Синтез макролидов с азотсодержащими фрагментами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Макролиды

Macrolides

МаИрОГ8Т8рОЦ>1КЛЫ

http://macroheterocycles.isuct.ru

Обзор

ct.ru Review

DOI: 10.6060/mhc2011.4.06

Synthesis of Macrolides with Nitrogen-Containing Fragments

Gumer Yu. Ishmuratov,@ Marina P. Yakovleva, Galina R. Mingaleeva, and Alexander G. Tolstikov

Institute of Organic Chemistry, Ufa Scientific Centre of RAS, 450054 Ufa, Russia @Corresponding author E-mail: insect@anrb.ru

This overview summarizes the materials on the synthesis of macrolides with nitrogen-containing fragments using macrolactonization, macroamidization and metathesis reactions at the key cyclization stage. The undying interest in macrolide synthesis is due to the fact that substances with powerful antibiotic (antimicrobial, antiviral, antiparasitic) and antitumor functions have been found among this class of organic compounds. Furthermore, there is evidence for positive effects of pharmacophoric nitrogen-containing (hydrazide, amine, amide, pyrrolidone, pyrrolizidine, oxazole, etc.) fragments in the macrolide molecules on identification or intensification of anti-inflammatory, analgetic, antiviral and antimicrobial, fungicidal, anticancer and anti-tumor as well as immunomodulating activities.

Keywords: Macrolides with nitrogen containing fragments, synthesis, biological activity, application.

Синтез макролидов с азотсодержащими фрагментами

Г. Ю. Ишмуратов,@ М. П. Яковлева, Г. Р. Мингалеева, А. Г. Толстиков

Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, 450054 Уфа, Российская Федерация

®Е-таИ: insect@anrb.ru

В обзоре обобщены материалы по методам синтеза макролидов с азотсодержащими фрагментами с использованием на ключевой стадии циклизации реакций макролактонизации, макроамидации и метатезиса. Неугасающий интерес к синтезу макролидов объясняется тем, что среди этого класса органических соединений выявлены вещества, обладающие мощным антибиотическим (антимикробным, противовирусным, противопаразитным) и противоопухолевым действием. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии фармакофорных азотсодержащих (гидразидный, аминный, амидный, пирролидоновый, пирролизидиновый, оксазольный и др.) фрагментов в молекулах макролидов на проявление или усиление противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и антимикробной, фунгицидной, противораковой и противоопухолевой, а также иммуномодулирующей активности.

Ключевые слова: Макролиды с азотсодержащими фрагментами, синтез, биологическая активность, применение.

Введение

Полифункциональные макрогетероциклы, обладая интересными комплексообразующими свойствами и широким спектром биологической активности, находят все более широкое применение в органическом и нефтехимическом синтезе, выявлении и разделении металлов экстракцией, сорбционных и хроматографиче-ских методах анализа, ионометрии и фармакологии, что обусловлено, в первую очередь, вхождением в их состав сложноэфирной функции. Неослабевающий интерес к синтезу макролидов объясняется тем, что среди этого

класса органических соединений выявлены вещества, обладающие мощным антибиотическим (антимикробным, противовирусным, противопаразитным) и противоопухолевым действием. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии фармакофорных азотсодержащих (гидразидный, аминный, амидный, пирролидоно-вый, пирролизидиновый, оксазольный и др.) фрагментов в молекулах макролидов на проявление или усиление противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и антимикробной, фунгицидной, противораковой и противоопухолевой, а также иммуномодулирующей активности.[1-6] Поэтому разработка методов получения

макролидов с азотсодержащими фрагментами остается актуальной на протяжении уже ряда десятилетий для развития современной химической науки, фармакологии и передовой техники.

Методы построения молекул макролидов с азотсодержащими фрагментами делятся по типу образования функциональной группы на ключевой стадии циклизации:

1) макролактонизация - формирование сложноэ-фирной (макролидной) группы в ациклическом предшественнике, уже включающем азотсодержащую функцию;

2) макроамидация - создание амидной группы в ациклическом предшественнике, уже содержащем слож-ноэфирную группу;

3) метатезис - макроциклизация непредельных соединений, имеющих в своей структуре как азотсодержащие, так и сложноэфирные функции.

Данные методы являются наиболее разработанными и чаще всего используемыми. Если синтез пяти- и шестичленных циклов обычно не вызывает затруднений, то для получения макроциклов требуются, как правило, специальные приемы. Так, трудности в синтезе макроли-дов обусловлены малой вероятностью реализации подходящего для этого процесса конформера и побочной реакцией межмолекулярной конденсации, приводящей к линейным и циклическим олигомерам. Для уменьшения образования побочных продуктов синтез макроциклов

проводят в сильно разбавленных растворах, а также применяют активирующие агенты, способствующие вну-

тримолекулярной циклизации.[7] 1. Макролактонизация

Синтез циклических сложных эфиров (лактонов) возможен двумя способами: реакциями внутри- или межмолекулярной циклизации.

1.1. Внутримолекулярная циклизация

Этот вид циклизации заключается в катализируемой этерификации гидроксикарбоновых кислот,[8,9] причем возможна активация как кислотной, так и спиртовой части молекулы (Схема 1).

1.1.1. Макролактонизация через «кислотную активацию»

Для успешного получения макролактонов наряду с катализом требуется использование специальных дегидратирующих веществ (дициклогексилкарбодии-мид, ДЖ'-карбонилдиимидазол, пиридиниевые соли и другие),[10] превращающих кислоту в соединение с более хорошей уходящей группой. Одним из таких широко используемых соединений является йодид 1-метил-2-хлорпиридиния (1) (соль Мукаяма).

Схема 1.

а)

(1), Е13Ы, МеСЫ, Ь) Е13Ы.

Схема 2.

Механизм реакции циклизации включает в себя нуклеофильное замещение атома хлора в пиридиновом кольце соединения (1) карбоксилат-ионом гидроксикис-лоты (2) с получением высокоактивированного алкокси-пиридина (3), который затем подвергается макролакто-низации в соединение (4)[7] (Схема 2).

Использование этого подхода позволило осуществить синтез энантиомерно чистого макролактонного алкалоида ^-эпилахнина (8), обнаруженного в выделениях куколок двух видов жуков рода Epilachna. Он базировался на превращениях £-норвалина (5) в ациклический предшественник (7) через промежуточный Ж-тозилазиридин (6). При этом необходимое наращивание углеродной цепи проведено последовательными реакциями нуклеофиль-

ного замещения магнийкупратным агентом по азириди-новому кольцу и олефинирования по Виттигу-Хорнеру. Катализируемая йодидом 2-хлор-1-метилпиридиния (1) циклизация соединения (7) и последующее снятие защиты приводят к целевому соединению (8)[11] (Схема 3).

В макроциклизации также широко используется реагент Паломо, представляющий собой оксим дипи-ридинзамещенного кетона (9). Полученный из него и гидроксикислоты (2) оксимоэфир (10) хотя пространственно и сближает гидрокси- и карбокси-функции, но является стабильным и без дополнительной активации не лактонизуется. Лишь обработка промежуточного медьсодержащего комплекса (11) фторидом пиридиния приводит к макроциклу (4) (Схема 4).

Ts I

N

f-h

R=Ts Л ij

k-m

a) LiBH4, MeOH; b) TMSCl, E^N; c) TsCl, Py; d) H2SO4; e) K2CO2, acetone; f) (CH2=CHCH2CH2CH2)2Mg, CuI, THF; g) NaH; h) TBSOCH2CH2Br; i) Na, naphtalene, (MeOCH^; j) Boc2O, THF; k) O2, MeOH; l) Me2S; m) PPh3=CH(CH2)3COOK, THF; n) TBAF, THF; o) 1, MeCN; p) CF2COOH.

Схема 3.

TfO PTf

a) EDC, DMAP, CH2Cl2; b) Cu(TfO)2, MeCN; c) HF-Py, THF.

С использованием такого подхода синтезирован депсипептид гаполазин (21), обладающий противоопухолевым действием.[12] Реакция альдольной конденсации полученного из ^-камфоры (12) кетона (13) (в виде литиевого енолята) с аминоальдегидом (14) протекает с образованием единственного диастереомерного продукта (15). Взаимодействием полученного из него амина (16) с хлорангидридом (17) образован азотсодержащий фрагмент макролида (21). Сложноэфирные составляющие введены взаимодействием кислоты (18) (в виде хлоран-гидрида) с р-гидроксибензиловым эфиром (19), а затем при циклизации полученной гидроксикислоты (20) с ис-

пользованием метода «двойной активации» (Схема 5).

Хорошо известным реагентом этерификации является также дициклогексилкарбодиимид фСС) (22). Макроциклизация под действием этого агента протекает по следующему механизму (Схема 6).

Макролиды, содержащие в своем составе тетрагидро-2,4-пирролидоновый фрагмент, проявляют противогрибковую, противомикробную и противоопухолевую активность. Синтез такого рода соединений выполнен реакцией имина (23) с енолпроизводными пировиноградной кислоты (24 A-F) с образованием продуктов (25 A-F), самопроизвольно циклизующихся в

О (Ж-

О ОТВБ

И, О

К^МезБ!, К2=НЛ 95о/о

И^Н, К2=ТВ5 ^ ь> 92% О

чЛ

ои ои

О*

- I ОТВБ

с/......^^

1-ш

50%

О

Я=Вп-ч . РЬ 20 Я=Н )

О

О ОН РЬ 21

■РЬ

а) НОСЫ, ЮТ, -78°С; Ь) Н80, Н2504, Ме2СО; с) КН, ТМБС!, ТНР; (1) (и), п-ВиЫ, ТОТ;

е) Н2) Рб-С, ЕЮАс; 0 ОВп (17), ОМАР, СН2С12; ^ ТВАР, ТНР; Ь) ТВБСШ, Ру, СН2С12;

о дн ВпсЛ^Г'

о (ЫН4)2Се(ЫОз)б, МеСЫ, 0°С;^ (СОС1)2) СН2С12; к) 6 (19), БМАР, СН2С12;

1) 9, ЕЭС, БМАР, СН2С12; ш) Си(ТЮ)2> МеС1М, Д; п) ОТ-Ру, ТНР.

