
IA)
В настоящем обзоре обобщены литературные данные, рассматривающие бурно рамивающуюся химию па полимерных носителях* Приведены химические свойства индол того кольца на полимерных подложках*
В настоящее время все больше возрастает потребность в получении большого количества новых соединений, для проведения в дальнейшем выеокопроизволитедыю:го скрининга (НТ$) [1] на их биологическую активность. Твердофазный органический синтез, являющийся одним из наиболее перспективных методов, привлекает в настоящее время все больше внимания значительного числа трупп ученых. Одним из его направлений, заинтересовавших нас, является химий полимер-несвязанных соединений индольного ряда. Ранее опубликованный обзор [2], посвященный этой теме, не является, по нашему мнению, достаточно полным. Ввиду этого, мы в данном обзоре попы-
ъ химические свойства соединений
индольного ряда на полимерной подложке, вое-
химической литературе.
^1А1Л1Л1д>.>Л>Л>Л>Л>Л>Л>Л>Л>Л>Л>ЛУ<'У> »Г> > L.«
Семенов Борис Борисшнч, кандидат химические наук* рант РХТУ »ш, ДЛ Менделеев
Область научных интересов: ысттштш органического асимметрический синто, биологически актиимме соединения
E-mail:
............ I»I HX^rrr-XWWWWXWJV.'Jyi'M'bft
Aie» Вячеслав 11ик1Ш№НН% аспирант университета
ласгъ научных интересов: органическая химия» ыстшшскт химии,
Е-ПШ|1: у ¡а!с ц ^Ъх^у.
Новиков Кирилл Алекслидрсшмч, жпщтп РХТУ им. Д.Я
Менделеева»
Область научных интересов: органическая химия, асимметрический синто.
Обзогжая сгтип
ЗАННОГО ИНДОЛЬНОГО КОЛЬЦА. 2 J МЕТАЛЛ ПРОЕДАНИЕ ИНДОЛЬНОГО ЯДРА
заместителем на
л*
провели литерование поли индольного кольца с азота, индольного откой альдегидами
к».
.................
t >
f^s'
• n
a; HO!
DlCd' % CL^lri^CZ*
f\ о
о
» I"* «
« V»
С; R- 4
dj щ • И'
Г ~ 71
Ph, 4-С1-
,: то-
3
С
замещённых индолов составляло 4:1. Суммарные выходы составили 23-36%, Была использована
в : in : в »
Также на одном примере показано, что с
a: HgCOAcjh, НСЮ4, АсОН, диоксан, NaCI; b: ые-
:; с: Ви4МТ% ТГФ.
2,2 РЕАКЦИЯ ПИКТЕ-ШПЕНГЛЕРА
В продолжение гибитора белка грсморгина С [6] синтез его аналогов по реакции Пикте
работы по синтезу анало-резистентности рака груди | был проведен твердофаз-
Шпенглера [7]:
Условия проведения реакции отличались от классических, т.к. они не совместимы с а, ненасыщенными альдегидами;
где а:
8 25 °С; Ь: РтосС!, Ру, '
, 1 ч. С1Р, Дин: ирролидон, 16 25
ч 25 °Г
'"НЫЙ продукт
К» 1о Ч«* ¿Ъ
°С; d: Fmoc-
¿¡к; « ¿b*
аеь в оаоо
те [В]. Было показано, что варьирование замести-телеи в 1-ми 3-м положении кароолинового кольца приводит к изменению диастереоселективноети
данной реакции (с!е 8-52%),
В работе [9] был выделен и идситифициро-ван ряд индольных соединении, являющихся потенциальными антиопухолевыми средствами. Как полагают авторы [10], разработка метода синтеза подобных Д-карболиновых структур позволит интенсифицировать поиск антиопухолевых средств в
>ИЛЛИН
It:
СНэЪОН: это во
¡ыла приведена реакция П икте-Шне11 глера на неполучением библиотеки [I
аложке, с
карболшюв:
ЦП
о
«-.«■Л:
Реагенты; (а) 1) пиперидин R2C02H, Н,ЬГ-ДИ
диизопропилэтиленамин, коми
R2, R3 - Alk, (СН2)„Аг
коми, темп.; 2)
темп.; (Ь) ИСО^И.
11
vf *
дихлорэтан, комн. темп.; (Ь) НС02Н, комн. теми.
R1.R2, R3 - Alk, {СН2),Дг
Необходимо отметить.
что, по данным И
е: 5
получены в виде единствен-
>ыл
пиперидин, ного днастереомера, по данным авторов, В качест
ве полимерного носителе использовалась модифицированная (бромацетальная) смола Уваига [10].
