А. Р. Гимадиева, Ю. Н. Чернышенко, А. Г. Мустафин, И. Б. Абдрахманов
Синтез и биологическая активность производных пиримидина
Институт органической химии Уфимского научного центра РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71; тел/факс: (347) 235-60-66
Рассмотрены методы синтеза пиримидиновых аналогов нуклеозидов и их биологическая активность.
Ключевые слова: пиримидины, аналоги нуклеозидов, биологическая активность.
Целый ряд аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит широкое применение в медицине, например, в качестве эффективных противораковых и противовирусных препаратов 1-14. 6-Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической активностью, ускоряет процессы клеточной регенерации, ускоряет заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты; ока-
15
зывает противовоспалительное действие . 1-(4-Метокси-6-метил-2-пиримидинил)-3-ме-тил-5-метоксипиразол (меброн) применяется для лечения острых воспалительных состояний 16. Пентоксил весьма эффективен при лечении агранулоцитарной ангины, лейкопении, вызванных химическими (бензол, сульфаниламиды, пиримидон) и физическими (рентгеновские лучи) агентами 17. Среди изученных производных пиримидина эффективными стимуляторами фагоцитарной активности оказались такие, как 5-оксиметилурацил и пенток-сил 18. Важное место среди галогенпроизвод-ных урацила занимают фторпроизводные. Так, фторафур — основной препарат для терапии опухолевых заболеваний 19, 20.
Цель настоящего обзора состоит в рассмотрении основных направлений исследований по созданию современных биологически активных веществ — будущих лекарственных препаратов — среди производных пиримидина.
1. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов
Проблема изыскания эффективных средств фармакотерапии вирусных заболеваний приобретает все большую актуальность в связи с пандемией СПИДа и широким распространением герпесвирусных инфекций.
В настоящее время приоритетным направлением стал поиск новых антивирусных агентов среди соединений ненуклеозидной природы, которые, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуют метаболической активации in vivo и способны непосредственно взаимодействовать с вирусспецифическими ферментами — мишенями 21. Среди производных урацила, проявляющих выраженные противовирусные свойства и имеющих ненуклеозидную природу, известны 6-бензил-5-изопропил-1-этокси-метилурацил (эмивирин, МКС 442 ) 22, производные Б-алкил-6-арилметил-2-тиоурацила (S-DABO) 23
1.1. Аллилоксиалкилпроизводные урацила
Открытие уникальных антигерпетических свойств ацикловира стимулировало высокий интерес к поиску новых аналогов нуклеозидов и изучению их противовирусного действия.
Аллилоксипроизводные урацила были получены взаимодействием предварительно си-лилированного урацила с синтезированными по реакции Анри аллил(пропил)хлоралкило-выми эфирами. В случае 5-замещенных ураци-лов реакция приводит исключительно к N1-моно-аллил(пропил)оксиалкилпроизводным с выходом 62—93 % 24.
о
OSiMe3
N^YRi r 1 20 oC, 24ч
2 а-г
Me3SiC
N
1 а-д
NH
N^*° l<°-*
4R2
3 а-л
1: И1 = Н (а); Б (б); С1 (в); Бг (г); Ме (д).
2: И3 = аллил, И2 = Н (а), Ме (б), Е1 (в); И3 = Рг, И2 = Н (г).
3: И3 = аллил; И2 = Н; И1 = Н (а), Б (б), С1 (в), Бг (г), Ме (д); И2 = Ме; И1 = Н (е), Б (ж); И2 = Е^ И1 = Н (з), Б (и), Бг (к); И3 = Рг; И2 = И1 = Н (л).
Наличие метильной группы в положении 6 пиримидинового цикла значительно снижает
Дата поступления 22.03.07
скорость ^-алкилирования, что может быть обусловлено стерическими факторами. Поэтому в ходе реакции образуются как 1-(аллил-оксиалкил)-6-метилурацилы (5 а-в), так и 1,3-ди(аллилокси-алкил)-6-метилурацилы (6 а-в).