Схема 5.

a) DCC (22); b) DMAP.

Схема 6.

тетрагидро-2,3-пирролидоны (26 Л-Р). Макролактониза-ция последних с использованием связанного с полимером DCC (22) в присутствии DMAP приводит к образованию как мономерных (27 Л-Р) (22-26%), так и димер-ных (28 Л-Р) (в количествах не более 5%) продуктов[13] (Схема 7).

В синтезе макроциклического соединения рапами-цина (35), выделенного из Streptomyces hydroscopicus как потенциального иммуносупрессанта.[14] Введение в молекулу полифункционального соединения (29) остатка аминокислоты (30) дает возможность сформировать как сложноэфирный фрагмент соединения (35), так и азотсодержащий при взаимодействии замещенного пиперидинового кольца молекулы (32) с ангидридом бромуксусной кислоты. Добавление к каталитической системе DCC (22)-ЭМАР катехола позволяет успешно провести циклизацию полученной бромкислоты (33) в макролид (34) - предшественник рапамицина (35) (Схема 8).

Формирование сложноэфирной функции макролак-тонов при катализируемом четвертичной аммонийной солью Bu4NCN раскрытии р-лактамной группировки с последующей циклизацией применено в синтезах иммуно-

НО

~NH2 + l^0

о^он

.0

26A-F

27A-F

R = СМе3 (a), Ph (b), Me (с), (d), JQ> (e), JQ>

(f).

EV О

L ï

a) HOT^-^R (24 A-F), b. DCC (22) or DIC, DMAP.

.OTES

J-l

52%

PMBO

K=H i, 81% 32 R=AUoc>

a

N jjC02H

a) THF, MeOH, H20, PhI(OCOCF3)2; b) Boc (30), DCC (22), DMAP, CH2C12, -5°C; c) DDQ, CH2C12; d) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2C12; e) CrCl2, CHI3, THF, 0°C; f) [Pd(PFur3)2Cl2], (Me3Sn)2, NMP;

O

g) [Pd(PFur3)2Cl2], I , NMP; h) LiAlH(OBu-t)3, THF, -10°C;

I N—к \

i) Alloc-Cl, ^ \=/ , CH2C12; j) LiOH, H20, THF, 0°C; k) TESOTf, 2,6-lutidine, CH2C12, -20°C; 1) BrCH2C02Br, 2,6-lutidine, CH2C12, -20°C; m) catechol, DCC (22), DMAP, CH2C12, 0°C; n) K2C03, DMF; o) LiHMDS, THF, -78°C; p) [Pd(PPh3)4], dimedone, THF; q) PhI(OAc)2, MeCN, H20, 0°C; r) DMAP, Py, CH2C12;

s) HF-Py, THF, 50°C.

Схема 8.

депрессанта патеамина А с низкой цитотоксичностью[15] и противовоспалительного агента галипептина D.[16-19I

Этот же метод использован в синтезе криптофицина-24 (41), выделенного из сине-зеленых водорослей и проявляющего свойства эффективного про-

тиворакового агента. Этерификация проведена взаимодействием сложного эфира гидроксикислоты (36) с хлорангидридом (37) в присутствии катализатора 4-диметиламинопиридина. Формирование амидного фрагмента происходит в реакции кислоты (38) с амином

(39) при катализе гексафторфосфатом О-бензотриазол-1-ил-ДДЖ',Ж'-тетраметилурония (40) (НВТи) в присутствии Ж-этилдиизопропиламина ф1РЕА) (Схема 9).[20,21] Наряду с азотсодержащими лактонизующими агентами в литературе описано также применение фосфорсодержащих реагентов для синтеза макролидов, в частности бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида (BOP-a):

О О

оЛ 1 Хо

V N—р—N /

С1

В синтезе макроциклического лактона (45) - структурного аналога выделенного из морских губок[22] цикло-депсипептида геодиамолида А- введение трех амидных фрагментов происходит при реакции сочетания доступной из ^-цитронеллаля (42) кислоты (43) с трипептидом (44). Заключительное замыкание макролидного цикла

протекает под действием реагента ВОР-С1 в присутствии диизопропилэтиламина (Схема 10).

Широкое распространение получила макролак-тонизация в условиях реакции Ямагучи, проходящая через образование смешанных ангидридных интерме-диатов. В качестве активирующих агентов при лактони-зации использовались 2,6-дихлорбензоилхлорид и 2,4,6-трихлорбензоилхлорид (46) (Схема 11).[23]

Данный подход успешно использован в синтезе (-)-дисоразола С1, проявляющего широкий спектр противоопухолевых, антимикробных, фунгицидных и им-муномодулирующих свойств,[24,25] а также выделенных из культуральной жидкости РетаШиш sp. МЫК 374186 сте-вастелинов А3 (47), В3 (48) и С3 (49). Последние представляют новый класс природных циклических депси-пептидов с иммуноподавляющими свойствами. Построение молекулы их ациклического предшественника (50) осуществлено последовательными реакциями пептидного синтеза, а циклизация - по методу Ямагучи: лакто-

92%

90%

ОМе

41 р:а=2:1

a) TBSO Cl (37), Et3N, DMAP, СН2С12; b) CF3C02H, CH2C12;

C1H3+NNAY

о £

TCX

■\> ^OMe

(39),

Г.0

o-P-n"4;

ж I •

ô

PF,

6 (40), DIPEA, MeCN, 0°C; d) Bu4NCN, CH2C12 or THF;

e) DMD, acetone.

TBSCT

g.h

45

a) MeMgBr, THF; b) TBSC1, Et3N, CH2C12; c) 03> CH2C12 then Me2S; d) Ph3PCH(Me)C02Et, PhMe; e) H2> Pd-C;

f) KOH, MeOH, H20; g) CF3C02H, CH2C12; О

Me02(X ^N^ ^NHBoc.

h)

tW

(44), DCC (22), HOBT, Et3N, DMF; i) KOH, EtOH, H20; j) HCl, DIPEA, BOP-C1, CH2C12, DMF.

Схема 10.

О

1 (46), Et3N; b) DMAP.

Схема 11.

низация с использованием 2,4,6-трихлорбензоилхлорида (46) в присутствии DMAP (Схема 12).[2627]

Использование в качестве активирующего агента 2-метил-6-нитробензоильного ангидрида (MNBA) на ключевой стадии циклизации соединения (53) позволяет с хорошим выходом получить перспективный природный макроциклический иммуносупрессант FR252921 (54), выделенный из культуральной жидкости Pseudomonas fluorescens,l2S] а также биологически активный синтетический аналог FK228 как мощный противоопухолевый агент (Схема 13).[29]

Описано также применение для макроциклизации метилтиометиловых эфиров гидроксикарбоновых кислот. Сложный эфир активируется окислением перекисью водорода на молибденовом катализаторе, и затем спирт депротонируется с получением циклической

структуры. Этот подход использован в синтезе бислак-тонного пирролизидинового алкалоида интегерримина (57),[30] введение азотсодержащего фрагмента и формирование одной из сложноэфирных групп в котором проведено при ацилировании спирта (55) ангидридом (56) (Схема 14).

Еще один метод получения макролактонов (62 A-I), являющихся важными биологическими соединениями, базируется на активировании карбоксильной функции внутренними оксазолами (61). Макролактонизация, предшественники для которой получены трехкомпонент-ной конденсацией соответствующих альдегидов (58), аминоспиртов (59) и дипептидных изоцианидов (60),[31] успешно протекает в кислых условиях (Схема 15).

В синтезе 14-членных полифункциональных ма-крогетероциклов (64 А-С), являющихся основными

Me(CH2)12

на

сц^о HN.

p NH HN^x) 0R2

О VoRj

47 A3: Ri = Ac, R2 = S03H

48 B3: Ri = H, Rz = Ac

49 C3: Ri = H, R2 = H

JL

Me02C Me(CH2)12

Me(CH2)12 =

OTBDPS-

65%

(EtO)2P

OTBDPS-

75%*

О О

OTBDPS с » Me(CH2)12 85%

OTBDPS e > MefCH2)12 75%

OTBDPS dt 90%

OTRDPS f-h,

65%

OH

Me(CH2)12

C02H 65%

OH OH Me(CH2)12^ X /

Me02C

Me(CH2)12

A1102C

Me(CH2)12

O-^O HN, ""P^NH HN' ^0

овп y~L

О >—OBn

1, m>

80%

j. k.

Me(CH2)12

OH OH HN C02H

OBn

45%

a) (Et0)2P(0)Et, n-BuLi, THF, -78°C; b) n-BuLi, THF, -78°C; then Me(CH2)12CHO, -78°C; c) DIBAH, toluene, -78°C; d) ш-СРВА, 0°C; e) Cp2TiCl, hexa-l,4-diene, THF, -20°C; f) Me2C(0Me)2, CSA, 0°C; g) TBAF, THF, 0°C; h) RuCl3'3H20, NaI04, MeCN, CC14, H20, 0°C;

.OBn

BocHN^Ç^Y^g J0"6

i) EDC, HOBT, CH2C12, 0°C, then " OBn DIPEA, 0°C; j) LiOH, THF, MeOH, H20, 0°C;

k) CH2=CHCH2OH, DCC (22), DMAP, CH2C12, 0°C; 1) CSA, CH2C12, 0°C; m) Pd[PPh3]4, morpholine, THF; n) 46, Et3N, THF, 0°C; then DMAP, toluene, 0°C.