ход составил 26%,
В качестве полимера гндроксизтиллолистирол (polystyrene А О!
В работе [11] б! дня Пикте-Шпснглера на основе
/_- триптофана, с образованием бных структур:
К
R F.
.01' ч Ш *
ii
5 В nu Ar; R1 = ОМе, OPh, ОВп; R3 -
е; R2
.е
е,
Г4.
с
в случае 11= II, который составил 82%. Во всех остальных случаях авторы даже не смогли
пи.
г*. *
ь
а.
* а *
кт условиях
У
л* -
'С, 24 ч; Ь: МеОН, НО, 27 С; с 'С, 18 ч; д: К! НН2, СН2С12, 27 °С. Аг, Г = Вп Чистота соединений превышала 95%, В ка-
а» «¿V ^
ТРА/СНлСЬ, шщол (РС=Вос); СН2С12; с: 95% ТРА/ Н20 (У=С
[17] была исноль-
модификации
, , еналхлорформиат, Ру, СНгСЬ, 0°С\ 2 ч, 25 6 ч; Ь: пи неразин, СНгСЬ, 25 4 ч>
оте [18] была использована ориги-здовая" связывающая группа, ос« хающаяся инертной в ходе превращений и активируемая непосредственно перед снятием со смолы.
Ее особенность в том, что без протониро-ваиия атома азота /1-карболивового цикла снятие смолы не по
О' Ч)
3 " о
Г\
R
а,
Ph
с:
СНГ), 10 % TFA/ СН2СЬ; b: Mel (15 экв), ; с: дшнопропилэтилашш, СН>С12. R'= Me, Et, Ph, 4-N02~Ph, 4-McS-Ph, 4» ^N-Ph, 4-Quin, 2-Cl,3- Quin, 3-Ph( 1,2-0CH20); 4-.1,2-0CH20); X- (5-MeO, 5-CU 5-Br, 2~Me-5-Br, (.1 4-Me-5-MeO, 5-ünO, 5-Me)
1 -замсще11нме-2-метмл-/?-карболины были с невысокими выходами 10-20 % и чис-%. В случае 5-МеО /^карболина я тис со смолы проводилось 1% TFA в €НгСЬ, во ех других случаях использовался 10% раствор. В ичных условиях были получены 1,2,3- три-
лины Г191 . В
ie с
ан
О a, jOMs
a: AgOAc, DBU ,СН2С12 23 °С\ 20 ч;
HF (3:1), 50 ttC, 2 д.;с: R'CHO, TsOH {10 hH (или PhMe), Ä; d: TFA:DOM (1:1), 23 C, 2 ч (R2=H) или NaCN, TEA, MeOH-THF, 50 °C
3-I-Ph, 4-MeO-Ph; Rl= Ph, 3-I-Ph.
Й» J>*
диастереомеров. В качестве полимерного носителя использовали акрильную смолу Уванга.
¡21] показали значитель-
и
иыи синтетическим потенциал тетрагидро карболииа в твердофазном вариате. В качестве исходного соединения использовали 1,3-дизамещенный те
зированиьш на 4~метияоензгидрияь!Юи смоле
а« Ъ, с
ь: Н-Ртое-Ь-трнптофан (6 экв), НОВ! (6 экв), СЩ 2ЫС(СН{}2С1 НС! (6 экв), ДМФ, 23 2 ч; Ь: % пиперидин в ДМФ, 23 °С, 30 мин; с; НС НО (10 экв), 2 % Т¥А в СН2С12, 23 °С\ 16 ч.
Также в данной работе [21] было предложено несколько схем увеличения химической сложности и химического разнообразия, позволяющих получать разнообразные аннелироваиные
ГСНИЯ ß-KZ
Х> I
о
'П'
N
8
С
. £
„.-к
h
i, с
Г.*
к
пз*
к
а: ВЫз-THF, 65°С
; О/"-* I J*
С. 16 ч: с:
8 ч; b: {COIm)2 (10 экв) 0°С, 7 ч; d: COim2 (Ii CH2Ch, 23 °€, 16 ч; e: CSlnb (10 экв), CH2C12 23°C, 16 ч; f: CNBr (10 экв), CIHUCb, 23"С, 16 ч; g: С6Н5СН2 COO II (25 экв), МВТУ (25 эк») дии:ю-проп ил этил амин (50 экв), DMF 23а'С\ 24 ч. R = 4-F-Ph, 4-MeO-Ph, Ph, Выход 65
■И*"
к
о
»N
M ^
I N
a; SnCU (20 эк в), ДМФ, 23°C, 16 ч; Ь; (COIm)2 (10 экв), ДМФ, 23°С, 16 ч; с: MF, 0°С, 1.5 ч; d: COIm2 (10 экв), СН:С12, 23 "С, 16 ч; с CSIm2 (10 экв),
16 ч; f: CNBr (10 экв), ClhCU, 23УС» ч; g; СбН5СН2 СООН (25 экв), HBTU (25 экв), диизопропилэтиламин (50 экв), DMF, 23 °С, 24 ч.
