Научная статья на тему 'Синтез и биологическая активность производных пиримидина'

Синтез и биологическая активность производных пиримидина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
1667
256
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПИРИМИДИНЫ / АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ / БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ / PYRIMIDINE / ANALOGUES OF NUCLEOSIDE / BIOLOGICAL ACTIVITY

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Мустафин А. Г., Абдрахманов И. Б.

Рассмотрены методы синтеза пиримидиновых аналогов нуклеозидов и их биологическая активность.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Мустафин А. Г., Абдрахманов И. Б.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF PYRIMIDINE DERIVATIVES

Methods of synthesis of pyrimidine analogues of nucleoside and their biological activity are considered.

Текст научной работы на тему «Синтез и биологическая активность производных пиримидина»

А. Р. Гимадиева, Ю. Н. Чернышенко, А. Г. Мустафин, И. Б. Абдрахманов

Синтез и биологическая активность производных пиримидина

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; тел/факс: (347) 235-60-66

Рассмотрены методы синтеза пиримидиновых аналогов нуклеозидов и их биологическая активность.

Ключевые слова: пиримидины, аналоги нуклеозидов, биологическая активность.

Целый ряд аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит широкое применение в медицине, например, в качестве эффективных противораковых и противовирусных препаратов 1-14. 6-Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической активностью, ускоряет процессы клеточной регенерации, ускоряет заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты; ока-

15

зывает противовоспалительное действие . 1-(4-Метокси-6-метил-2-пиримидинил)-3-ме-тил-5-метоксипиразол (меброн) применяется для лечения острых воспалительных состояний 16. Пентоксил весьма эффективен при лечении агранулоцитарной ангины, лейкопении, вызванных химическими (бензол, сульфаниламиды, пиримидон) и физическими (рентгеновские лучи) агентами 17. Среди изученных производных пиримидина эффективными стимуляторами фагоцитарной активности оказались такие, как 5-оксиметилурацил и пенток-сил 18. Важное место среди галогенпроизвод-ных урацила занимают фторпроизводные. Так, фторафур — основной препарат для терапии опухолевых заболеваний 19, 20.

Цель настоящего обзора состоит в рассмотрении основных направлений исследований по созданию современных биологически активных веществ — будущих лекарственных препаратов — среди производных пиримидина.

1. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов

Проблема изыскания эффективных средств фармакотерапии вирусных заболеваний приобретает все большую актуальность в связи с пандемией СПИДа и широким распространением герпесвирусных инфекций.

В настоящее время приоритетным направлением стал поиск новых антивирусных агентов среди соединений ненуклеозидной природы, которые, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуют метаболической активации in vivo и способны непосредственно взаимодействовать с вирусспецифическими ферментами — мишенями 21. Среди производных урацила, проявляющих выраженные противовирусные свойства и имеющих ненуклеозидную природу, известны 6-бензил-5-изопропил-1-этокси-метилурацил (эмивирин, МКС 442 ) 22, производные Б-алкил-6-арилметил-2-тиоурацила (S-DABO) 23

1.1. Аллилоксиалкилпроизводные урацила

Открытие уникальных антигерпетических свойств ацикловира стимулировало высокий интерес к поиску новых аналогов нуклеозидов и изучению их противовирусного действия.

Аллилоксипроизводные урацила были получены взаимодействием предварительно си-лилированного урацила с синтезированными по реакции Анри аллил(пропил)хлоралкило-выми эфирами. В случае 5-замещенных ураци-лов реакция приводит исключительно к N1-моно-аллил(пропил)оксиалкилпроизводным с выходом 62—93 % 24.

о

OSiMe3

N^YRi r 1 20 oC, 24ч

2 а-г

Me3SiC

N

1 а-д

NH

N^*° l<°-*

4R2

3 а-л

1: И1 = Н (а); Б (б); С1 (в); Бг (г); Ме (д).

2: И3 = аллил, И2 = Н (а), Ме (б), Е1 (в); И3 = Рг, И2 = Н (г).

3: И3 = аллил; И2 = Н; И1 = Н (а), Б (б), С1 (в), Бг (г), Ме (д); И2 = Ме; И1 = Н (е), Б (ж); И2 = Е^ И1 = Н (з), Б (и), Бг (к); И3 = Рг; И2 = И1 = Н (л).

Наличие метильной группы в положении 6 пиримидинового цикла значительно снижает

Дата поступления 22.03.07

скорость ^-алкилирования, что может быть обусловлено стерическими факторами. Поэтому в ходе реакции образуются как 1-(аллил-оксиалкил)-6-метилурацилы (5 а-в), так и 1,3-ди(аллилокси-алкил)-6-метилурацилы (6 а-в).

РБіМе3 Ме РБіМез

4 а, б

Р

ку^И

Ме N^0

Р

20 °С, 24ч

Р

2 а-в

Р

С1

кс 5 а-в

Ме N^^0 Р

к1

и

6 а-в

4: И1 = Н (а), Бг (б).

5, 6: И = Ме, И1 = Н (а), Бг (б); И = Е^ И1 = Н (в)

Введение в молекулу жирнокислотного остатка придает образующемуся соединению 7 липофильные свойства.

Осуществлен синтез аллилокси-2-этокси (пропокси)метилпроизводных пиримидиновых оснований 25. Исходные хлорэфиры 9 а,б были синтезированы по реакции Анри из спиртов 8 а,б с выходами 91 и 82 % соответственно. Взаимодействие эквимолярных количеств хлорэфиров 9 а,б с триметилсилилпроизвод-ными урацила приводило к Ы!-[2-(аллилокси)-этоксиметил]производным урацила 10 а-е с выходами 76—87 % и 1-[1,3-ди-(аллилокси)-2-пропоксиметил]производным урацила 11 а-д с выходами 74—90 %.

ои

8 а,б

9 а,б

и

и

9 а,б

К3^~"'^^^05іМез 1 а,б,г,д, 4 а,б

и1

10 а-е, 11 а-д

1 и2 = и3 = и (а), и2 = Б, и3 = и (б), и2 = Бг, И3 = И (г), и2 = Ме, и3 = И (д); 4 и2 = И, и3 = Ме (а), и2 = Бг, и3 = Ме (б); 8 и1 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2 (б); 9 и1 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2 (б); 10 и1 = и2 = и3 = И (а), и1 = И, и2 = Ме, и3 = И (б), и1 = И, и2 = Б, и3 = И (в), и1 = И, и2 = Бг, и3 = И (г), и1 = и2 = И, и3 = Ме (д), и1 = И, и2 = Бг, и3 = Ме (е); 11 и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = и3 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = Ме, и3 = И (б), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2И, и2 = Б, и3 = И (в), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = И, и3 = Ме (г), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = Бг, и3 = Ме (д).