хно

e,f

H,N

51

R=OH, R1=R2=H, R3=Me R=OH, R!=R3=H, R2=Me R=R3=H, Rj=OH, R2=Me

Ph

52 R=OTBS, R^H; R=H, R^OTBS.

t-Bu02C

51 + 52

Me(CH2)6'

a) [Cp2ZrClH], THF then

, Pd(OAc)2, DPBA, THF; b) NaN3> DMF; c) TBAF, THF, 0°C;

d) Mn02, CH2C12; e) (Me0)2P(0)CH2C02Bu-t, NaH, THF, 0°C; f) Ph3P, THF, H20;

о 9

и

g) ph[ uc , n-Bu2BOTf, DIPEA, CH2C12, -78°C; h) TBSOTf, 2,6-lutidine, CH2C12, 0°C; i) LiOH, H202, THF, H20, 4°C; j) EDC, HOBT, CH2C12; k) TBAF, AcOH, THF; 1) N2H4-H20, EtOH, 45°C;

OH 0

m)

Мерное"

, EDC, HOBT, CH2C12;

n) TBSOTf, 2,6-lutidine, CH2C12, 0°C then citric acid, MeOH, 4°C; o) N02 MNBA, DMAP, THF.

Схема 13.

структурными фрагментами ряда природных биологически активных соединений, при катализе системой TsCl/Py протекает межмолекулярная циклизация с образованием только димерных продуктов (64 А-С).[32] Отсутствие в реакционной смеси продуктов внутримолекулярной циклизации (65 А-С), вероятно, обусловлено наличием в

интермедиатах (63 А-С) водородной связи между атомом кислорода карбонильной группы и протоном гетероа-роматической аминогруппы. При такой геометрии ин-термедиатов (66 А-С), стабилизированных водородной связью, реакционные центры максимально удалены друг от друга, что, по всей вероятности, и определяет меж-

HOhT-OTBDMS

a) V-N-7 (55) n.BuLi, DMAP, THF, 0°C; b) NH4F, MeOH, H20, 60°C;

c) H202, (NH4)2Mo03, EtOH, H20; d) n-BuLi,Ph3CH, THF, -78°C; e) Zn, H2S04, H20, MeOCH2CH2OMe;

f. H2S04, H20, MeOCH2CH2OMe, 40°C.

CxeMa 14.

Ri R2 R3 R4 n Bbixog

A H C6H13 Bn Me 5 85%

B H Bn Bn Me 5 88%

C H cyclooctyl Bn Me 5 55%

D H C6H13 Bn Bn 5 84%

E ch2ch2oh C6H13 Bn Me 1 40%

F H C6H13 Bn Me 2 59%

G H C6H13 Bn Me 3 57%

H H C6H13 Bn Me 4 61%

I Bn C6H13 Bn Me 4 75%

CxeMa 15 .

COOH

n^n-

H

.OH

63 A-C

О

hn^n

N ^ ix OTs

..... V* ./Ч'Ч

N NH O.

0 64 A-C

65 A-C

X=O, S, Se. a) TsCl, Py.

N n

66 A-C

OH

Схема 16.

молекулярный характер дальнейшего взаимодеиствия (Схема 16).

1.1.2. Макролактонизация активацию»

через «спиртовую

Гораздо меньшее распространение для получения макроциклов получила реакция Мицунобу. Вначале происходит активация гидроксильной группы при действии на гидроксикислоту (2) диизопропилового эфира азоди-карбоновой кислоты (DIAD) (67) и трифенилфосфина.[33] Последующая нуклеофильная атака карбоксилат-иона в интермедиате (68) приводит к макролиду (4) (Схема 17).

Этот подход использован в синтезе нового бици-клического депсипептида FR-901375 (69), выделенного из культуральной жидкости Pseudomonas chloroaphis № 2522 и проявляющего притивоопухолевую активность. Построение цепи его ациклического предшественника (68) проведено последовательными реакциями пептидного синтеза, а лактонизация - по методу Мицунобу с последующим формированием дисульфидного мостика (Схема 18).[34]

1.2. Реакции межмолекулярной циклизации

Многие из макроциклических лактонолактамов проявляют высокую селективность комплексообразования по отношению к ряду щелочных и щелочноземельных

металлов, в частности к кальцию. Поскольку он играет важную роль в регуляции многих биологических процессов, то макроциклические лактонолактамы, особенно содержащие замещенные пиразольные или пиридиновые фрагменты, перспективны в качестве мембраноактивных компонентов и ионоселективных электродов.[35]

Синтез макроциклов (72 А-Р и 75 А-Р), содержащих пиридиновые, амидные и сложноэфирные группировки и являющихся селективными рецепторами по отношению к ряду одновалентных (и+, №+, К+, Ag+) и двухвалентных (РЬ2+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+ и Т12+) ионов, осуществлен взаимодействием дихлорангидридов кислот с а,ю-дигидроксидиамидными производными пиридина (71 А-Р) под действием активирующего агента тетрабу-тиламмония гидросульфата (ТВАЖ04) в присутствии в качестве промоутеров солей калия: K2CO3 - для дихло-рангидрида ароматической (2,6-пиридиндикарбоновой) кислоты (73),[36] КР - дихлорангидрида ациклической (3-тиапентандикарбоновой) кислоты (74)[37] (Схема 19).

Диамидодиэфирные макроциклы (79) также могут быть получены последовательными реакциями амиди-рования хлорангидрида Х-содержащей дикарбоновой кислоты (76) R-замещенным аминоэтанолом (77) и последующей [1+1]-конденсацией полученных диолов (78) с соответствующим дихлорангидридом Y-содержащей дикарбоновой кислоты (80). Наиболее эффективно циклизация протекает в присутствии ДМАР в качестве катализатора (Схема 20).[38-40]

О

С4

Vr3

о

68

a) i-PrOOC-N=N-COOPr-i (67), P^P, C6H6

Схема 17.

Macrolides with Nitrogen-Containing Fragments О

Л»

о О

НСг YNh2 a'b- Mel

но^

NH, . „.qA^NH:

2 c>d. Mel

83% TBSO*^

о -S

NHFmoc e'f, 97%

л TrtS. л

0 H ^ y

sK X^NHFmoc

TBSO^ ^ ^

NHR g„ quant.

о о HVo

tbsoXT H Л» H

R=Fmoc

R=H J e- 4uant

N -'V0

"Ii

STrt

69 НЮ* 79%

I TrtS STrtl

Vй 0

DTRC

63%

OTBS

70

OH FR-901375

a) HCl, MeOH; b) NH3, Et20; с) HOOC NHFmoc _ EDC, HOBT; d) TBSC1, imidazole;

О OH

X

e) Et2NH; HOOC NHFmoc , EDC, HOBT; g) HO v ^ "STrt, BOP, DIPEA;

h) LiOH; i) PPh3, DIAD (66), THF, TsOH; j) I2, MeOH; k) HF, MeCN.

Схема 18.

r2 +

Et02C N C02Et

a b

HN OH 93-95% R2^> N^

Ri

71 A-F

a) 80-90°C; b) Cl CI (73), K2C03, TBA«H2S04, CH2C12, MeCN.

CR2 15-45% N^R2

71 А,С +

Cl Cl

74

13-23%

О О

Ri R2 n

A H H 1

B H Et 1

C Me H 1

D Bz H 1

E H H 2

F Bz H 2

a) KF, TBA'HS04, MeCN or CH2C12.

75 A,С

1__ __1 _ И^ыи н]\к^к

+ К к Ан НА к ь «V ¿1 ¿1 н2ы^он " X. ) -^ ^

76

77

ОН но 78

О о 79

а) СН2С12, Е131М; Ь) С1 С1 (80), МеСЫ, Ру, БМАР.

Схема 20.

2. Макроамидация

Образование амидолактонов возможно реакциями межмолекулярной либо внутримолекулярной циклизации.

2.1. Реакции внутримолекулярной циклизации

Для уменьшения образования побочных (линейных) продуктов внутримолекулярной циклизации применяют специальные активирующие агенты, способствующие её внутримолекулярному протеканию.[7]

Наиболее широко используемым активирующим агентом для макроамидации является гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазолил)-Ж,Ж-Ж',Ж'-тетраметилурония (НАГО) (81)[41] в присутствии различных оснований (Е^, Фг^ЫЖ):

С использованием этого реагента на стадии циклизации синтезированы депсипептиды тамандарин А, обладающий способностью ингибировать пролиферацию клеток,[42] и паулоамид с его противоопухолевыми свойствами,[43] а также циклодепсипептид апротоксин А, проявляющий цитотоксичность к некоторым линиям опухолевых клеток человека.[44,45]

В синтезе нового триоксазольного макролида (-)-улапуалида А (89), выделенного из морских губок, этерификацией спирта (85) кислотой (84) в условиях реакции Ямагучи получен эфир (86), который содержит все 10 асимметричных центров целевого макролида (89). Макроциклизация соединения (87), содержащего аминную и гидроксильную функции, при использовании НВТи (81) в присутствии Е^Ы преимущественно протекает по азотсодержащей группе и приводит к образованию ма-кролактама (88), формирование третьего оксазольного кольца в котором и завершает синтез (Схема 21).[46]

Природный (+)-ларгазол (96), выделенный из циа-нобактерий Symploca sp., является мощным антираковым агентом. Синтезы его основаны на трансформациях триазола (93), полученного, в свою очередь, конденсацией нитрила (91) с £-цистеином (92). В первом из них построение цепи макролида начинается с кислотной части соединения (93). Катализированное солями пиридиния

(РуВОР) взаимодействие призводного триазола - кислоты (93) - с эфиром (94), протекающее с формированием амидной связи, приводит к образованию ациклического предшественника ларгазола (95). Макроамидация последнего проведена на катализаторе НАТи (81) в присутствии основания Фг2№^ (Схема 22).[47-49]

В другом подходе [исходя из соединения (97)] формирование амидной и сложноэфирной групп ациклического предшественника ларгазола (102) проведено последовательными реакциями аминоэфира (98) со спиртом (99) и полученного соединения (100) с аминокислотой (101). Макроамидация в приведенных выше условиях (НАТи/Ф^ЫЕ:) позволяет построить циклический остов ларгазола (103), а реакция метатезиса на катализаторе Граббса 2 поколения - ввести в молекулу тиоэфирный фрагмент (Схема 23).[50,51]

Для макроамидации используется и другой азотсодержащий активирующий агент - 2-гидроксипиридин (2-НР). С его помощью удалось осуществить синтез цитотоксического макроциклического депсипептида криптофицина-52 (105), выделенного из сине-зеленых морских водорослей (Схема 24).[52,53]

Наряду с азотсодержащими активирующими агентами макроамидации широко используются и фосфорсодержащие, одним из которых является бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) в присутствии основания DMAP. С использованием его на ключевой стадии циклизации удалось с высоким выходом получить обладающий противораковым действием депсипептид (-)-доликулид (108),[54] в молекулу которого сложноэфирная группа введена катализируемой DCC (22) реакцией спирта (106) и соответствующей эфиру (107) кислоты (Схема 25).