............Цр
с<
№
-THF, 65ÙC, 48 ч; b; CSlmj (10 экв), СИ^СЬ 23°С, 16 ч; c:Hg(OAc)2 (10 экв), ДМФ, 23°С, 16 ч; d: HF, 0°С, 7 ч.
Опубликована одна работа, посвященная дегидрированию полимерносвязанного тетрагид-ро~/1~карболиноеого цикла, с образованием 1,3-дизлмещенных /¿-карболинов [22]:
а: АгСИО, TFA, СНлСЬ; Ь: 0 °С\ 1 ч, 10 °С, 2ч;с:Е|ЫНь R-H; 3,4«0СН20; 2-СЦ
55 - 82% и выходе 67-79 %.
2.3 РЕАКЦИЯ МАННИХА
В работе [23
на последней Манниха, для t
приведен синтез не 1ых N-( 1 /^индол-6-ия!
стадии использовалась
олымого типы.
M
M
«if
A-
A'
A'
K-
m
a: ТГФ/ CH2CI2, диоксан/АсОН H S С H H 2 S I 1,
25 Зч; b: С1Ш R"
,4-
: 1 ), 25-50 °C; c: TFA/i-Pr, i20 (90:1:4.5:4.5), 25 °C
R = 4-F, 2-Cl, 3-Me, 2-Me, Jt 2,6-СЬ; R2R?N = (CH2)4N, EbN; A1 = Tyr(Me), 4-N02Phe, 4-CN-Phe, 3,4-F?Phe; A2 =Arg} Orn, Lys, Dbu, Dpr, Bis, Cit, Gin» Met;
Индольный фрагмент присоединяли к ли-пептиду, иммобилнзированмому на смоле посредством 4-нитрофенил N-( 1 //-индол-6-ил)карбамата, который перед сочетанием е твердофазным реагентом генерировали из соответствующего амина посредством паралштрофенилхлор присутствии лиигюпропилэтиламииа при (ТГФ/ СН2С12).
Использовали два типа смол. Их характер пая особенность - меньшее стерическое затрудне пне у аминогруппы (по сравнению со смолам* Ринка),
о
NU.
*те [24 лирование по сво" ного бицикла в дофазном варианте:
m Tints gel S AM
ыло проведено аминомети-
(3) положению индоль<
а-
Пшшй
R2NH ( 1.
смола Ринка, 1,3-
:и!
? 1 ?
« УЧ »■
* Vi «
Г (J экв), t TFA в СИХ'Ь; Х=И,
пирр
(4: 1) 1
(3 экв), ДМФ; d: F,4-Me; R1 и R2 = H,Me, Bn
и î
У-JJ
[мерный носитель - амид-
Авторами была изучена возможность проведения цепочки превращений с образованием ив-дольного цикла на основе орто-замещенных йода-ни л иное, подшитых на полимер, с дальнейшим введением образованного индольного кольца в
акцию Машшха на твёрдой фазе [24"
'N'
О
2CU П11
кип, Pd(PPh^)>C]
1 э* 2-3 ' 28 ч» .
экв), Сш (0.2 экв), H
:2) 23-40°С, 1-3 ч; d: СИ20 (2-8
у * t
5 ч; е: 30 % TFA
СИ^СЬ, 1 ч
«•• л»
пиями подобного
обычных
Мм» В * I г.
описываетея ар11л рова
оромнрованием
пиридинбромид нербромидом, в 3-е положение
......................
»р. и,
п и ¡ь*/* м'УГЯ и 15-48 41
1), 23 "С, 16 ч.
:2» 5-Н02, Аг= 5-Лс-тиснил,
8
2Ш№ том 49 кып 10
чевы 7-замеадешше метил 2,3-д и мети л -1 //-и идол-
S "Кя
(R3 - октенил 25 °С, 2 ч,Выход для R3 %;H-Bu-P!I 15%
Kpaxuep с сотр. провели реакцию Стилле в
'ПК
СО. il
S'O Jf
о
„о. .1 "
¿г
л^ С"-* ^
1) 1,4-диоксан/2 N НС1 (1:1). 25 ÔC, 0.5 ч.