1.2. Аналоги НЕРТ

1-[(2-Гидроксиэтокси)-метил]-6-(фенил-тио)-тимин (ИЕРТ) и его 6-бензильные аналоги являются ингибиторами обратной транс-криптазы ВИЧ-1 и обладают высокой анти-ВИЧ-1 активностью. Ароматический фрагмент в них связан с положением 6 урацила через атом серы, либо через метиленовую группу 26.

Л А

о N

о С1

N X

Х=Б(НЕРТ), СН2; И=а1к С1-С3.

Обзор литературы позволяет выделить несколько основных способов синтеза аналогов НЕРТ: 1) замена гидроксильной группы в ациклонуклеозидах; 2) введение тиоарильно-го заместителя в положение 6 урацила; 3) построение урацильного фрагмента, исходя из фенилацетонитрила.

В первом случае серия ^-модифицированных аналогов НЕРТ получена замещением гидроксильной группы в исходном ациклонук-леозиде 12 27. Ключевым соединением в данной схеме является тозилат 13. Соединения

о

о

о

о

и

и

и

7

14-16 получены обработкой его №аИ (И = Бг, I, N3) с 80—85 % выходом. Действием первичных и вторичных аминов на тозилат 13 были синтезированы с хорошими выходами аминопроизводные 17-21.

О

НО-

^ ^ 12

О

ТзС1, Ру

Ме

Т8<

н*

ВРИ

13

14 И = Бг; 15 И = I; 16 И = №5; 17 И = №(СН2)20; 18 И = №(СН2)2№Н; 19 И = №(СН2С№)2; 20 И = №НРЬ; 21 И = №РЬ2.

О

-Ме

нхт"'^'1-

I У АгВВАт, и-БизР,

О^^БР ТНР’ 1 °кИ"Г

О

Н^АГМе

Н^О^

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

12, 28

О

О N

'П^

29-32

ш^лГМе т8с1, Ру HN

О

о^и^~бру

Н^О^ Т>

/I

БРИ

П-оО

РЬЫН,

Ру, 80 °С

28

О

НЫ

А

33

Ме

34

12 И = РЬ; 28 И = Ру; 29 И = РЬ, И1 = РЬ; 30 И = РЬ, И1 = Ру; 31 И = Ру, И1 = РЬ; 32 И = Ру, И1 = Ру.

Гидрированием азида 16 получен первичный амин 22, который в последующем был ацилирован с образованием соединениий 23-27.

“Лг

Л/

н2, 10% НЫ ра/с, бюН

N

О.

N БРИ

16

..Л-

БРИ

РС1, Ру

или ТНБ

р'р№

О

ны^Чг

Л/

~и°>

22

Ме

БРИ

По второму способу получены 5-нитроаналоги НЕРТ и эмивирина 40 а-д 29, 30. В данной схеме синтез начинается от урацила. Ключевой этап — замещение 6-метилтио-или тозильной группы на нуклеофильный агент, протекающее по механизму присоединения — отщепления.

23-27

23 И = СОРЬ, И1 = Н; 24 И = И1 = СОРЬ; 25 И = С0(СН2)2С1, И1 = Н; 26 И = С0(СН2)2Р03Н, И1 = Н; 27 И = С0СН2№НСН2Р03Н, И1 = Н.

Фенилтио- и (2-пиридил)тиопроизводные 29-32 получены замещением гидроксигруппы в ациклонуклеозидах 12, 28 соответствующим арилсульфидом в присутствии три-п-бутил-фосфина (выход 91—94 %) 28. При действии анилина на промежуточный тозилат 33 образуется соединение 34.

О

ш

Л

О

Я.

N

Н

35

БЮСН2С1,

СН2С12

Би4М, 10% О

2ч , 95%

Ме.

О

нб

ЬБЛ (2.2 экв.), ТНБ> 78 °С, 1ч, МеББМе

N

О

О

Н№

36

HNO2, ЛсОН,

Ме

О^^^БМе 17 0С

37

ТзС1, Ру 79%

Ме^

О

H^^YNC

О

О.

БЮН, Et3N НБР *

Ме

38, 39

38 И = С1; 39 И = 0Т8;

Н^^^-'Л'";КО: ^-О-40 а-д

40

О <*£><«)• О«

Н2К

С02Е1

<Г),

Ме02С

<д).

Синтез 6-бензилпроизводных 61-68 осу-

31

ществлен согласно приведенной ниже схеме 31. Производные 5-этилурацила 41, 42 подвергались нагреванию с LDA (2.2 экв.), а затем взаимодействовали с арилальдегидами (1.5 экв.), образуя в результате соединения 43-46, которые при ацилировании Ас20 в пиридине приводят к продуктам 53-56 с выходами 75—84 %. Взаимодействие же 5-изопропилурацилов 47, 48 с бензальдегидом дает производные 49-52 с низкими выходами. Ацилирование 49-52 приводит к ацетатам 57-60 с выходами 40—50 %. Восстановлением соединений 53-60 на Р^С получили целевые продукты 61-68.

о

1. <Н2М)2СЯ/ №0ЕІ/ ЕЮН

69 а-в ----------------------------------► I '

2. С1СН2С00Н

(У N Н

70 а-в

1. НМОЯ/ <КН4)2804

Сь

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

0 я1

А"

<У N

IV уК 3 0 я3

71 а-е

69, 70 и1 = И, и2 = Е1 (а), и1 = И, и2 = г-Рг (б), и1 = Ме, и2 = Е1 (в); 71 и1 = И, и2 = Е^ и3 = Ме, и4 = Ме (а), и1 = И, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = Е1 (б), и1 = И, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = СИ2СИ2РИ (в), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = И, и4 = Е1 (г), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = Ме (д), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = ЕІ, и4 = ЕІ (е).

я2

Нк ХЕ‘ЬОА» НХ X /“Vх

/V 2. АгСН0 ^^СНЛ ?

0Н , 43-46 АС20 49-52

РУ і

41, 42

Н202-№0Н

Н20 1

нК

47, 48

Н

•я2

К сЧ^

0^ 0АС

53-56

57-60

0

/V _ х

Ас0Н-Н20-йіохапе СН2-^2^Г

0

61-64

65-68

СНСИ

1. я2СНБгС00Е1/ гп/ ТНР

2. НС1<водн.)

69 а-в

В статье 34 описан синтез 6-фенилселени-лациклоуридиновых производных 75 и приведены данные об их антивирусной активности.

41, 43, 44, 47, 49, 50, 53, 54, 57, 58 и1 = ТБОМБРСИ2; 42, 45, 46, 48, 51, 52, 55, 56, 59, 60, 63, 64, 66, 68 и1 = Ме; 61, 62, 65, 66 и1 = ИРСИ2; 43-46, 53-56, 61-64 и2 = Е^ 49, 52, 57-60, 65-68 и2 = г-Рг; 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67 X = И; 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68 X = 3,5-диМе.