Другим реагентом для макроамидации служит бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфоний хлорид (ВОР-С1). С применением этого агента осуществлен синтез четырех биологически активных пролиновых аналогов (114-117) циклического депсипептида гапалозина (109), проявляющего широкий спектр антираковой активности. Для этого транс-4-гидрокси-£-пролин (110) был переведен в замещенную кислоту (111), трансформация которой в ациклический предшественник (112) включала

О О

C02Et

Bii

M

83

со2н

t-Bu02C

OTBDPS 93%

OMe OH OMe 85

О OTBS

84

t-Bu02C—\ 2 N

O^-Ô h (Rj=H), 25%

i (Rj=OMe), 58% a: Rj=H; b: R1=OMe

89

OTBDPS

OTBS

Схема 21 (начало).

n

40%

R^OTBS, R2= CH2OTBDPS; R1=H, R2=CH2OTBDPS; R1=Ac, R2=CH2OTBDPS; R^Ac, R2=CH2OH; Rj=Ac, R2=CHO J

j, 85% k, 84% 1, 61% m, 80%

a) 46, Et3N, toluene, DMAP, 0°C; b) TMSOTf, Et3N, CH2C12, 0°C; c) NMe2 (81), Et3N, CH2C12,

0°C;

d) DAST, CH2C12, -78°C; e) MsCl, DIPEA, CH2C12, DBU, 0°C; f) NBS, MeOH, CH2C12; g) Cs2C03, dioxane, 60°C; h) Ni02, benzene; i) CSA, benzene; j) TMSOTf, CH2C12, -78°C; k) Ac20, DMAP, CH2C12, Py; 1) HF-Py, CH2C12, Py; m) Dess-Martin periodinane, CH2C12; n) DMF, PPTS, benzene; k) HF-Py, THF.

CxeMa 21 (0K0HHaHHe).

c) PyBOP, DIPEA, CH2C12; d) CF3C02H, CH2C12; e) HATU (81), HOBT, DIPEA, CH2C12; f) DBU, BrCCl3,

CH2C12.

CxeMa 22.

DMAP; e) LiOH, THF, H20, 0°C; f) HATU, HOAt, DIPEA, CH2C12; g) Grubbs II (50% mol), toluene, A; h) BrCH2CH2CH=CH2, Nal, THF, H20, A; i) NaH, BrCH2CH2CH=CH2, THF.

CxeMa 23.

cr

ÑHBoc CC13

a, b 0^0

80%.' OMe i-Bu1

OMe i-Bu4

Схема 24.

105

2:1

a

a) CF3COOH; b) n он (2-HP); с) лз-СРВА; d) HPLC.

НО'

OTBS

a*

XIBS0-

t-BuO'

i 106

a, b

98%

TIBSO

BocHN

107

OTBS

c, d

82%

BocHN

OR

OH

R= COCF3 Л e, 88% R=H v

108

a) LiOH, H20, THF, 0°C; b) DCC (22), DMAP, CH2C12, -20°C; c) CF3C02H, CH2C12, 0°C; 'N PF6"

N

NMe2

rv

\ +

d)

NMe2 (ВОР), DMAP, CH2C12, 0°C; e) NH3, MeOH, H20; f) TBAF, THF, 0°C.

Схема 25.

110 он

Cbz N

f-h

60%

OTBS

C7H15 '"0-

О d^N-но«

о

109

ОРМВ

но2с

Cbz N

i. g. h 57%

OTBS

C7H

X

15

О О' РМВЦ

C7H15 О OPMB

H02C

Cbz N.

j-1

50%

OTBS

........... ~~Ш

C7H

7n15

X

....."0

""OR,

83%

117

R=R1=H

116

R=H, R1=C(0)NHBn

71%

0 , R=PMB, R1=H o,82%

115

R=PMB, R1=C(0)NHBn

a) Cbz-Cl, Na2C03, THF; b) DBU, Mel, MeCN; c) TBS-C1, imidazole, DMF; d) DIBAH, PhMe, -78°C;

e) , _78°C, THF then NaOH, H202; f) PMBTCA1, TfOH, THF; g) 03 then PPh3;

OH

h) NaC102, "^T^, NaH2P04, t-BuOH, H20; i) , EDC, DMAP, CH2Cl2;j) Bn02C^0HEDC,

DMAP;

k) W-2 Raney Ni, H2, EtOH; 1) BOP-C1, DIPEA, PhMe, 85°C; m) HF, Py, THF; n) DDQ, CH2C12, H20;

0) BnN=C=0, DMAP, CH2C12; p) DDQ.

Схема 26.

две последовательные катализируемые DMAP реакции формирования сложноэфирных групп. Макроамидация соединения (112) с использованием активирующего агента ВОР-Cl в присутствии /-Pr2NEt позволяет получить макроцикл (114), содержащий сложноэфирные и пирролидиновые фрагменты, который и был переведен в производные гапалозина (115-117) (Схема 26).[55]

Применение ещё одного активирующего агента макролактамизации - DPPA (дифенилфосфорилазида) в присутствии DIPEA - оказалось успешным в синтезе макроциклического депсипептида гаполозина (118),[56] формирование обеих сложноэфирных групп в котором проведено в условиях реакции Ямагучи (Схема 27).

Производные пирролидина - (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (РуВОР) и его 7-аза-аналог (РуАОР) в присутствии DMAP - также используются в качестве активирующих агентов в реакции макролактонизации.

В синтезе депсипептида вертициллида (119),[57] проявляющего инсектицидные свойства, РуВОР использован как при построении цепи депсипептида, так и на ключевой стадии циклизации (Схема 28).

Реагент РуАОР успешно применен в синтезе ранее представленного макроциклического 16-членного депсипептида ларгазола (104), для получения ациклического предшественника (121) которого проведена конденсация

OTHP 0

КЛ

Ме(СН2)б" ^Г "OH

OR О

87%

HO C02Bn

Me(CH2)6'

79%

О COoBn

О

Ч

Me(CH2)6M

R=TH1

b, 90%

7Ж"

О

C02Bn d BocN-

Me(CH2)6.......

>A

C02R! g

23%

0 ОМОМ Ph

R2N—

Ph

Me(CH2)6

Oho

R1=Bn; R2=BoC\ e, 94%

омом

но.

~Ph

a) 46, Et3N; b) p-TsOH, MeOH; с) Вое' ^ , 46, Et3N; d) TMSC1, Bu4NBr; e) H2, Pd(OH)2;

f) CF3C02H, CH2C12; g)

a

p*

№

N"

(DPPA), i-Pr2NEt.

Схема 27.

амина (120) с замещенной кислотой (93) (Схема 29).[58]

Еще одним активирующим агентом является пен-тафторфенилдифенилфосфинат (FDPP).

В синтезе циклогексадепсипептида хирсутеллида А (123), обладающего сильным сродством к щелочным и щелочноземельным металлам, циклизация линейного предшественника (122) под действием FDDP проходила с невысоким выходом. Добавка к катализатору соли серебра (AgBF4), образующей хелатный комплекс, увеличила выход продукта циклизации почти в 3 раза (Схема 31).[59]

2.2. Реакции межмолекулярной циклизации

Одним из методов синтеза циклодепсипептидов, включающих углеводную часть и являющихся основными строительными блоками биополимеров, является трехкомпонентная реакция аминоспирта (124), альдегида (125) и дипептидного изонитрила (126), приводящая к образованию 5-аминооксазола (127), который после омыления претерпевает промотируемую CF3COOH макроциклизацию (Схема 33).[60,61]

Макроциклический карбамоилоксамостиковый циклофан (130) был синтезирован конденсацией ароматических диизоцианометильного (128) и дигидроксиме-тильного (129) производных в присутствии имидазола (Схема 34).[62]

Формирование сложноэфирной функции ациклического предшественника (133 A-B) для хиральных макроциклов (134 A-B, 135 A-B) проведено реакцией аци-лирования гидроксиметильного производного пиридина (131) хиральными аминокислотами (132 A-B) в присутствии DCC (22) и DMAP. Взаимодействие полученных диаминов (133 A-B) с дихлорангидом пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты (72) приводит к образованию сопоставимого количества продуктов как [1+1]- (134 A-B), так и [2+2]-циклизации (135 A-B) (Схема 35).[63]

При использовании для конденсации с дихлорангидом (73) производного пироллидина (136) образуется лишь продукт [1+1]-циклизации (137) (Схема 36).[63]

Последовательными реакциями взаимодействия 2,6-диаминозамещенного пиридина (138) с дихлоранги-дридом (139) и [1+1]-конденсацией полученного диамина (140) с ангидридом (141) сформирована структура 34-

BnO"

О n -C5Hn

I О n -С5Нц b^ BocNV^OACO,H B0cNvA0AC0

,Bn

HC1 HN.