°С\ 48 ч.;
С^ ^ 3 й ^ 2 ^ 2
вил 66 % ).
Интересное сравнение реакционной способности опубликовали Смит и другие [33], Применение реакции Стилле в их синтезе давало альший выход целевых продуктов (61-65%), в то
триптамииов составили (35-47 %), что явилось, по-видимому, результатом частичного гидролиза сея-зывающсй группы. Чистота продуктов после снятия с твёрдой фазы о обоих сх
.........
мин: Ь;
ч; или Аг-апме.** га(ггпз)4, толуол, !ш юч; с: РРТ8, 10% ЕЮН-ДХЭ; с1: ТГ20# 2,6-ди-грет-бутил 4-метил-пирнднн* СН^СЬ, 20 °С\ 30 мин; е: НМК (4 :жв), СН2С!ь 20 °С\ 1 ч; Г: ЛсОН, 110 Х\ 4ч. Аг-
ИНДОЛ Ь НО IX)
по реакции
1
с
s
о о s
х
АгТЫУ'СГ; b; THF, 25 X, YC1, Brs NGb SO,H
Что, по нашему мнению, приводит
"У и
•А*
•f
оксимов нндольного ряда:
N
И
£Ф 4!
с, f
a: CsjCOt или д i и в о и р о п и л эт и л а м и и, Csl,
23 °С,
шамина гидрохлорид
23 16 ч. X
NO,; Rf = 3-F-Ph
ве носителя использовали смолу Меррифияьда,
а
ну
Я •> ^^
качестве твердой
на ктЬшт
агент !:
CN в МеОН, 25 6 ч; с: а
TFA в СН?СЬ
еагент и условия ацияироваиия
{ГСО)2(Х Et3N, СН3С13, 25 °С 16 ч или fVCCXH, иЗ-диото-про пил карбоди и м н д v HÖBt,
ен.сь, ДМФ, 25 СС, 4 дня SO^CK DMAP, диизопропилз-
тнлаш<ш, СН2Ск ДМФ, 25 4 дня
:N ^
Полимер!
R NCÖ, 25 4 дня
R4ÖCOCl, DM АР, днизопроин лэтшшмзш* СН^СЬ, 25 3 дн:
{BocNH'^CS, пропшжарбодшшид, дихлор:> таи, 25 X, 18 ч ыи носитель;
....................г«ггг<к«и
=ая химия описывается в рт [42], где авторы установили, что наибольшую скорость отщепления имеют субстраты, присоединённые к связывающей группе содержащей ин-дольный фрагмент (Ш), что объясняется большей стабильностью образующегося карб катион а. Было найдено, что успешные результы получаются при использовании 0.5-5 % TFA в СЬЬСЬ :
ом с
ЫсО'
й *
? н
II
ОМс \
♦As
н
о^ Л,
О
Вадман с сотрудниками [43,44 синтез «сфокусированной» библиотеки нпй на основе углеродного скелета
п
риродного
и активного вещества индолактама V
акт*
Эта работа имеет несколько отличий от ггных процедур:
- связывающая группа присоединяется сначала к еубскразу и только затем полученный комплекс привязывается к полимерной подложке,
- в связывающей группе авторы используют карбоновую кислоту:
HS
¡Ii
где: I, 2,6-лутидин, СН2СЬ, 25 "С; Ь: Нг, Pd'C, еОН, 25 °С; с: HBTU, НОВ!» N-метилморфолин, ■ °С; d: 2» TsOH, СИ2С12, е: хлорметилпсишсти-, Cs2COi, KI, ДМФ, 25 °С; f: DMF:AcOH НаИВ(ОАс)з, R2CHO, 25 °С; g: lh океан, 0 °С; h: 1-алкин, Pd(PPh»)2Cl>, океан, 25 °С; i: TFA: H2Ü (95:5)
ГШ
Шн
о
ОВп
Н
ч,. AiiV"-'-
И
R = Ме, i-Pr,
ИВТ1)
Rl= Ме> i-Pr, цикл о
X
CH.CHMePh,
R - n-Pr, Рк Вп, цикло
CH2NMe2, СН2СН2ОН,
Выходы составили Ш-65% после последних 4 стадий.