Построение урациловой структуры в работе 32 начинали от фенилацетонитрила с образованием в начале 3-оксоэфиров 69 а-в, которые превращали в 5-алкил-6-(арилметил)ура-цилы 70 а-в с помощью тиомочевины 33. Силилированные урацилы 70 а,в вводили в реакцию с ацеталями или 1,3-диоксоланами, получая в результате с высокими выходами ^-замещенные нуклеозиды 71.

ЯеРИ

ТБ0МЯ0

74 а-д

и-ВщКТУТГФ

Н0

0

нЛе

Ж X

ЯеРИ

ЧІ

Х^0Ч

75 а-д

С00Е1

72, 73, 74, 75 и = И (а), и = Ме (б), и = Б (в), и = С1 (г), и = Бг (д).

Авторы 26 предположили, что при условии сохранения общей структуры ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 его ароматический фрагмент может быть связан с остатком урацила не через положение 6, а через атом ^. Наиболее близкими структурами, соответствующими этому критерию являются 1-{[2-(фенокси)этокси]метил}урацилы (79-91), в состав цепи которых входят три метиленовые группы и два атома кислорода. Их синтез был осуществлен в соответствии с приведенной ниже схемой. Конденсация а-хлорэфиров

я

2. <я40)2СНК3/ ТМЯ й(Ые/ МеСИ

я

0

я

я

я

0

я

2

я

я

77 а,б с 2,4-бис(триметилсилокси)пиримиди-нами в условиях реакции Гилберта-Джонсона привела к целевым 1-{[2-(фенокси)этокси]ме-тил}урацилам 79—91.

OH

76 а,б

OSiMe3 N

OSiMe3

1 а,г,д, 4 а,б, 78 а,б

77 а,б

79-91

1 И1 = И2 = Н (а), И1 = Бг, И2 = Н (г), И1 = Ме,

И2 = Н (д); 4 И1 = Н, И2 = Ме (а), И1 = Бг, И2 = Ме (б); 78 И1 = И2 = Ме (а), И1 = Е^ И2 = Ме (б); 76, 77 И3 = С1 (а), И3 = Ме (б); 79 И1 = И2 = Н, И3 = С1; 80 И1 = Бг, И2 = Н, И3 = С1; 81 И1 = Ме, И2 = Н, И3 = С1; 82 И1 = Н, И2 = Ме, И3 = С1; 83 И1 = Бг, И2 = Ме, И3 = С1; 84 И1 = И2 = Ме, И3 = С1; 85 И1 = И2 = Н, И3 = Ме; 86 И1 = Бг, И2 = Н, И3 = Ме; 87 И1 = Ме, И2 = Н, И3 = Ме; 88 И1 = Н, И2 = Ме, И3 = Ме; 89 И1 = Бг, И2 = Ме, И3 = Ме; 90 И1 = И2 = И3 = Ме; 91 И1 = Е1, И2 = И3 = Ме.

1.3. Алкоксиалкилпроизводные урацила

Алкоксиалкилпроизводные урацила можно получить тремя путями:

1) подготовка алкилирующего агента и введение его в реакцию с основанием;

2) модификация №-алкил заместителя в ациклонуклеозиде;

3) введение заместителей в положение 5 или 6 пиримидинового кольца ациклонуклео-зидов.

По первому пути синтезирован ацикло-нуклеозид 94 с выходом 81% 35. Для получения алкилирующего агента был использован этил-(2-гидроксиметил)акрилат 92.

НО^_ »-БиР^С ТБРРБС ЕЮ2^^ 85% ЕЮ2С—

92

DIBALH

C6H5CH3, -70 oC 79%

TBDPS'

HO-

CH2(OMe)2, LiBr, Í-C6H5CH3SO3H*

TBDPS'

H2SO4, Ac2O 58%

TBDPS ” ,O

AcO-

MeO-

93

Me

O

íV

N^O

H

Me

NH

NO

TBDPS

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

HO

O

По второму пути синтезированы соединения 97—105. Вначале производные урацила

95 а-д по модифицированному методу Гильберта-Джонсона были селективно алкилирова-ны по ^-положению с образованием бензоатов 96 а-д, гидролизом которых получили гидроксипроизводные 97 а-д, а обработкой

96 а,б раствором аммиака в метаноле — цити-диновые аналоги 98 а,б. При взаимодействии производных 97 а,б с SOCl2 или с дымящей азотной кислотой получают хлор-99 а,б и нитро-100 а,б производные соответственно. Тозилирование 97 а,б производили в сухом пиридине yO-TsCl. Тозилаты 101 а,б превращали в бром- или иодпроизводные (102 а,б и 103 а,б) действием LiBr или Nal. Азидпроиз-водные 104 а,б, полученные из тозилатов 101 а,б, восстанавливали Pd/C в соответствующие амины 105 а,б 36.

OMe MeO N

95 а-д

C6H5COO(CH 2)2OCH2Cl OMe

R

OMe

хУ

' N

O

NaOH

-COOC6H5

O^N'

hn

ON

O

U0^^^NH2 105 а,б

O

R

96 а-д 97 а-д 101 а,б

SOCI2 или LiBr или

NH3 HNO3 | Nal

nh2

N' O^N

hn

O^N

hn o^"n

UO^X

102 а,б, 103 а,б

OH l/O^,—X

98 а,б 99 а,б, 100 а,б

95, 96, 97 R = H (а), R = Me (б), R = Br (в), R = I (г), R = F (д); 98 R = H (а), R = Me (б); 99 R = H, X = Cl (а), R = Me, X = Cl (б); 100 R = H, X = ONO2 (а), R = Me, X = ONO2 (б); 101 R = H (а), R = Me (б); 102 R = H, X = Br (а), R = Me, X = Br (б); 103 R = H, X = I (а), R = Me, X = I (б); 104, 105 R = H (а), R = Me (б).

O

R

O

O

O

O

R

R

R

По третьему пути получены 6-замещенные ациклонуклеозиды 110 а-д и 111 а-д и аналоги гуанина.

6-Замещенные ациклонуклеозиды 110 а-д и 111 а-д синтезированы через ряд превращений из 1-[2(гидроксиэтокси)метил]урацилов 106 а-д 37.

О

Р .^ттт ^БиМе^КС NH

О

Р

N О 106 а-д

т1ааг°1е

107 а-д

N0

108 а-д

109 а-д

N О

110 а-д

111 а-д

N0 1. ЬРЛ, ТНК, -70 °С

Л 2. РИЗЗРИ или -70 °С

О

106, 107 И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д); 108, 110 X = БРЬ, И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д); 109, 111 X = I, И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д).