О n -C5H

11

О C02Bn

л-С5Нп

ОЧ /

Вое

ir

0^0

ВпОгС^л^Нц

-14 Вое

п -С5Н„

РЧ I

. „ Y

л-С5Н11Ч.^С02Вп 0^0

0^0 о, 1

Л Р s

N-

л -QHn

Вое

п -Ç5H11 Cr^O

H02c^n'"ac5H11

Л-С5Н11'»,,, ^СОгВп 0^0

>

Too \ ГУб V

n -C5Hn

y^NHHCl

11

Л-С5Н и Â

b-d

CH tur

Too \ "^ii

/

n -C5Hn

119

a)

H02C. JMBoc

T

d)

, EDC, DMAP, CH2CI2, 0°C; b) H2, Pd-C, EtOAc; с) HC1, dioxane; \

N

i-P+--NJ

3 (PyBOP), DIPEA, CH2C12, 0°C.

Схема 28.

членного макроцикла (142), содержащего ароматические кольца, в том числе и азотсодержащие (Схема 37).[64]

3. Метатезис

Реакцию метатезиса (от греч. metathesis -перестановка) называют также обменной реакцией, ее общая схема проста и наглядна: при взаимодействии двух молекул олефинов между ними происходит обмен концевыми группами (иногда этот процесс называют диспропорционированием):

С

.А.

К

Данные типы реакций в последнее время имеют большое практическое применение в синтезе природных биологически активных макроциклов. Для проведения

ВосШ

2 а

53%

И

он

) Е!=СОШ2Л Ь ВосНМ 2

77%

но2с

ВосНМ 93

(1, е 62%

Л

Ч. Л1Н2

Жп

ОТ О 52%

120

уЪ

0 N<4/5 50%'

I

1 ВосН1Ч _

С02/-Ви

N

34%

103

но2с.

ЗН

а) ЕЮН, Ш4ОН; Ь) (СР3С0)20, Е13Ы, СН2С12; с) , ЫаНС03, рЬо5рЬоа1е ЬиЙег, МеОН;

(1) С°2Н , ЕБС, БМАР; е) СН2С12: Е^Ш; БСС, РРР, ТНР;

а>

гГ N

й СР3С02Н, СН2С12 Леп О

Л,

НО

Ь с7н15-

3 (РуАОР), БМАР, МеСЫ; ', 20% СгиЬЬв II, РЬМе, 60°С.

Схема 29.

такого типа превращений чаще всего используют катализаторы Граббса и Шрока,[65-67] с помощью которых удалось провести трудноосуществимую каким-либо иным способом реакцию - превратить диены в циклические олефины (Схема 30).

реагент Граббса I поколения II поколения

са1:.

реагент Шрока

]

(Су)з Р /=/ С1/,. I _/ \

С1—1

,РЬ РЬ

Р(Су)3

(Су)з Р РЬ

Л

Мее—N Ы—Мее \=/

РзС Я 1 ^ О I ^ ^РЬ

Схема 30.

рзс7Г р3с \

0^0 TFA ^ BiT \=o "f о

a) AgBF4,

Схема 31.

(FDPP), DIPEA, MeCN.

+ LnM=CHR-

LnM=CHR

[2+2]- цикло-присоединение

+ LnM=

f преобразование> +

V _ цикла

=riMLn [2+2]- цикло-

X

присоединение

ML,

" преобразование цикла

Схема 32.

+ LnM=

Реакция протекает по механизму, в котором все три катализатора представлены общей формулой LnM=CHR (генерация катализатора происходит из предшественника) (Схема 32).

Каталитический цикл:

LnM=

3.1. Метатезис алкенов

Представлен[68] синтез ингибирующих развитие СПИД структурно новых HIV протеаз, представляющих собой (.^-ненасыщенные макроциклические уретаны (147 A-D). Построение цепи их ациклических предшественников (146 A-D) проведено последовательными реакциями непредельных спиртов (143 A-D) с Х,Х'-дисукцинилимидкарбонатом (DSC)

1Ш

X0

а) МеОН, А; Ь) LiOH, THF-H2O then MeCN, CF3COOH.

Схема 33.

N00 N00

128

77%

ОН ОН

129

a) imidazole, toluene.

я V

N4 HN

130

Схема 34.

OH OH

131

R

0^ Л)

132

0^ Л

j> H*J

R^NH2 H2N '''R

133 А,В

76% (A); 92% (B)

0^ JO 0=

HvJ + /Ц,

л NH HN V/R \ //Г

HN^"*R V N

=0

N. ,

U\f\J\n _ _ wA/yvr» 0

0

134 А,В

15% (A); 2.5% (B)

R = Me (A), i-Pr (B)

.0

n h

0'" "0

0

R/,„„ .NH HN^^R

о "0

135 А,В

12% (A); 5% (B)

N

a) DCC, DMAP, CH2C12; b) НВг-НОАс; c) Cl CI (73), Et3N, CH2C12.

Схема 35.

OH

OH

N

I

Cbz

H

COOH

92%

0^0

0^0

Him

О

17% 0^/0 Я m,,,

шЛГН Г "N

136

137

a) DCC, DMAP, CH2Cl2; b) HBr-HOAc; c) 73, Et3N, CH2Cl2.

Схема 36.

(144) и аллильными аминами (145 А-В). Циклизация полученных диенов (146 А-Р) на катализаторе Граббса I поколения с высокими выходами приводит к целевым уретанам (145 А-Б) (Схема 38).

С применением того же катализатора на стадии циклизации осуществлен конвергентный синтез новых неприродных макролидов, содержащих углеводные заместители. Присутствие в аллильном положении к двойной связи атома кислорода снижает селективность реакции. В результате образуется хроматографически

разделяемая смесь (E)- и (2)-изомеров макролидов (150 A-C) и (151 A,B), показавших активность в отношении грамотрицательных (E. coli, P. aeruginosa) и грамположительных бактерий (S. aureus, E. faecalis, C. perfringens), дрожжей (C. albicans, C. neoformans) и плесневых грибов (A. fumigatus, T. mentagrophytes) (Схема 39).[69]

Поскольку пиридинсодержащие субстраты в свободном виде не могут участвовать в реакции метатезиса, так как избыток пиридина дезактивирует

0=

0

О 142

а) ЕШ, ТИБ.

=0 О

С1 С1

141

О

Схема 37.

К^/ОН 143 А-Б

О

^ Л Л

О О' 144

Н I

' у

О

Т

^ /О

ХЛ О

н

80-94%

п

146 А-Р 147 А-Р

а) (С0С1)2> БМБО, Е13Ы, СН2С12> -50°С; Ь) МеМёВг, Е120, 0°С; с) Е13Ы, МеСЫ; (1) т (145 А,В);

е) СшЬЬб са1а1уз11, СН2С12.

R п т

A И 7 1

Б Ме 7 1

C И 8 1

Б Ме 8 1

Е И 8 2

Е Ме 8 2

Выход (147), % 78 74 58 69 64 69

Схема 38.

ОМе MeO I

Piï

148

ОМе MeO,... 1

ОМе

О

О^ч

149

93%

A: R=Ph В: R=H

ОМе

МеО,„,.Ж. ,*0" "N'

ОМеОМе

ОМеОМе

A: R=Ph В: R=H

ОМе Rj ОМе Me ^^OyNsXyOMe

ОМеО^Аллл-г + MeO«.,, ОМе

R ОМеОМе

150 А-С

A: R=H, R1=H л f, 99% В: R=Ph, R1=H С: R=Ph, R1=Me

151 А,В

a: R=Ph, R1=H b: R=H, R1=H

ОМе OMe

a) DSC, DMAP, DMF; b)

OMe OMe , DMAP, Et3N, THF; с) Grubbs catalyst I, CH2C12.

Схема 39.

a) AgBF4, CH2C12; b) NaCl, H20, CH2C12; c) Grubbs catalyst I, CH2C12, d) NaCl, H20.

Схема 40.

металлоорганический катализатор, в этом процессе тестировался пинцерный комплекс платины. Полученный в присутствии AgBF4 катионный комплекс (152) легко вступает в реакцию на катализаторе Граббса I поколения (Схема 40).[70]

Реакция метатезиса на катализаторе Граббса II поколения, протекающая с образованием строго (2)-олефина, успешно применена в синтезе депсипептида криптофицина с противораковой,[71] а также в конвергентном стереоселективном синтезе циклодепсипептида (-)-спонгидепсина (154), облада-

ющего цитотоксическим и антираковым действием (Схема 41).[72]

Метатезис диенов может проходить не только в присутствии катализаторов Граббса и Шрока. Так, азотсодержащие макроциклические бис-лактоны (157 А-С) были получены с хорошими выходами восстановительной внутримолекулярной конденсацией бис-иминоэфиров (156) с помощью цинкового порошка, доступных, в свою очередь, по реакции этерификации защищенного (5)-валина (155) различными диолами в присутствии DCC (22) (Схема 42).[73]

Me

HO

OMe 3g8b%» TBDPSO

О

Me Me

tbdpso^A^^A^

ÔMs

Me Me Me

H ^Vtbdpso^^^^ d

76%

0

quant.