мещёниые-нндол-2-карбоксилаты должны обладать выраженной биологической активностью. Была высказана гипотеза, что если в веществе есть етнтель в 5- положении индольного кольца, вый образовывать водородную связь, то такой субстрат обладает лучшей способностью к связыванию с белком. На основе этих предположений авторами была синтезирована небольшая
't&i
з ново и кислоты:
о
t i
üb.,
ОН
для получения моноамида этилендиамина. Однако
Функцнонапизированные таким способом это преимущество нам кажется сомните
* п
fj-
ал к I шгомотри птам и нов. Суммарные выходы по- Диамина есть методы не лученных аминов составили 53-91 % .
f <■. f О
Cr
fj
4
i i
t i ......................„my ;;;. jfr ,
* i
i
K'i
ii
> 20 °C, 3 20 "C, 30 мин; с: Tf2Ö» 2,6-ди-i-4-м егил-пиридин, CMiClt, 20 "С, 2x30 2 (4 экв), CH2Cl2v 20 °С, 1 h; е: 5% пир-
ч; Г: АсОИ, 110 °С. 4ч,
н ее моди-ли полу-
ИМ V Г« ГМ"% Г I К О*"* П М t,. Ii* 144L1 ГГ1Л П«Л п \.t
t l z
100%, при чистоте, определенной
ннем смолы.
биотика СС-1065
!ЬНЫМУ Т.К.
1*2-этилсн~
связанные с исоользова-
аналога природного анти-
н ШШП.СНХК.
2 Я Ч*\ 311 шш ............................flfcfc
Г 2. Iii ,¡4 ГН.СЦ.
JH X 30 ttwi.
*5 % 3
Г4! *
W1 \ 4
?
Mi
млж^.дм*
Ph
\ \ 'Г?А
О
ГК |
О
V 2 П*Л. ilt a, Ml
,-ш.и..
ютшшшшп||ишм| i L i "' i ■
? Ш4, ®lh 5, § 43.
—1111"".1."""""'"""""""""""'
? It.t. ^ Ь'ШНЧЬ У fefrl ?-S J) ^
sl T:5 iV 1 ilWfj:a-5'S$&I^'jsi
X - И
I iÄ i
i S
о- .X
N
4 - s >
«Vi %
> S >u
M
О
ОДс
"О N И
использовали
в синтезе различных производных аминов, амидов, сульфамидов, карбама~ тов, мочевин и гуанидинов использовали поли»
а
С, 12 ч, 60 °С
ч; b; КОН, МеОН
нмнд, HOßt
Vi..' ^ -w®
с
аро*
N
d: RNH*, НН/1Ш(ОДе)з\ дихлорэтан, 25 2 дня,
■ ^
, ДМФ; Ь: БпСЬ, ас], % АеОМ Диметнл-
II - 4-СР3-РН, 4-ШгРЬ, З-Ме-РЬ, 4-ОМе . 3-ШГРЬ, 2-С1-6-Р-РЬ% 5-НО;гфурил-2 П.2- 2-МеО-5-ЫО.гРЬ, 3-Ж)ГРИ, РЬ, Зчми? З-НОгРЬ, 2-М02-4,5-(ОМе) 2-РЬ, 5-Шгфурш 2, 2-нафтнл. Выходы составили 40-74%.
При синтезе небольшой библиоте. молекул) [47] Помещенных производных 4-окси
у» /яг
индол-¿-карооновои кислоты индольное ядро бы
на
1 -7 *
Р ь
...................ффл
п
Л с*.
и
нл
С
, 3 ч., 25 °С с
ПС1
МН4'АсО\ АсОН,
ч., 25 °С; е: Н25, Ру,
°С; Ь: СН2С1Г
15 мин, 25 °С. К- 3-С1Вп; 3-
• 3 5-
< >?
N
»к ми*
нероксиднрования липидов:
2,3-/1ихлоро-5?б-диц|{ано-1,4-бензохнионт исполь-
зованнын ими для окисления
боковой
как
к которым относится, в частности, и смола Однако это не было очень критично, так нндольные производные окисляются, но ви-быстрее, чем связывающая группа. Но всё
же выходы целевых продуктов были невысокими МОг и составляли 9-41%. По видимому, это как раз и
приводящими к снятию субстратов с поддож
цициано-1,
Ф, 25 С, ¿V и, /о 25 °С\ 2 ч; с: КСООН (5 экв.) (СНз) 2МС(СН>ЬС1 ИС1 (5 экв.), ДМФ, 25 °С, 20 ч; <1: (ЕСО^О (5 экв/), пиридин, 25 °С, 20 ч; е: 2,3-дихлоро-5,6-днцнано-1»4-'бснзохнион (2 экв,), ТНР:Н20 (9:1), 25 °С!\ 20 мин; Г: РЬ,Р (20 экв,), ЕиН (20 экв;),. СС14* СНдСН, 25 °С\ 2 ч; ц: 20% ТРА/СН^СЬ, 25 20 мин; Ь: {СНО^СННч, НьСХ
дно, что нанесение
излучения
ш
-П.