Серия замещенных урацилов 113-115, 118 — аналогов 9-[[2-гидрокси-1-(гидроксиме-тил)этокси]метил]гуанина (BI0LF-62) синтезирована и охарактеризована в работе 38. Полученные соединения обладают слабой активностью против вируса герпеса.

О

О

Бп

О

О0

О

HN

РаО (или БС13) HN

О

1.Лс2О HN

2.1С1

112

ОБп

N

Л

НО^/°\1

1. НМББ

2. БпО

О

С1

О

ОБп

ОН

Лс^П/О^| 113 г ^

1. Hg(OЛc)2 ОЛс

2. Аллил хлорид

3. Ы2РаС14

N

116

ра(ОЛс)2

СО2Ме

HN

ОН

Л

О

HN

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

N

35

НО^О\1

О

HN

А^^^СО2СНз

114

ОН

ЛсОП^

117

ОЛс

Н2

1. ОН-

2. ШБ

О

О

1.4. Аминопроизводные урацила

Урацил (35) и тимин (119) легко реагируют

39

с различными хлоралкиламидами кислот 39. В водно-ацетоновой среде, при 0 оС в присутствии щелочи образуются Ы^замещенные про-

изводные 121, 122. В присутствии триэтилами-на амидоалкилирование происходит по двум атомам азота цикла с образованием 1,3-диза-мещенного производного 123. Ы3-Замещенный урацил 126 удалось получить лишь после предварительной защиты ^-положения.

О СС13 О

Н

N^0

О

125

ОН'

О СС13 О

‘N'^0

Н

126

35 И = Н; 119 И = Ме; 120 И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И1 = СС13, И2 = С6Н5 (в), И1 = СС13, И2 = С4Н3О (г), И1 = Н, С6Н5 (д); И1 = СОС6Н5, И2 = С6Н5 (е); 121 И = Н, И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И = Н, И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И = Н, И1 = СС13, И2 = С6Н5 (в), И = Н, И1 = СС13,

И2 = С4Н3О (г), И = И1 = Н, И2 = С6Н5 (д), И = Н, И1 = СОС6Н5, И2 = С6Н5 (е); 122 И = Ме, И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И = Ме, И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И = Ме, И1 = СС13, И2 = С4Н3О (г), И = Ме, И1 = Н,

С6Н5 (д).

Реакция 2(3)-(урацилил-1-)этил(пропил)-бромидов 127, 128 с монокарбобензоксиполи-метилендиаминами в ДМФА легко протекает при комнатной температуре и дает с хорошими выходами соответствующие гидробромиды 129 а-г, 130 а-г. После отщепления карбобен-зоксигруппы 33% раствором НВг в ледяной уксусной кислоте получены дигидробромиды 131 а-г, 132 а-г 40.

127, 128

О

ОМе

Ме

129 а-г

130 а-г

О

нА

(СН2)пЖ(ОН2)шЖ2 • 2НБг

131 а-г

132 а-г

127 п = 2; 128 п = 3; 129 п = 2, т = 3 (а), п = 2 т = 4 (б), п = 2, т = 5 (в), п = 2, т = 6 (г) 130 п = 3, т = 3 (а), п = 3, т = 4 (б), п = 3, т = 5 (в) п = 3, т = 6 (г); 131 п = 2, т = 3 (а), п = 2, т = 4 (б) п = 2, т = 5 (в), п = 2, т = 6 (г); 132 п = 3, т = 3 (а) п = 3, т = 4 (б), п = 3, т = 5 (в), п = 3, т = 6 (г).

1.5. Алкилпроизводные урацила

В работе 41 ключевым интермедиатом для получения ряда ациклических нуклеози-дов пиримидина служит 2,4-диметокси-6-ме-тилпиримидин (133). Конденсация его с ал-лилбромидом или бензилбромидом по модифицированному методу Гилберта-Джонсона дает смесь продуктов 134 и 135 или 141 и 142 соответственно.

N

О^к^Ме о^к^Ме МеО^Ы^"Ме

ОМе

N""4

а!.

141

133

О^ N Ме О^ N Ме

143 а-г

144

О

ОМе

N

+ Т

^ "Ме "Ме

135

О

ОМе

I

* ЮГ>1

2

НЫ || N^11 N

136

Он

137

12

138 а-г

О

НИ

Л

^^"■Ме N Ме

Он 139 а-г

Он

Он

Он

140

138, 139, 143 И1 = И2 = Н (а), И1 = Н, И2 = Ме (б) И1 = Н, И2 = (в), И1 = И2 = Ме (г).

+

Гидроксилированием соединения 135 ЫаС103 и 0в04 в водном метаноле получен рацемический диол 137. Деметилирование 135, 137, 142 водным ЫаОН или хлороводородом дает производные урацила 136, 140, 144. Ами-нирование 135, 137 и 142 метанольным раствором аммиака приводит к соответствующим ци-тозиновым аналогам 138 а, 139 а и 143 а. Эти же соединения были аминированы водными растворами метиламина, этиламина, диме-

41

тиламина .

Обработка тимина дибензилэпоксидом 145 дает Ы1-замещенные производные 146 вместе с небольшим количеством региоизомера и диалкилпроизводного. Снятие бензильной защиты позволяет получить тригидроксинук-леозид 147 42.

О

Вп^о

Вп

145

Ме

ОН ОН

146

147

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Реакция Ы3-бензоилтимина с этил(2-ги-дроксиметил)акрилатом приводит к единственному аддукту 148, восстановление которого, сопровождающееся снятием защитной группы, позволяет получить аналог пенцикло-вира 149 (58%) 43.

В работах 44-46 сообщается о синтезе 5-за-мещенных пиримидинациклонуклеозидов 154 а-в.

ОН ОН 154 а-в

РЮС№

О __

Ме

N

Н

ОН 0

С02И РЬОСЭТ

N

БМР или MeCN 79%

НО

Ме

/У'

Са(БН4)2, ТН 2^3/Ме0Н 38%

ЕЮ2С

148

Для синтеза ациклического нуклеозида 152 был использован диметилитаконат 150. Реакцию проводили в щелочной среде и целевой продукт 151 был получен с удовлетворительным выходом. Снятие защитной группы привело к нуклеозиду 152 (53%) 43.

35 И = Н; 119 И = Ме; 153 И = Б; 154 И = Н (а), Ме (б), И = Б (б).

1.6. Алкенилпроизводные урацила

Синтез производного 157 осуществлялся по следующей схеме 42. Эпоксид 145, взаимодействуя с тимином, приводит к 146, которое с (КЮ)2РС1 и серой дает 155. Соединение 156 можно получить двумя способами: обработкой либо трет-амилоксидом натрия, либо трет-бутоксидом калия. Использование ВС13 дает целевой продукт 157.