OH

Me Me

Me Me

J

92%' к 35%' к "65%

OTBDPS OTBDPS "OTBDPS

93%

TBDPSO'

Ph Г Me

сЛо

154

a) TBDPSC1, imidazole, DMF; b) DIBAH, hexane, -78°C; с) Визья ~ \ BF3*OEt2, CH2C12, -78°C, d) MsCl, Py; e) LiAlH4, Et20; f) TBAF, THF; g) H2Cr04, acetone; h) 03, Et3N, CH2C12, -78°C;

О Ph

NMc= 1S.2R, Sml2, THF, 0°C, t-BuOH; j) LDA, Mel, THF, -78°C; k) DIBAH, CH2C12, -78°C;

Ph^Boc

1) Ph3P=CH2, THF, 0°C; m) о^он ; ррь3, DIAD, Et20; n) CF3C02H, CH2C12; o) EDC, HOBT, 15Д CH2C12; p) Grubbs catalyst II, CH2C12, 40°C; q) H2, Pd-C, EtOAc;

AcO,

OAc

, CH2C12, 0°C; s) MeOH, K2C03, 35°C, (MeO)2POC(N2)COMe.

Схема 41.

Высокая стереоселективность реакции, обусловленная присутствием объемной изо-пропильной группы, объясняется дипротони-рованием промежуточного соединения (158) по механизму (Схема 43).

3.2. Метатезис енинов

Катализаторы Граббса показывают превосходную эффективность при метатезисе енинов.[74] Однако макроциклизация соединений, содержащих терминальные

C02H

NH,

C02H

Мое—NH Q b . 4

NH 74-99%...... j

(CH2)n

Мое

Мое—NH

155

К

(CH2)n-S—

Q/ 60-90%

ь

Phf Ph.

=N =N

<

Ph

NH Q

(CH,),,

M

.Ci

31-68%

Y №)„

Ph-^^NH d

0

156 A-C

О

157 A-C

a) ClCO2Me; b) diol, DCC; c) HBr, AcOH; d) 2PhCHO; e) Zn; MsOH, 0oC.

156 n Растворитель 157 Выход(%) (R,R):(R,S):(S,S)

156а 2 THF 157a 53 72:22:0

DMF 52 43:57:0

156b 3 THF 157b 68 91:9:0

DMF 44 43:57:0

156c 4 THF 157c 47 70.30.0

DMF 47 25:75:0

Схема 42.

Схема 43.

R

(ÇHz)n

Ru

Схема 45.

О

О

Bn02C-]\j' I

Bn02C^NH

C5H11 Bn02C-]vj

Bn02C^N'

Bn02Cv

' 1ЧТ '

Br

Bn02C-N' I

N.

N" СОгВп4) + Bn02C .0

0159 (60%)

159:160A: 160B = 2:1:1

0

160 А,В

A: R=C5Hn; B: R=H.

a) О^сГ v , CS2CO3, DMF; b) Grubbs catalyst II, CH2C12.

n C3H7 75-84% R=H > с R=Ms 98%

g or h

n C,H

3n7

RlKnoJ f-82"

О О'

,NFmoc 62-76%

C3H7 161,162

163

CqH

0/ \lH

C3H7 n= 1 (161,163), 2 (162,164)

3n7

164

a) PDC; b) n-PrMgBr; c) MsCl, Et3N; d) H2NCH2CH2OH; e) 5-heptynoic acid, TsOH; f) FmocCl, NaHCO3: g) W-cat (5%); h) Mo-cat (5%), p-ClC,H.OH; i) H2, Lindlar; j) TBAF.

катализатор

(f-BuO)3W=-

Me Me

Me

Выход (163)

71%

Выход (164)

69%

[Mo(CO)6]

67%

64%

Схема 46.

двойную и тройную связи, обычно сопровождается образованием побочного продукта (Схема 44).

Предложенный механизм данной реакции объясняет присутствие в реакционной смеси ациклических продуктов (160 А,В) при образовании макрогетероцикла (159) с эндо-двойной связью исключительно (Е)-конфигурации (Схема 45).[75,76]

3.3. Метатезис алкинов

Также возможно вовлечение в реакцию метатезиса алкинов на вольфравомовом и молибденовом катализаторах:"

[77]

Me

-Ме

[Мо(СО)6]

Me

Это использовано в синтезе азамакролидов (163, 164), выделенных из мексиканского жука Epilachnar varivestis и являющихся первыми примерами макролактонов, содержащих азот в кольце (Схема 46).

4. Другие методы получения макролициклов

Известны и некоторые другие способы получения макроциклов.

Один из них, например, это введение азотсодержащего фрагмента в уже готовую молекулу

макроциклического антибиотика лейкомицина (159) с помощью различных иминонитрозо-производных по реакции Дильса-Альдера (Схема 47).[78]

Другим методом циклизации является катализируемая сульфоксидным комплексом палладия (166) циклизация терминальных алкеновых кислот. Реакция заключается в активации двойной связи комплексным палладиевым катализатором, приводящей к разрыву С-Н и формированию С-О связей (Схема 48).[79]

Этим методом был получен макроциклический депсипептид (167) (61%),[36] обладающий мощным цитотоксическим, антибактериальным и противовоспалительным действием (Схема 49).[80]

Еще одним примером эффективного получения макроциклов является замыкание кольца 14-членного макролида (169) с помощью протекающей по механизму внутримолекулярной SN2 реакции между нуклеофильным малонат-анионом и хлораллильным фрагментом ациклического предшественника (168) (Схема 50).[81]

Также используется катализируемая солями титана реакция альдольной конденсации, вероятно, протекающая по Схеме 51:

С использованием этой реакции синтезирован иммунодепрессант рапамицин (172) через ключевую стадию альдольной макроциклизации предшественника (170) под действием TiQ3(O'Pr) и последующим десилилированием промежуточного соединения (171) (Схема 52).[82]

Метод получения макроциклов, основанный на внутримолекулярном олефинировании альдегида

О

О'

H0>

* ,0

/ \ /

I N

J ,

I НСГГ

.0

■ , à.

f N

i'S/'.™.

Схема 48.

О.

,0

а, УУ

> /ъ \ , во. р/ Р"(0Ас,2\ч,

166

ггч.

0 2—гш ны-

ж

Схема 49.

а) 166, СБС13, 45оС; Ь) BQ, 45оС.

С02Ме С02Ме

а) С8С03, МеСМ, 70оС; Ь) CF3CO2И, СИ2С12.

Схема 50.

М

О О О ОН О ОН

ксно

вГ ^ -** г" ---к" у к "Г к

м = вк2

М = Т1С14 та)ог

Схема 51.

j.k 11%

R= t-Bu.

d, e

R=Allyl ^ 66%

OMe

170

R=Si(Pr-i)3

OMe

R=Si(Pr-i)3171A

угт-щшп. -ч

R=H 172A J

R=Si(Pr-i)3171B

(rr-ij3i/±B -x R=H 172B J

OAc

OAc

a) H I = , LDA, THF, -78°C; b) О , CH2C12, Py; c) HF-Py, THF;

d) HC02H, CH2C12; e) CH2=CHCH2Br, K2C03, TBAI, DMF; f) TMS-imidazole, DMAP, DMF;

OMe ,OR

g) Pd(PPh3)4, PPh3, CH2C12; h) DCC, DMAP, CH2C12, -20°C; i) 0H 0 ^, TBAF, HOAc, THF, 50°C; j) TiCl3(OPr-i), CH2C12, -78°C; k) Et3N; 1) HF'Py, THF.

P'

О О

II pfOCH CF )

a) TBAF; b) Dess-Martin periodinate; c) DDQ; d) H0 2 (175), EDC . Mel, HOBT;

e) K2C03, 18-Crown-6.

Схема 53.

176 A-C

A: n=l; B: n=2; C: n=3.

177 A-C

A: m=l; B: m=2; C: m=3.

OH

a-c

OH

V

HN'

178 A-I

179 A-I

/m

A: n=l, m=l; B: n=l, m=2; C: n=l, m=3; D: n=2; m=l; E: n=2, m=2; F: n=2, m=3; G: n=3, m=l; H: n=3, m=2; I: n=3.m=3.

a) BF«Et2O; b) Д; c) KOH or NaHCO3.

Схема 54.

(173) енолятом кислоты (175) по Хорнеру-Эммонсу в модификации Стилле и приводящий к смеси (2:1) Z/E-изомеров, применен в синтезе цитотоксического макролида форбоксазола (174) и его структурных аналогов (Схема 53).[8384]

Еще один метод синтеза азотсодержащих лактонов - взаимодействие кетонов (176 A-C) и азидов (177 A-C), приводящее к образованию лактамов (178 A-I) и лактонов (179 A-I), соотношение которых зависит от кислотности среды на стадии гидролиза промежуточных иминиевых эфиров. При проведении реакции в сильнощелочной среде (в присутствии КОН) образуются преимущественно лактамы (178 A-I), выход которых достигает 99%. В слабощелочной среде (в присутствии NaHCO3) увеличивается (до 79%) выход лактонов, а лактамов, соответственно, уменьшается (Схема 54).

Авторами[85] приводятся механизмы для объяснения формирования лактамов и лактонов в зависимости от кислотности среды.

Гидролиз иминоэфира А с помощью КОН протекает по двум направлениям. Первое заключается в том, что гидрокси-группа атакует углерод (*), непосредственно образуя лактам. Второе - гидроксид-ион атакует углерод иминогруппы, образуя промежуточный продукт В, который депротонируется и впоследствии разрушается с образованием лактама (Схема 55).

При гидролизе в присутствии NaHCO3 (рЯ=9) реализуется другой механизм: образование из аминоэфира А продукта ВН+, протонирование азота и разрыв связи С-N с образованием аминолактона (179) (Схема 56).

Ключевой стадией синтеза макроциклических диазоновых природных холанового ряда (180 A-B, 181

Схема 55.

Схема 56.

HO(CH2)n

рН~14 0^*

BF?

НО 0

N

HO

.0

H&

©O o-

N'

H,0

178

Ъг H&

он

рН~9 0 O-

4© ,

n;

N

vn

чн

HN

BH+

179

(CH2)n

180 А,В

О.