'"ЛК.'С
у „„л,
•1И
У-4 Ли
При использовании
эк в), ДМФ; с: диизопропилэтиламии, СТЬСЬ, Х=5-5-CI,
вили
2 выходы с оста <
/0<
*ра составила Авторами показаны [51] основные евойст ва 5,7-д|«амещенного и идол и нового цикла иммо-ошшзнрошшного на аминомстнлполистиролыю! смоле при использовании в качестве неприсутст
кислоты:
едостатком этой является то, что ее синтез начиная с довольно дорогой кислоты.
NO, / П
п с
о
о
i 4 .
(25 зкв), ДМФ, 25 °С\ 6 ч; b: RCXMI (25 зкв)5 ТВЛ1 (2.5 :ж»), Cs2C(>3 (25 экв), 60 12 ч; с: в С1ЬСЬ. 25 Т\ 30 мин; d: СОСЬ (50 диметиламшюннрндин (25 зкв)* ДМФ, 25 1 ч; с: NH2CH2CH2Nfb (50 зкв), NV
25 °С\ I ч. патенте [y¿¡ приведен синтез сниро-нндолинов, предложенных как тле соединения* на основе по. индолинового цикла:
о
X
I о
ь
с, é
а:
°Г "> ч"
V Л«»1 * ^
С, 11 1 % 23 С, 21
«у а, 7 ~
С, 20 ч; с: ТРА,
ч.
Любопытным является тот факт, что после продукта со смолы соотношение было 10:1 (Е!Т) {по-видимому, пеак
юльзована
О
^ромметмл)фемоксиметалполисти'
сиоеам смола [54
.л
И 5
т £
V
I
п
DiP
гейты: (a) EtOOC-H='N-COOEl, Ph^P, THE, 1) PhSfl DBtX DMF; 2) HOBi,
e
динзопропшшарбодиимид, Я^СО^И, СРЧСООН сн>сь
К1 - Ме, Впт ¡Рг, Ши; К2 - 4-МеРЮ _ С1РЬСН2,4~МеОРЬСН2> 3^диМеОРЬСН2
Авторами работы [55] в ходе синтеза ряда комбинаторных библиотек потенциальных биологически активных соединений, включающих /I* •^болнновын фрагмент, была проведена твердо-реакция Бишлера-Наииральского:
s
^ к,'
s
el"41 4■■•> i ^
с; R3 - Н, Me, El, Bnt (CHUbPh; R3 4~N02)Bn; R4 - Ц CH2S(n-MePh). вводные трилтамина, имеющие раэли ые жместители в 4 положении индолы-юго
есены авторами на гндроксиметиль и введены в реакцию
113
С
шьского- Выходы целевых продуктов реакции щ 50-72%, Так же было отмечено, что при проведении данной реакции с использованием в качестве реагентов Р2О5 в РОСЕ в присутствии гекеа-метшщпсилоксана, как растворителя, выход продуктов реакции значительно увеличивается,
В литературе встречается множество приме-использования соединений иидола в качестве
к ц п И
[ениями
хекарство подобных структур" Описана реакция и 1 щол ил -Ы^ш ионом атома фтора в ароматическом кольце активированном комплексом ], Описано ацилироваиие различных амн-гшх к полимеру еледущимн кислотами; каооононои [57], и идол ил-3-уксусной [58-
л-3-уксусной» [58, 59], 5-б[юмо!\идол\ 1 л-3-уксусиой [58, 59], 5-гидроксн-З-
:ной [591, индолдоО-пропионовои [59], апиоун [59], N-вое-триптофаном [58, бензшкжеи-харбоищпршггофаном [62].