Вп^ДО И9 ^ її 1) (ЕЮ^РСІ, і и

Вп^^№Но^^ 2) "8 о^/1

О

Ме

О

НС

ОВп

ОВп

Н^^у'Ме

^ ОВп ОВп

(ОЕ^^Рі

145

146

155

О

О

O

O

В работе 27 описано получение 5,6-дизаме-щенных урацилов 161 а,б исходя из 5-этилбар-битуровой кислоты 158.

OH

N^VEt

HO^N^OH

158

OMe N^N-Et

i II ArSH, Py

JL Jl 120 0C*

MeCT^^Cl

159

163

O» CT <б); O- <B); Q- <r);

O2N

(д);

<е);

<ж)

161 R1 = Et, R2 = H (a), R1 = Et, R2 = Me (б);

162 R1 = Me, R2 = H; 164 R = Ph, R1 = Et, R2 = H (a), R = 2-фурил, R1 = Et, R2 = H (б), R = 2-тиенил, R1 = Et, R2 = H (e), R = 5-нитро-2-тиенил, R1 = Et, R2 = H (г), R = 2-бензофураил, R1 = Et, R2 = H (d); 165 R = Ph, R1 = Et, R2 = Me (a), R = 2-фурил,

R1 = Et, R2 = Ме (б), R = 2

тиенил,

R1 = Et,

R2 = Ме (e); 166 R = Ph, R1 = Me, R2 = H (a), R = 3-пиридил, R1 = Me, R2 = H (б), R = 2-фурил, R1 = Me, R2 = H (e), R = 2-тиенил, R1 = Me, R2 = H (г), R = 5-нитро-2-тиенил, R1 = Me, R2 = H (d), R = 2-бензофураил, R1 = Me, R2 = H (e), R = циклогексил, R1 = Me, R2 = H (ж).

5 O

Et /R u^^VEt R

r=K TMSCl, Nal, || /

-w N S\_^ MeCN ^H

160 а,б 161 а,б R

160, 161 R = H (a), R = Me (б).

Реакции замещенных £-аллилацетатов 163 а -ж с О,О-бис-силилированными пирими-динами 161 а,б, 162, катализируемые Pd(0), приводят к целевым Ы*-аллилурацилам 164—166 с примесью М1,Ы3-диалкиланалогов (15-25 %) 27.

O

hn^r

H

161 а,б, 162

R2 1. HMDS, Ру

120 0С

- OAc 163 а-ж

R2

Pd(PPh3)4,PPh3, THF, 60 0C

O

hAr,R2

O^N

R2

164 а-д, 165 а-в 166 а-ж

Монозащищенный диеновый спирт 168 реагирует с Ы-3-бензоилтимином 167 в условиях реакции Митсунобу с образованием производного 169 (67%) 47. После снятия защиты получен диеновый аналог урацила 170.

OSiíBuPh2

o Jo

BzN^ír''Me PPh3 BzN

■A.J + r —~ X

OH

NH.OH-

O n"

H

O N

OSiíBuPh2

167 168

O

169

O

2. Синтез циклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов

Исходя из уридина и 5-метилуридина были получены ненасыщенные ациклические пиримидиновые аналоги 174 а,б, имеющие два асимметрических углеродных атома 48. Исходные соединения 171 а,б подвергают обработке избытком ТгС1 или 4,4'-ЭМТгС1 в пиридине

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

с образованием соответствующих тритилпро-изводных. Окислительное раскрытие цис-дио-ла в 2',3'-положениях соединений 172 а,б проводилось Ма1О4 в системе спирт — вода. Полученные альдегиды нестабильны, поэтому сразу проводилось их двойное олефинирование по Виттигу. Заключительной стадией было снятие защиты, которое осуществлялось 80% АсОН при 50 оС для 174 а и при комнатной температуре для 174 б.

О О

171 а,б

172 а,б

О

О

1. NaI04, ЕЮН/ Н20 Я1 ^ К

2 РЬ3РСН3Бг (-БцСК NH АсСН-Н?С (4:1), 50 °С-

4о1иеПе АсСН-Н2° («Х 20 °С

я2о

С N С ~ -О.

НС

МН ^О

173 а,б 174 а,6

171 И1 = Н (а), И1 = Ме (б); 172, 173 И1 = Н, И2 = ЭМТг (а), И1 = Ме, И2 = Тг (б); 174 И1 = Н (а), И1 = Ме (б).

Хлорированием (при —10 оС) 2-фторме-тилтетрагидрофурана (175) была получена смесь а-хлорэфиров 176 и 177 (5 : 1) 2.

ГЛ гл

Л'- / і °С

ТзОСН2 С

СІ2/ ку

ч^/'""сн2е -10 °С 175

+ Ос“

сі^оХн2б ^^гн^ 176 177

О

Ввиду нестабильности смесь без разделения использовали для алкилирования 2,4-бис-(триметилсилил)-производных урацила и 5-за-мещенных урацилов 1 а,б,д. В результате получена смесь цис- и транс-изомеров 2,5-диза-мещенных тетрагидрофуранов (178—180) а,б и 2,2-дизамещенные тетрагидрофураны 181—1832.

Работа 4 посвящена исследованию кар-боциклических 2',3'-дидезоксинуклеозидов. Синтез пирролидиновых аналогов пиримидиновых нуклеозидов 185—188 заключался в следующем.

(Ме0ьСНСН9С00М^ NaH/ БМБО/ 1 °С ,

N -NHC0NH2--

(X

I

185 Я- /-БиМе28І') 80% АсСН/ і

186 Я-Н У

(Еі0)?СНСНМеС00Е|/

1-БиОК/ 1-БиОН/ 1 °С ко—у |

N '"о

187 Я- ?-БиМе28і.

188 Я-Н )

80% АсОН/ 1

Реакция мочевины 184 с метиловым эфиром 3,3-диметоксипропионовой кислоты приводит к образованию производного урацила 185, а с этиловым эфиром 3,3-диэтокси-2-ме-тилпропионовой кислоты — к соединению 187. Снятие защиты позволяет получить карбоцик-лические нуклеозиды 186, 188.

Конденсация силилированного 70 а с пентафуранозидом 190 и последующее снятие защиты дает нуклеозид 191 32.

НО

С 1. НС1 / МеОН

ОН 2 >-БиРЬ,ЗіС1 ПМАР Ру,

?-ВиРЬ2$І(

ОН

ОН

189

ОСБОРЬ

190

1 И = Н(а), И = Б(б), И = Ме(д); 178 И = Н, цис- (а), транс- (б); 179 И = Ме, цис- (а), транс- (б);

180 И = Б, цис- (а), транс- (б); 181 И = Н;

182 И = Ме; 183 И = Б.