ВДп

"(CH^n—ОН

ч- HN ^0 \ I O^^NH

181 А,В

A: n = 2; B: n = 3. a) COCl2, Et3N; b) N2H;H2O, -98oC.

О О 11

a) S0C12; b) HOCH2CH2OH; c) H2NHN NHNH2, EtOH, A.

Схема 58.

C-D) является взаимодействие бисхлорформиатов с гидразингидратом (Схема 57).[86]

Эффективный подход к синтезу макроцикла (185) заключался в объединении двух молекул изостевиола (182) (через его хлорангидрид) сложноэфирным спейсером в дикетодиэфир (183) и вовлечении кетонных групп последнего в реакцию с дигидразидом двухосновной кислоты (184) (Схема 58).[6,7]

Нами[87] предложены эффективные синтезы 15-, 17-, 20-, 22^25-членных макролидов с азинными или гидразидными фрагментами исходя из доступного синтетического [тетрагидропиран (186) и его 4-метилпроизводное (187)] и природного [/-ментол (198)] сырья. Все они базируются на первоначальном их превращении,[88,89] в соответствующие кетоальдегиды:

7-оксооктаналь (188), 3-метил-7-оксооктаналь (189) и 3R,7-диметил-6-оксооктаналь (199), которые затем в условиях реакции диспропорционирования по Тищенко переведены соответственно в дикетоэфиры (190), (191) и (200). [1+1]-Конденсация последних в диоксане в условиях высокого разбавления при комнатной температуре с гидразингидратом или дигидразидами малоновой, янтарной, глутаровой и адипиновой кислот приводит с хорошими (40-54%) выходами к макролидам с азинным (192, 201) или гидразидными (193-197, 202) фрагментами соответственно (Схема 59).

Кроме того, нами предложены[90] эффективные пути превращения соединений (186, 187, 198), а также доступных монотерпенов [Д3-карена (223) и (+)-а-пинена (231)] в макроциклические азинодиэфиры (209 - 211, 219, 220, 227, 228, 235, 236) и диэфиродигидразиды (212 - 215, 221, 222, 229, 230, 237, 238).

Все они основаны на первоначальном их превращении в соответствующие гидроксикетоны:

8-гидроксиоктан-2-он (203)[91] и его 6-метилпроизводное (204),[92] (6Я)-8-гидрокси-2,6-диметилоктан-3-он (216),[93] 1-((1^,3^)-3-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилциклопро-пил)пропан-2-он (224)[94] и 1-[(1Л,3Л)-3-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилциклобутил]этанон (232).[94] Дальнейшая

их [2+1]-конденсация с полными хлорангидридами глутаровой или адипиновой кислот приводит к бис-производным (205-208, 217, 218, 225, 226, 233, 234), в которых два углеродных остова кетоспиртов (203, 204, 216, 224, 232) соединены диэфирными спейсерами. Циклизация ключевых дикетодиэфиров (205 - 208, 217,

218, 225, 226, 233, 234) в целевые азинодиэфиры (209 -211,

219, 220, 227, 228, 235, 236) либо диэфиродигидразиды (212 - 215, 221, 222, 229, 230, 237, 238) выполнена [1+1]-конденсацией соответственно с гидразингидратом или дигидразидом глутаровой кислоты в диоксане при комнатной температуре в условиях высокого разбавления (Схема 60).

Таким образом, представленный обзор литературы свидетельствует о том, что синтезы азотсодержащих макролидов с использованием реакций макролактонизации, макроамидации и метатезиса являются хорошо разработанными. В последнее время развивается подход к синтезу макрогетероциклов с азотсодержащими (азинными и дигидразидными) фрагментами, основанный на [1+1]-конденсации а,ю-дикетонов с гидразингидратом и гидразидами двухосновных кислот.

Список литературы

References

1. Gromov S.P., Dmitrieva S.N., Churakova M.V. Uspekhi Khimii 2005, 74, 503-532 (in Russ.).

2. Davidova S.L. Udivitel'nye Makrotsikly [Surprising Macrocycles]. Leningrad: Khimiya, 1989. 72 p. (in Russ.).

3. Bogatskei A.V Mezo- i Makrogeterotsikly [Meso- and Macrvheterocycles]. Kiev: Nayk. dymka, 1986. 204 p. (in Russ.).

4. Radyshev A.V., Chekanova L.G., Gusev V.U. Gidrazid i 1,2-Diatsylgidrazin: Poluchenie, Svoistva i Primenenie v Protsessakh Kontsentrirovania Metallov [Hydrazide and 1,2-Diacylhydrazine:Obtaining, Properties and Using in the Processes of Metal Concentrating]. Ekaterinburg: UrO RAN, 2010. 140 p. (in Russ.).

R

46-48%

О

186,187

188,189

70-72%

О О

190,191

42- 54%

R = H (186,188,190,193 -196), Me (187,189,191,197).

n = 1 (193), 2 (194), 3 (195,197), 4 (196).

\\

Ns ^N

NH HN

О^Ч^О

193 -197

YY

о о 202

NHNH,

a) some stages; b) A1(0 i-Pr)3, hexane; с) N204*H20, 1,4-dioxane; d)

H2NHN^H^/NHNH2

e) some stages; f) О О , 1,4-dioxane.

О О 1,4-dioxane;

Схема 59 (начало).

И

186,187

203, 204

О О

■ла

205 208

72-75%

48-53%

63-68%

N—N 209 211

О О

гМА-

И = Н (186, 203, 205, 206, 209, 210, 212, 213), Ме (187, 204, 207, 208, 211, 214, 215). п = 3 (205, 207, 209, 212, 214), 4 (206, 208, 210, 211, 213, 215).

72-75%

203, 204

186,187

О О

205 208

48-53%

63-68%

Н—N 209 211

О О

"'УУ1"

212 - 215

Я = Н (186, 203, 205, 206, 209, 210, 212, 213), Ме (187, 204, 207, 208, 211, 214, 215). п = 3 (205, 207, 209, 212, 214), 4 (206, 208, 210, 211, 213, 215).

Схема 59 (окончание).

Ciy^Cl H^yyNHNH,

a) some stages; b) О О , Py; с) N204*H20, 1,4-dioxane; d) О О , l>4-dioxane;

e) some stages; f) 03, CH2C12, AcOH then NaBH(OAc)3.

5. Zvereva O.V., Milyutin A.V., Bobrovskaya O.V., Odegova T.F. Pharm. Chem. J. 2004, 38(2), 90-92.

6. Strobykina I.Yu., Garifullin B.F., Kovylyaeva G.I., Kataev V.E., Musin R.Z. Russ. J. Gen. Chem. 2007, 77, 1277-1279.

7. Kataev V.E., Khaybullin R.N., Strobykina I.Yu. Review Journal of Chemistry 2011, 1, 93-160.

8. Shyhaev A.V. New Type of Nitrogen and Oxygen Containing Mono-, Bis- and Trismacrocycles. Autoref. Cand. Chem. Sci. Moscow, 2009, 26 p. (in Russ.).

9. Ollis D.W. Comprehensive Organic Chemistry. Oxford-New York-Toronto-Sydney-Paris-Frankfurt: Pergamon press, 1979.

10. Reutov O.A., Kurtz A.L., Butin K.P. Organicheskaya Khimiya [Organic Chemistry]. Moskva: BINOM. Laboratoriya Znanii, 2004, 726 p. (in Russ.).

11. Sykes P. A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry. New York: Longman Scientific and Techniccal, 1985.

12. March J. Advanced Organic Chemistry. Reaction, Mechanisms and Structure. A Wiley-Interscience publication. New York-Chichester-Brisbane-Toronto-Singapore, 1985.

13. Farmer J.J., Schroedr F.C., Meinwald J. Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 2594-2606.

14. Palomo C., Oiarbide M., Garcia J.M., González A., Pazos R., Odriozola J.M., Bañuelos P., Tello M., Linden A. J. Org. Chem. 2004, 69, 4126-4134.

15. Henkel B., Lis M., Illgen K., Eckl R. Synlett2006, 9, 1315-1318.

16. Maddess M.L., Tackett M.N., Watanabe H., Brennan P.E., Spilling C.D., Scott J.S., Osborn D.P., Ley S.V. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 591-597.

17. Romo D., Rzasa R.M., Shea H.A., Park K., Langenhan J.M., Sun L., Akhiezer A., Liu J.O. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12237-12254.

18. Nicolaou K.C., Schlawe D., Kim D.W., Longbottom D.A., De Noronha R.G., Lizos D.E., Manam R.R., Faulkner D.J. Chem. Eur. J. 2005, 11, 6197-6211.

19. Nicolaou K.C., Kim D.W., Schlawe D., Lizos D.E., De Noronha R.G., Longbottom D.A. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 4925-4929.

20. Yu S., Xianhua P., Ma D. Chem. Eur. J. 2006, 12, 6572-6584.

21. Nicolaou K.C., Lizos D.E., Kim D.W., Schlawe D., de Noronha R.G., Longbottom D.A., Rodriquez M., Bucci M., Cirino G. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4460-4470.

22. Eggen M.J., Nair S.K., Georg G.I. Org. Lett. 2001, 3, 1813-1815.

23. Vidya R., Eggen M.J., Nair S.K., Georg G.I., Himes R.H. J. Org. Chem. 2003, 68, 9687-9693.

24. Lygo B. Williams L. Synthetic Studies on Novel Cyclic Depsipeptide Systems Related to the Geodiamolides, http:// www.ch.ic.ac.uk/ectoc/papers/58/

25. Inanaga J., Hirata K., Seaki H., Katsaki Y., Jamaguchi M. Bull. Chem. Soc. Jap. 1979, 52, 1989-1993.

26. Wipf P., Graham T.H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15346-15347.

27. Hillier M.C., Price A.T., Meyers A.I. J. Org. Chem. 2001, 66, 6037-6045.

28. Sarabia F., Chammaa S., Lopez-Herrera F.J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2961-2965.

29. Chakraborty T.K., Ghosh S., Laxman P., Dutta S., Samanta R. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5447-5450.