этом в основном не пол ь-зался кароодшшидньш метод амндирования и его варианты, заимствованные из химии твердофазного синтеза пептидов. Имеются примеры использования птамина в реакции нуюгеофнльного замещения трогруппы в пуриновом цикле [66], а также в раз-чных реакциях М-а титрования [67, 68], в том
VVJvf отметить, что
числе описано взаимодействие и с ижцианатом ^ Есть пример реакции восстановительного амиииро-вания три птамина с под имерно-с вязан ны м и кетона-ми [70]. Показано, что три игами и [71 ] и 5-метокситршггашш [72, 73] вступают в реакцию нук-леофнльного замещения с бромацетатом, пришитым к смоле. Метиловый эфир триптофана также приме-нялся в реакции №ацилирования [68], Также было показано, что 8ч|гтр-23,4,5-тетрагидро-1 Я-иири-до[4%3-Ь]индол способен реагировать с агитированными карбонатами [74] в твердофазном варианте. Приведены данные, что и идол -3 -ал ьдегид может успешно вступать в реакцию воесгановителыюго амшшроваиия с аминами, пришитыми на полимерную подложку [75, 76], Другой описанной реакцией этого соединения является конденсация с амидами с целью синтеза О-алкшьЫ^цилполуаминалей [77]. Авторами отмечено, что основание Шиффа, приготовленное из трнптамина и нзомасляного альдегида, взаимодействовало с нзонитридами е твердофазном
>14 ЕС К И В СВОЙСТВА Ш ЫХ ТВЕРДОФАЗНЫМ МEl
ФА
№
яюлогические испытания полученных в * гi-риптаминов выявили селективного
антагониста З-НТЧд рецептора -2-феишьЗ-(2-пипернднноэтил)-1//-индола [79], сравнимого с фармакологическими свойствами MDL I(К ире/шоженного для лечения шизофрении [80]
j С"
. Г
дальнейшем оыло найдено [81], что замена заместителя у атома азота, на несимметричные (метил - этил) и введение двух (3,5}€Ез в 2-фенильиое кольцо, приводцг к уменьшению константы ингибн-рования 5-ИТ2л рецептора по сравнению с 2-фенил-ЗЧ2-пиперидиноэтил)-1/Аиидолом-
Интересный результат был получен в ходе биологических испытаний синтетических аналогов индолактама V на проявленную активность по
отношению к протеинкиназе
о
О!
Ш. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящем обзоре впервые достаточно полно систематизированы химические свойства
H
кольца, шгои
и производных индола, обладающих логической активностью, иим химия индола
высокой , что
пънът син-
тетическим потенциалом и
Л2ШХ поев Da ньш и интересным тинам соединении
а л
к важ-
Л И Т В Р А Т У Р А
Dorwald F,
game
use.
Л*- b.fi t-./ ,
5
7.
13.
16.
7.
i * J
19,
23
Brase S., Gil 0.» Kneppcr K. Hn
10. P. 24! 5.
Tois .1., Koskinen A. Tetr Lett 2003. Vol 44. P. 2093. Zicycrt R. ct a I. J. Comb. Chem. 2005. Vol. 7. P. 14?, Zharin Ye. H. et a!. Or^. 2000. Vol.. 2. P. 89. Van Loeve/jjn A, et al. 7\>tr. Lett. 1998. Vol 39. 1\ 4737. Van Loeve/ijn A, ct al, Biaorg. Med. Chem, Lett. 2001. Vol.
11. P. 29.
Wang H., (..anesan A. Org. Lett Peng Y. ct al. Tetra
Lee S.-C., Park S.B. J Comb. Chen, Km. Vol. 8. P. 50. Nielsen T.» Meldal M.J. Org. Chem. 2004. Vol. 69, P, 3**' Fantau/./i P.P.» Yager K. M Mayer J. P. et al. Tetr. I en. 1W6. Vol. 37. P. 5633. Yan« L,, Cuo L. Tetr. Leu. 1996. Vol. 3?, P. 5041. Mohan R,., Chou N .-1... Morrissey M.M. Teir. Lett. 1996. Vol, 37. P. 3963.
Yang L. Teir. Leu. 2CXM). Vol. 41. P. 6981. Kaljustv K., linden A. Teir. Lett 1995. Vol. 36. P. 921!. Wu Y„ Schultz P.C. Org Lett. 2002,. Vol. 4(23). P. 4033. Connors R.V. ct at. Tetr Lea 2(K)2. Vol 43(37). P 6661. Dondas II. A. ct al. Teir. Lea. 2000. Vol 41(6). P. 967. Klein O., Ostresh J.M., Nef/.i A. Tetr Lett 2003 Vol, 44.
r> T) ? I
Zhang J, X, ct al, CVimor Ckemimi Letters* 11(H). P. 955. C.A., 134:131442, Zhan« ILC ct al,
g ILC, cl al, 7>/г„ ¿rl/. I Hühner К rax пег JU G meiner P. Vol. 43(23). W 4563, К rax ner JL, ArH Gmeiner P.J Семенов 1>Л>^ Граник ВЛ\ Зцш. - q Семенов Б, Б*, Юровская MA, ЛТС, 2C Knepper K,, Braise S„ OrgJ.eii, 2003, Tois J. er ab (Ы), C.Viem. /fe/i.