191

О

184

В условиях реакции Митсунобу 3-бензо-илурацил (192 а) и 3-бензоилтимин (192 б) реагируют с транс-спиртом 193 по азоту Ы1 кольца с образованием цис-циклобутилпроиз-водных 194 а,б. Соединения 194 а,б были превращены в цис-урацилы 195 а,б 10.

Л

(Г N

H

о

Ph3P, THF BzN OH 24ч, * І

MeNH2, EtOH 20 oC, 1ч

H

192 а,б

p/4 о^

193

¿à 194 а,б

HN^TTR 10%, Pd/ C HN I |l HCO2H MeOH I

^N^ 20 °C- 3ч ^N'

/\

Ph

HO^

192, 194, 195 И = Н (а), И = Ме (б).

Из ненасыщенного лактона 196, образованного из Д-маннозы, с помощью стереосе-лективного каталитического гидрирования получили насыщенный лактон 197. Он был превращен в 1-(2,3-дидеокси-2-фтор-^-^трео-пентафуранозил)тимин 203 — известный анти-ВИЧ препарат ^-2Б^^ 12.

TBDMSi D-mannose —

1. dibalh, 1ч

TBDMS<

F

196

197

78 °С > TBDMS^/^w, smto -n

(tms

N^vMe

J* J

2. AC2O, Py 0 °C, 8ч

vjoa°

TMS triflate h 0 °С, 3ч

Hi

о n ^ Y.

\ /.F

2. (h-Bu)4F, THF \ ¡S

198

1,3-Дигидробензо[с]фурановые нуклеози-ды 200 и 201 получены при взаимодействии циклического ацеталя 199 ( а- и ^-формы) с силилированным тимином14. Из образующейся смеси продуктов хроматографированием выделили /3-200 и а-201 аномеры.

1.

OSiMe3

^^V“e

X J

Me3SiO N

SnCl4, C2H4CI2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. NaOH, dioxane H2O

200

Алкилированием 5-фторурацила бензилхлоридами в условиях межфазного катализа получены 202 и 203 49.

■Mi

203

о

R

о

h, Pd/ C

20 °C, 24ч

F

о

3. Синтез ониевых пиримидинсодержащих структур

В рядах моно- и бистетраалкиламмоние-вых производных, содержащих урациловый цикл на различном расстоянии от ониевых групп, обнаружен новый класс высокоизбирательных и необратимых ингибиторов ацетил-холинэстеразы 50-53.

Соединения 206 а-и синтезированы взаимодействием 1,6-бис(диметиламино)гексана (205 а) или 1,10-бис(диметиламино)декана (205 б) с соответствующими 1-ю-бромалкил-3,6-диметилурацилами (204 а- д) при кипячении в абсолютном метилэтилкетоне 50.

Ме

Ме

(СЫ2)пБг

204 а-д

О

Ме2К ( )ш ММе2

205 а,б

Ме К'

Л

Ме

Ме

О Ме

I.

О

Ме

Л

I

(СЫ2)п

• 2 Бг

Ме

(СЫ2)п — N — ( )т

I I

Ме Ме

206 а-и

204 п = 3 (а), п = 4 (б), п = 5 (в), п = 6 (г), п = 7 (д);

205 т = 3 (а), т = 5 (б); 206 п = 3, т = 3 (а); п = 4,

т = 3 (б); п = 5, т = 3 (в); п = 6, т = 3 (г); п = 7,

т = 3 (д); п = 3, т = 5 (е); п = 4, т = 5 (ж); п = 6,

т = 5 (з); п = 7, т = 5 (и).

207, 208 И = о-Б (а), И = о-Бг (б), И = т-Бг (в) И = р-Бг (г), И = о-1 (д), И = т-Ы02 (е) И = р-Ы02 (ж), И = т-СЫ (з), И = о-ЫСБ (и) И = о-СН20СН3 (к), И = о-С(0)0СН3 (л) И = р-Б02Б (м), И = 3,4-ди-С1 (н), И = о,р-ди-Ы02 (о) И = о-Ы02, р-СН3 (п), И = о-Ы02, р-0СН3 (р) И = 3,4(-0СН20-) (с), И = 2,3-ди-СН30 (т) И = 3,4-ди-СН30 (у), И = 3,4(-0СН20-), 6-Ы02 (ф).

Производные 6-метилурацила 210-212, содержащие аммониевую группу при Ы1-атоме пиримидинового цикла, синтезированы действием замещенных бензилбромидов (209 а-в) на 3,6-диметил-1-[5-( диэтил амино)-пентил] урацил в абсолютном ацетонитриле при 20-80 оС 52:

О

Ме

1 • Бг

Ме^№ О Б*

(СЫ2)5- №_СН2-^=^

Е*

210-212

209 а, 210 И = Н; 209 б, 211 И = Ы02; 209 в, 212 И = Ме.

Соединения 208 а-ф получены взаимодействием 1,3-бис[5-(диэтиламино)пентил]-6-ме-тилурацила с соответствующими бензилброми-дами (207 а-ф) в абсолютном ацетонитриле при 20-80 оС 51.

О

Л

(СЫ2)з№Е*2 к

+ 2

Ме N О

I

(СЫ2)з№Е*2

О

Е*

^^СЫ2Бг‘ 207 а-ф

г=\^ к

,(СЫ2)з— N

Х. Е* м<Т О е*

-^-ССЫт\_)

• 2 Бг3

К

(СЫ2)5 — N ■ —СЫ2-^^ Е*

208 а-ф

В аналогичных условиях получены соединения 215-219:

213 а,б

214 а-г

О

Ме

Е*

Ме

215-219

213 п = 5 (а), п = 7 (б); 214 И = Ы02 (а), И = СЫ (б), И = Ме (в), И = Бг (г); 215 И = Ы02, п = 5;

О

2

О

216 И = СЫ, п = 5; 217 И = Ме, п = 5; 218 И = Бг, п = 5; 219 И = Ы02, п = 7.

Бис-ониевые производные 6-метилураци-ла 222-224, содержащие бензилдиэтилалкил-аммониевые группы при Ы1 и Ы3 атомах пиримидинового цикла, синтезированы взаимодействием соответствующих 1,3-бис[ю-(ди-этиламино)алкил]-6-метилурацилов 220 а,б с замещенными бензилбромидами 214 а, 221:

Ме'^^О

I

(CЫ2)пNEt2

220 а,б

(CЫ2)пNEt2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

+ 2 БгСЫ2

V X

214 а, 221

Е*

О

ДСЫ2)п-^СЫГ

Л„

// %

Е*

2 Бг

9 \

Ме "О Е*

I и

(СЫ2)п— СЫ;

I

Е*

222-224

220 п = 5 (а), п = 7 (б); 214 а И = Ы02; 221 И = Н;

222 И = Н, п = 5; 223 И = Ы02, п = 5; 224 И = Ы02, п = 7.