РБіМе3 Ме РБіМез
4 а, б
Р
ку^И
Ме N^0
Р
20 °С, 24ч
Р
2 а-в
Р
С1
кс 5 а-в
Ме N^^0 Р
к1
и
6 а-в
4: И1 = Н (а), Бг (б).
5, 6: И = Ме, И1 = Н (а), Бг (б); И = Е^ И1 = Н (в)
Введение в молекулу жирнокислотного остатка придает образующемуся соединению 7 липофильные свойства.
3е
Осуществлен синтез аллилокси-2-этокси (пропокси)метилпроизводных пиримидиновых оснований 25. Исходные хлорэфиры 9 а,б были синтезированы по реакции Анри из спиртов 8 а,б с выходами 91 и 82 % соответственно. Взаимодействие эквимолярных количеств хлорэфиров 9 а,б с триметилсилилпроизвод-ными урацила приводило к Ы!-[2-(аллилокси)-этоксиметил]производным урацила 10 а-е с выходами 76—87 % и 1-[1,3-ди-(аллилокси)-2-пропоксиметил]производным урацила 11 а-д с выходами 74—90 %.
,р
ои
8 а,б
9 а,б
и
и
9 а,б
К3^~"'^^^05іМез 1 а,б,г,д, 4 а,б
и1
10 а-е, 11 а-д
1 и2 = и3 = и (а), и2 = Б, и3 = и (б), и2 = Бг, И3 = И (г), и2 = Ме, и3 = И (д); 4 и2 = И, и3 = Ме (а), и2 = Бг, и3 = Ме (б); 8 и1 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2 (б); 9 и1 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2 (б); 10 и1 = и2 = и3 = И (а), и1 = И, и2 = Ме, и3 = И (б), и1 = И, и2 = Б, и3 = И (в), и1 = И, и2 = Бг, и3 = И (г), и1 = и2 = И, и3 = Ме (д), и1 = И, и2 = Бг, и3 = Ме (е); 11 и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = и3 = И (а), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = Ме, и3 = И (б), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2И, и2 = Б, и3 = И (в), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = И, и3 = Ме (г), и1 = СИ2 = СИСИ2РСИ2, и2 = Бг, и3 = Ме (д).
1.2. Аналоги НЕРТ
1-[(2-Гидроксиэтокси)-метил]-6-(фенил-тио)-тимин (ИЕРТ) и его 6-бензильные аналоги являются ингибиторами обратной транс-криптазы ВИЧ-1 и обладают высокой анти-ВИЧ-1 активностью. Ароматический фрагмент в них связан с положением 6 урацила через атом серы, либо через метиленовую группу 26.
Л А
о N
о С1
N X
Х=Б(НЕРТ), СН2; И=а1к С1-С3.
Обзор литературы позволяет выделить несколько основных способов синтеза аналогов НЕРТ: 1) замена гидроксильной группы в ациклонуклеозидах; 2) введение тиоарильно-го заместителя в положение 6 урацила; 3) построение урацильного фрагмента, исходя из фенилацетонитрила.
В первом случае серия ^-модифицированных аналогов НЕРТ получена замещением гидроксильной группы в исходном ациклонук-леозиде 12 27. Ключевым соединением в данной схеме является тозилат 13. Соединения
о
о
о
о
и
и
и
7
14-16 получены обработкой его №аИ (И = Бг, I, N3) с 80—85 % выходом. Действием первичных и вторичных аминов на тозилат 13 были синтезированы с хорошими выходами аминопроизводные 17-21.
О
НО-
^ ^ 12
О
ТзС1, Ру
Ме
Т8<
н*
ВРИ
13
14 И = Бг; 15 И = I; 16 И = №5; 17 И = №(СН2)20; 18 И = №(СН2)2№Н; 19 И = №(СН2С№)2; 20 И = №НРЬ; 21 И = №РЬ2.