Л\ 121
т. 6, С 3.
Г. 4 С ^ ^ 5, i\
•p
3 3
Tois J., Thesb PhJX : Yao T,, Vue I)., Larock K, J.
Vol 7. P.
Smith A.L. et al.
Vol 10. P. 269.3.
Khound S-, Das PJ. Teimiminm, 1997. Vol 53. P. Tois R. et al../, Сшнб. Chem 200!. Vol. 3(6). P. 542.
Hoe ma nn M./., et a I. 7V/r. li>«. 19 98, Vol., 39. P. 47 Hoeniatm M.Z. et al. Bioorg. A fad Chem. Leu 10(23 ). P. 2675,
l.uklminov E.A., Kutva\ in I.V., M ever R.B.
96. Vol
40.
41
42.
Bcaucagc S.L, Iyer R.P. Tetrahedron 1992. Vol. 48. P. 2223.
Estep K.G. et al, J, Org. Chem. 1998. Vol. 63. P. 5300. Yan B. et al. J. Combin. Chem. 2000. Vol, 2. P. 66. Meseguer B.» et al. Angew. Chem. hit. Ed 1999. Vol. 38. P. 2902. '
Meseguer 1$. et al. Chem. Eur. J. 2000. Vol. Kogan T.P., So mers Т.С.» Kenuti MX. Tetrahedron.
Vol.46. P. 6623.
Tois J. et al. Teir Leu, 2000. Vol. 41. P. 2443.
Heinelt U. et at Bkmrg. Met! Chem. Lett. 200!, Vol. 1 !. P. 22?, Nishida A. et al. Tetr Leu. 2000. Vol. 41(24), P. 4791. aawa
51
Kïdwm M. et ш1 Bïmrg> Med (Mm, 290L Vol 9(2). P, 21?. Nicöliiöü K.C, Safins B,SM Wîiissiiiger N, Issue). 200 LP, 900. Carrara E.ML Weili Z.
ï
53. Tang P.Ch. et al. Pat. US 6316635 (2001). C.A.. 135:357926
>1.
->4-, sä.
Arva P. et al. J Comh Chem. 2(M)4. Vol. 6. P. 65. Chern M.-S. et al. J. Comh. Chem. 2004. Vol 6. P. S. Maiorana ct al. Tetr. Lest 2000. Vol 4!. P. 7271. Poirier D., Ciobanu l..C.T Berrubcr M. Bioorg. Lm. 2002. Vol. 12. P. 2833. De Luca S. et al. Tetr. Lett. 2003. Vol. 44(15). P. Chitkul B., Bradley M, Uioorg. Med. Chem. HI P. 2367.
KidwaUM. et ai. Morwtsh. 2000. Vol. 131. P. 93?. Chhabra S.R., Khan A.N., Bycroft B.W, Teir I Vol. 39. P. 3585.
Boegtin D. et al. Tetr Leu. 2003. Vol. 44. P ei Bmorp. Med, Chem, Lea.
258).
Ntfki A,, Mimnsi R.A., Houghten R.A. <
11
s
Salvino J. M- ti üLJ. Org, Chem. Rodenko 11, Warmer MKoomen G.-L J< Chem, $oc.< Perkm ГгатЖП, Vol L P. 1247. faHori Andrea PorceHoni M VoL 44, P. «IL
Bauer Radomanii J, Tetr. Leu. 2003. VoL 44, P„ 5019, СтШЬ&т Shm li. Pat US 637666?
Thyrieay C., Gûnmim Moine! C« Pat, UÎ
К С Â. ! 35:4-6î 06. J. ei at. Рш.
73.
Wy S,, Janmt J.M. J>/r. 2000, VoL 4L P, Wu Janus^ Pat WO 2001027087 (2001); С A.
15.
ei
Mm Ullis I et al Biimrg. Mai, Chem, Lrii.. 2CH)2, Vo), 12, MutyÜs R, Mytule Wikberg J.E.S. ¿o«. 2002, Vol. 12. P. 1039. Vati je r C^ Wagner A*, Mloskowski O VoL 7(11). P. 2318.
Henkel B. Pat WO 0305! 795 (2003); CA. TpmmK BJ\ öprmnmccKtm xnum, Mio: BvioscKaM
Sorbera L.A», Sil vest re J., Castaner J,
Vol 23. P, 955. Smith A.L, et al, /jam
. u.V. 1277,
ХПМ!1Я И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕ'
ЛОГ'И51 20Ü6 том 49 вып. Ш
15