Соединения 226 а-с образованы взаимодействием о-нитробензилбромида (214 а) с соответствующими 1,3-бис[5-(диэтил-амино)пен-тил]урацилами 225 а-с, имеющими заместите-

53

ли в урациловом цикле 53.

О

К

К

N

А

.(СЫ:^!*

+ 2

N О

(CЫ2)5NEt2

225 а-с

О

214 а

СЫ2Бг ■

2 Бг

238, 239 И = И1 = Н (а); И = Н, И1 = Б (б); И = Н, И1 = Ме (в); И = Н, И1 = 0Ме (г); И = Н, И1 = Ы02 (д); И = Н, И1 = СЫ (е); И = Ме, И1 = Бг (ж);

И = Ме, И1 = СЫ (з); И = Ме, И1 = Ы02 (и); И = Ме, И1 = Ме2ЫБ02 (к); И = Ме, И1 = С6Н5СН2 (л); И = Ме, И1 = н-С4Н9 (м); И = Ме, И1 = н-С10Н21 (н); И = Ме, И1 = н-С16Н33 (о); И = 0Ме, И1 = Н (п); И = Ме0СН2, И1 = 0Ме (р); И = С6Н5, И1 = Н (с).

5. Биологическая активность

Известно, что производные урацила обладают широким спектром биологической активности 18, 20. Соединения, описанные в данном обзоре, были испытаны на противовирусную, противоопухолевую, противотуберкулезную и миорелаксантную активность. Данные по биологической активности обобщены в табл. 1. Приведенные в статьях 22, 24,30,3153,54 данные по зависимости структура - активность позволяют сделать следующие выводы.

1. В ряду ациклонуклеозидов 3, 5-7, 10, 11, проявляющих противовирусную активность, введение в положение 5 базовой структуры 1-(аллилоксиметил)урацила (3а) метиль-ной группы, фтора или хлора приводит к полной потере противогерпетической активности, а введение брома повышает токсичность соединения. Наличие метильной группы в положении 6 снижает противогерпетическую активность, но при этом появляется активность в отношении РС-вируса (респираторно-синцитиальный вирус). Теряется активность и при введении дополнительных заместителей в боковую цепь. Аналогичная зависимость наблюдается при переходе от моноаллилоксиал-килпроизводных к диаллилоксиалкилпроиз-водным. Необходимым условием наличия высокой активности является незамещенное положение Ы3 пиримидинового цикла, так, введение ацильного заместителя приводит к полной потере противовирусной активности базового соединения 3а. Важно и наличие двойной углерод-углеродной связи на конце боковой цепи. Так, насыщенный аналог 1-(ал-лилоксиметил)урацила (3а) проявил очень слабую активность в отношении вирусов герпеса 24.

2. Анти-ВИЧ активность аналогов НЕРТ повышается в случае замещения метильной группы в положении 5 урацилового кольца на более объемный алкильный заместитель 22,

замещения положений 3 и 5 6-фенильного

22

кольца на две метильные группы 22, удаления гидроксильной группы в 2-гидрокси(этокси)-метильном заместителе 54. Так, введение этильного и изопропильного заместителей в положение 5 повышает активность в 66 и 365

31

раз соответственно

О

К

N

Башкирский химический журнал. 2007. Том 14.

Биологическая активность производных урацила

— нет активности; + слабая активность; ++ умеренная активность; +++ выраженная активность. РС-вирус — респираторно-синцитиальный вирус

№ соединения Лит. источ- ник Биологическая активность

Противови русная п/опухолевая и- туберкулезная Миорелак- сантная

осповак- цина Герпес-типа I РС-вирус Чума птиц энтеровирус ЕСНО-6 ротавирус ВИЧ-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

За 24 +++

Зж 24 +

Зк 24 +

5а 24 + ++

10в 25 - +

Юг, 116 25 - ++

11д 25 +++ - ++ ++

40 30 -

61-64 31 ++

65 31 +++

66-68 31 ++

716 32 -

71 д 32 ++

71 ж 32 +

83, 89 26 ++

79, 85 26 +

80-82, 84, 86-88, 90, 91 26 -

94 35 - - -

976 36 ++

11 Од 37 ++

113-115, 118 38 -

121-126 39 -

131 а, в, 132а, 6 40 -

147 42 -

149, 152 43 - -

154а, 6 44 -

170 47 -

180 2 -

195 10 +

203 49 +

206 а-и 50 +

208а,е,з,к,л,у,ф 51 +++

208 г,ж,м,п,р 51 +

3. Разветвление алкильного заместителя в положении N-1 соединений 73 приводит к значительному снижению анти-ВИЧ-актив-ности, а в некоторых случаях к полной ее потере 30.

4. Существенное влияние на миорелак-сантную активность и «широту терапевтического действия» соединений оказывают заместители в урациловом цикле. Наибольшую активность, а также «широту терапевтического действия» проявляют соединения с малыми по объему заместителями (H, F, Br, CH3, CN, NO2, CH3O группы) в положениях 5 и 6 ура-цилового цикла, причем их электронное влияние на пиримидиновый цикл не играет определяющей роли. Увеличение объема заместителей или наличие длинных алифатических радикалов в положении 5 урацилового цикла сопряжено со снижением миорелаксантной активности и «широты терапевтического дей-

53

ствия» .

Таким образом, представленные данные о фармакологической активности производных урацила свидетельствуют о перспективности поиска лекарственных препаратов в ряду указанных соединений.

Литература

1. Ewing D. F., Glacon V., Mackenzie G., Postel D. // Tetrahedron.— 2003.— V. 59.— P. 941.

2. Каулиня Л. Т., Ягупольский Л. М., Кондратенко Н. В., Вечирко Е. П., Берзиня А. Э., Сили-ня В. Н., Лиепиньш Э.Э., Лидак М.Ю., Жук Р.А. // ХГС.- 1982.- № 2.- C. 256.

3. Nishyama S., Ueki S., Watanabe T., Yamamura S., Kato K., Takita T. // Tetrahedron Lett.-

1991.- V. 32, № 19.- P. 2141.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Harnden M. R., Jarvest R. L. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 31.- P. 3863.

5. Joros M. F., Noble S. A., Robertson C. A., Storer R. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 2.-P. 247.

6. Bamford M. J., Humber D. C., Storer R. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 2.- P. 271.

7. Huryn D. M., Sluboski B. S., Tam S. Y., Todaro L. J., Weigele M. // Tetrahedron Lett.-1989.- V. 30, № 46.- P. 6259.

8. Norlek D. W., Spanton S., Broder S., Mitsuya H. // Tetrahedron Lett.- 1989. - V. 30, № 46.-P. 6263.

9. Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. // J. Org. Chem.- 1997.- V. 62.- P. 88.