30. Yurek-George A., Cecil A.R.L., Mo A.H.K., Wen S., Roger H., Habens F., Maeda S., Yoshida M., Packham G., Genesan A. J. Med. Chem. 2007, 50, 5720-5726.

31. Falck J.R, He A., Fukui H., Tsutsui H., Radha A. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4527-4529.

32. Narasaka K., Sakakura T., Uchimaru T., Guedin-Vuong D. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 2954-2961.

33. Zhao G., Sun X., Bienayme H., Zhu J. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6700-6701.

34. Yavolovskii A.A., Ivanov E.I., Ivanov Yu.E. Chem. Heterocycl. Compd. 1996, 32, 975-978.

35. Kurihara T., Nakajima Y., Mitsunobu O. Tetrahedron Lett. 1976, 17, 2455-2458.

36. Chen Y., Gambs C., Abe Y., Wentworth Jr. P., Janda K.D. J. Org. Chem. 2003, 68, 8902-8905.

37. Kumar S., Hundal M.S., Kaur N., Singh R., Singh H. J. Org. Chem. 1996, 61, 7819-7825.

38. Kumar S., Kaur N., Singh H. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2071-2072.

39. Gao M.Zh., Chen Y.-W., Xu Z.L. Acta sci. natur. univ. Sutyatseni. Natur. Sci. 2000, 39(5), 54-57.

40. Gao M.Zh., Reibenspies J.H., Wang B., Xu Z.L., Zingaro R.A. J. Heterocycl. Chem. 2004, 41, 899-908.

41. Campayo L., Pardo M., Cotillas A., Jauregui O., Yunta M.J.R., Cano C., Gomez-Contreras F., Navarro P., Sanz A.M. Tetrahedron 2004, 60, 979-986.

42. Adrio J., Cuevas C., Manzanares I., Joullie M.M. Org. Lett.

2006, 8, 511-514.

43. Zou B., Long K., Ma D. Org. Lett. 2005, 7, 4237-4240.

44. Zou B., Wei J., Cai G., Ma D. Org. Lett. 2003, 5, 3503-3506.

45. Chen J., Forsyth C.J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 87348735.

46. Pattenden G., Ashweek N.J., Baker-Glenn Ch.A.G., Kempson J., Walker G.M., Yee J.G.K. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1478-1497.

47. Bowers A.A., West N., Newkirk T.L., Troutman-Youngman A.E., Schreiber S.L., Wiest O., Brander J.E., Williams R.M. Org. Lett. 2009, 11, 1301-1304.

48. Ghosh A.K., Kulkarni S. Org. Lett. 2008, 10, 3907-3909.

49. Bowers A., West N., Taunton J., Schreiber S.L., Brander J.E., Williams R.M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11219-11222.

50. Ying Y., Taori K., Kim H., Hong J., Luesch H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8455-8459.

51. Ying Y., Liu Y., Byeon S.R., Kim H., Luesch H., Hong J. Org. Lett. 2008, 10, 4021-4024.

52. Liang J., Moher E.D., Moore R.E., Hoard D.W. J. Org. Chem. 2000, 65, 3143-3147.

53. Seufert W., Beck Z.Q., Sherman D.H. Angew. Chem. Int. Ed.

2007, 46, 9298-9300.

54. Ghosh A.K., Liu Ch. Org. Lett. 2001, 3, 635-638.

55. Dinh T.Q., Smith C.D., Armstrong R.W. J. Org. Chem. 1997, 62, 790-791.

56. Hermann Ch., Pais G.C.G., Geyer A., Kühnert S.M., Maier M.E. Tetrahedron 2000, 56, 8461-8471.

57. Monma S., Sunazuka T., Nagai K., Arai T., Shiomi K., Matsui R., Omura S. Org. Lett. 2006, 8, 5601-5604.

58. Nasveschuk Ch.G., Ungermannova D., Liu X., Phillips A.J. Org. Lett. 2008, 10, 3595-3598.

59. Xu Y., Chen L., Ma Y., Li J., Cao X. Synlett 2007, 12, 19011904.

60. Bughin C., Masson G., Zhu J. J. Org. Chem. 2007, 72, 18261829.

61. Pirali T., Tron G.S., Masson G., Zhu J. Org. Lett. 2007, 9, 5275-5278.

62. Irie Sh., Yamamoto M., Iida I., Nishio T., Kishikawa K., Kohmoto Sh., Yanada K. J. Org. Chem. 1994, 59, 935-937.

63. Zhao H., Hua W. J. Org. Chem. 2000, 65, 2933-2938.

64. Kluger R., Tsao B. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2089-2090.

65. Trnka T.M., Grubbs R.H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29.

66. Love J.A., Morgan J.P., Trnka T.M. Grubbs R.H. Angew. Chem, Int. Ed. 2002, 41, 4035-4037.

67. Nguyen S.T., Johnson L.K., Grubbs R.H., Ziller J.W. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3974-3975.

68. Gosh A.K., Hussain K.A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1881-1884.

69. Rurrens B., Blom P., Van Hoff S., Hubrecht I., Van der Eycken J., Sas B., Van hemel J., Vandenkerckhove J. J. Org. Chem. 2007, 72, 5514-5522.

70. Chuchuryukin A.V., Dijkstra H.P., Suijkerbuijk B.M.J.M.,

Gebbink R.J.M.K., van Klink G.P.M., Mills A.M., Spek A.L., van Koten G. Russ. J. Org. Chem. 2003, 39, 422-429 [Zh. Org. Khim. 2003, 39, 449-456 (in Russ.)].

71. McCubbin J.A., Maddess M.L., Lautens M. Org. Lett. 2006, 8, 2993-2996.

72. Feme L., Reymond S., Capdevielle P., Cossy J. Org. Lett. 2006, 8, 3441-3443.

73. Kise N., Oike H., Okazaki E., Yoshimoto M., Shono T. J. Org. Chem. 1995, 60, 3980-3992.

74. Nicolaou K.C., Bulger P.G., Sarlah D. Angew. Chem., Int. Ed.

2005, 44, 4490-4527.

75. Kim Y.J., Lee D. Org. Lett. 2004, 6, 4351-4353.

76. Li J.J. Name Reaction. A Collection of Detailed Mechanisms. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2003, 456 p.

77. Fürstner A., Guth O., Rumbo A., Seidel G. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11108-11113.

78. Yang B., Zollner T., Gebhardt P., Mollmann U., Miller M.J. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 691-697.

79. Fraunhoffer K.J., Prabagaran N., Sirois L.E., White M.C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9032-9033.

80. Subodh K., Maninder S.H., Navneet K., Rajinder S., Harjit S. J. Org. Chem. 1996, 61, 7819-7825.

81. Ramaseshan M., Ellingboe J.W., Dory Y.L., Deslongchamps P. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4743-4749.

82. Hayward C.M., Yohannes D., Danishefsky S.J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9345-9346.

83. Smith A.B., Razler T.M., Meis R.M., Pettit G.R. Org. Lett.

2006, 8, 797-799.

84. Smith A.B., Razler T.M., Ciavarri J.P., Hirose T., Ishikawa T. Org. Lett. 2005, 7, 4399-4402.

85. Forsee J.E., Aube J. J. Org. Chem. 1999, 64, 4381-4385.

86. Harris J.M., Bolessa E.A., Vederas J.C. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1995, 15, 1951-1959.

87. Ishmuratov G.Yu., Mingaleeva G.R., Yakovleva M.P., Muslukhov R.R., Shakhanova O.O., Vyrypaev E.M., Tolstikov G.A. Russ. J. Org. Chem. (in press, № 221/10).

88. Ishmuratov G.Yu., Yakovleva M.P., Mingaleeva G.R., Muslukhov R.R., Vyrypaev E.M., Galkin E.G., Ivanov S.P., Tolstikov A.G. Chem. Nat. Compd. 2009, 45, 465-469 [Khimiya Prirodnykh Soedinenii 2009, 4, 395-399 (in Russ.)].

89. Ishmuratov G.Yu., Mingaleeva G.R., Yakovleva M.P., Muslukhov R.R., Vyrypaev E.M., Galkin E.G., Tolstikov A.G. Chem. Nat. Compd. 2009, 4, 470-473[Khimiya Prirodnykh Soedinenii 2009, 4, 400-403 (in Russ.)].

90. Ishmuratov G.Yu., Mingaleeva G.R., Yakovleva M.P., Shakhanova O.O., Muslukhov R.R., Tolstikov G.A. Russ. J. Org. Chem. (in press, № 285/10).

91. Ishmuratov G.Yu., Yakovleva M.P., Gareeva G.R., Kravchenko L.V., Ishmuratova N.M., Talipov R.F. Bulletin Bashkir University 2008, 3, 466-469 (in Russ.).

92. Ishmuratov G.Yu., Yakovleva M.P., Mingaleeva G.R., Muslukhov R.R., Vyrypaev E.M., Tolstikov G.A. Butlerov Communications 2008, 14(4), 59-62 (in Russ.).

93. Ishmuratov G.Yu., Yakovleva M.P., Vydrina V.A., Khasanova E.F., Muslukhov R.R., Ishmuratova N.M., Tolstikov G.A. Khimiya Rastitel'nogo Syr 'ya 2007, 3, 23-32 (in Russ.).

94. Ishmuratov G.Yu., Kharisov R.Ya., Yakovleva M.P., Botsman O.V., Muslukhov R.R., Tolstikov G.A. Russ. J. Org. Chem. 2001, 37, 37-39 [Zh. Org. Khimii 2001, 37, 49-50 (in Russ.)].

Received 15.06.2011 Accepted 29.07.2011