10. Frieden M., Giraud M., Reese C. B., Song Q. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.- 1998.- P. 2827.

11. Levin S., Sterin M., Magora A., Popescu A. // J. of Chromatography (A).- 1996.- V. 752. — P. 131.

12. Patrick T. B., Ye W. // J. Fluor. Chem.-1998.- V. 90.- P. 53.

13. Lee M., Lee D., Zhao Y., Newton M.G., Chun M.W., Chu C.K. // Tetrahedron Lett.— 1995.— V. 36.- № 20.- P. 3499.

14. Egron D., Perigaud C., Gosselin G., Aubertin A.-M., Faraj A., Seloudne M., Postel D., Len C. // Bioorg. &Med. Chem. Let.- 2003.- V. 131. — P. 4473.

15. Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П. А., Петров В. И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. / Под ред. В. И. Петрова. - Волгоград, 1996.- 451 с.

16. Кривоногов В. П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С., Давыдова В. А., Исма-гилова А. Ф., Лазарева Д. Н., Спирихин Л. В. // Хим.-фарм. ж.- 1997.- Т. 31, № 6.- С. 23.

17. Лазарев В. Н., Фелистович Г. И. Пентоксил и его применение при аллейкиях.- Ленинград, 1954.

18. Камилов Ф. Х., Лазарева Д. Н., Плечев В. В. Пиримидины и их применение в медицине.— Уфа, 1992.- 156 с.

19. Гиллер С. А, Жук Р. А., Лидак М. Ю. // ДАН.- 1967.- Т. 176.- С. 332.

20. Преображенская М. Н. // ХГС.- 1985. — № 1.- С. 18.

21. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С., Паннекуик К., Бальзарини Я., Де Клерк Э. // ХГС.- 2003.- № 9.- С. 1389.

22. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa H., Sekiya K., Nitta J., Baba H., Shigeta S., Walker R. T., De Clerq E., Miyasaka T. // J. Med. Chem.- 1992.- V. 35.- P. 337.

23. Mai A., Artico M., Sbardella G., Massa S., Loi A. G., Tramontano E., Scano P., La Colla P. // J. Med Chem.- 1995.- V. 38.- P. 3258.

24. Озеров А. А., Новиков М. С., Брель А. К., Андреева О. Т., Владыко Г. В., Бореко Е. И., Ко-робченко Л. В., Верветченко С. Г. // Хим.-фарм. ж.- 1991.- Т. 25.- № 8.- С. 44.

25. Новиков М. С., Озеров А. А., Брель А. К., Бореко Е. И., Коробченко Л. В., Владыко Г. В. // Хим.-фарм. ж.- 1994.- Т. 28.- № 2.- С. 26.

26. Новиков М. С., Озеров А. А., Орлова Ю. А., Букхайт Р. У. // ХГС.- 2005.- № 5.- С. 726.

27. Pontikis R., Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D. S., Monneret C. // J. Med. Chem.— 1997.- V. 40.- P. 1845.

28. Nakagawa I., Aki K., Hata T. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1983.- P. 1315.

29. Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D. S., Monneret C. // Tetrahedron Lett.- 1996. — V. 37.- № 7.- P. 1031.

30. Dolle V., Fan E., Nguyen C. H., Aubertin A. -M., Kirn A., Andreola M. L., Jamieson G., Tarrago-Litvak L., Bisagni E. // J. Med. Chem.- 1995. — V. 38.- P. 4679.

31. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya K., Inouye N., Baba M., Shigeta S., Walker R.T., De Clerq E., Miyasaka T. // J. Med. Chem.- 1995.- V. 38.- P. 2860.

32. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B., Vestergaard

B. F., Nielsen C. // J. Med. Chem.- 1996. — V. 39.- P. 2427.

33. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B. // Synthesis.— 1995.— P. 934.

34. Goudgaon N. M., Schinazi R. F. // J. Med. Chem.- 1991.- V. 34.- P. 3305.

35. Guillarme S., Legoupy S., Bourgougnon N., Aubertin A.-M., Huet F. // Tetrahedron.-2003.- V. 59.- P. 9635.

36. Abrams H. M., Ho L., Chu S. H. // J. Heterocyclic Chem.- 1981.- V. 18.- P. 947.

37. Miyasaka T., Tanaka H., Baba M., Hayakana H., Walker R. T., Balzarini J., De Clerq E. // J. Med. Chem.- 1989.- V. 32.- P. 2507.

38. Ogilvie K. K., Hamilton R. G., Gillen M. F., Radatus B. K. // Can. J. Chem.- 1984.-V. 62.- P. 16.

39. Хутова Б. М., Ключко С. В., Приказчикова Л. П. // ХГС.- 1991.- № 4.- C. 512.

40. Лулле И. Ж., Каган Т. И., Паэгле Р. А., Лидак М. Ю. // ХГС.- 1983.- № 11.-

C. 1540.

41. Bhat S. // Collect. Czech. Chem. Commun.-1993.- V. 58.- P 683.

42. Boesen T., Hadsen C., Pedersen D. S., Nielsen B. M., Petersen A. B., Petersen M. A., Munk M., Henriksen U., Nielsen C., Dahl O. // Org. Biomol. Chem.- 2004.- V. 2.- P. 1245.

43. Guillarme S., Legoupy S., Aubertin A.-M., Olicard C., Bourgougnon N., Huet F. // Tetrahedron.- 2003.- V. 59.- P. 2177.

44. Chu C. K., Cutler S. J. // J. Heterocyclic Chem.- 1986.- V. 23.- P. 289.

45. Ueda N., Kawabata T., Takemoto K. // J. Heterocyclic. Chem.- 1971.- V. 8.- P. 827.

46. Seita T., Kinoshita M., Imoto M. // Bull. Chem. Soc (Japan).- 1973.- V. 46.- P. 1572.

47. Hubert C., Alexandre C., Aubertin A.-M., Huet F. // Tetrahedron.- 2003.- V. 59.-P. 3127.

48. Ewing D. F., Glacon V., Mackenzie G., Len C. // Tetrahedron Lett.- 2002.- V. 43.- P. 989.

49. Alksnis E., Korneeva D., Lulevics E. // Chem. Heterocyclic Compounds.- 2001.- V. 37, № 6.-P. 743.

50. Зобов В. В., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Нафикова А. А. // Хим.-фарм. ж.- 2004.-Т. 38, № 10.- C. 20.

51. Зобов В. В., Петров К. А., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 4.- C. 13.

52. Зобов В. В., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х., Нафикова А. А., Латыпов Ш. К. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 5.- C. 15.

53. Зобов В. В., Петров К. А., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 6.- C. 12.

54. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya K., Nitta I., Baba M. // J. Med. Chem.-

1992.- V. 35.- P. 4713.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.