О
-Ме
нхт"'^'1-
I У АгВВАт, и-БизР,
О^^БР ТНР’ 1 °кИ"Г
О
Н^АГМе
Н^О^
12, 28
О
О N
'П^
29-32
ш^лГМе т8с1, Ру HN
О
о^и^~бру
Н^О^ Т>
/I
БРИ
П-оО
РЬЫН,
Ру, 80 °С
28
О
НЫ
А
33
Ме
34
12 И = РЬ; 28 И = Ру; 29 И = РЬ, И1 = РЬ; 30 И = РЬ, И1 = Ру; 31 И = Ру, И1 = РЬ; 32 И = Ру, И1 = Ру.
Гидрированием азида 16 получен первичный амин 22, который в последующем был ацилирован с образованием соединениий 23-27.
“Лг
Л/
н2, 10% НЫ ра/с, бюН
N
О.
N БРИ
16
..Л-
БРИ
РС1, Ру
или ТНБ
р'р№
О
ны^Чг
Л/
~и°>
22
Ме
БРИ
По второму способу получены 5-нитроаналоги НЕРТ и эмивирина 40 а-д 29, 30. В данной схеме синтез начинается от урацила. Ключевой этап — замещение 6-метилтио-или тозильной группы на нуклеофильный агент, протекающее по механизму присоединения — отщепления.
23-27
23 И = СОРЬ, И1 = Н; 24 И = И1 = СОРЬ; 25 И = С0(СН2)2С1, И1 = Н; 26 И = С0(СН2)2Р03Н, И1 = Н; 27 И = С0СН2№НСН2Р03Н, И1 = Н.
Фенилтио- и (2-пиридил)тиопроизводные 29-32 получены замещением гидроксигруппы в ациклонуклеозидах 12, 28 соответствующим арилсульфидом в присутствии три-п-бутил-фосфина (выход 91—94 %) 28. При действии анилина на промежуточный тозилат 33 образуется соединение 34.
О
ш
Л
О
Я.
N
Н
35
БЮСН2С1,
СН2С12
Би4М, 10% О
2ч , 95%
Ме.
О
нб
ЬБЛ (2.2 экв.), ТНБ> 78 °С, 1ч, МеББМе
N
О
О
Н№
36
HNO2, ЛсОН,
Ме
О^^^БМе 17 0С
37
ТзС1, Ру 79%
Ме^
О
H^^YNC
О
О.
БЮН, Et3N НБР *
Ме
38, 39
38 И = С1; 39 И = 0Т8;
Н^^^-'Л'";КО: ^-О-40 а-д
40
О <*£><«)• О«
Н2К
С02Е1
<Г),
Ме02С
<д).
Синтез 6-бензилпроизводных 61-68 осу-
31
ществлен согласно приведенной ниже схеме 31. Производные 5-этилурацила 41, 42 подвергались нагреванию с LDA (2.2 экв.), а затем взаимодействовали с арилальдегидами (1.5 экв.), образуя в результате соединения 43-46, которые при ацилировании Ас20 в пиридине приводят к продуктам 53-56 с выходами 75—84 %. Взаимодействие же 5-изопропилурацилов 47, 48 с бензальдегидом дает производные 49-52 с низкими выходами. Ацилирование 49-52 приводит к ацетатам 57-60 с выходами 40—50 %. Восстановлением соединений 53-60 на Р^С получили целевые продукты 61-68.
о
1. <Н2М)2СЯ/ №0ЕІ/ ЕЮН
69 а-в ----------------------------------► I '
2. С1СН2С00Н
(У N Н
70 а-в
1. НМОЯ/ <КН4)2804
Сь
0 я1
А"
<У N
IV уК 3 0 я3
71 а-е
69, 70 и1 = И, и2 = Е1 (а), и1 = И, и2 = г-Рг (б), и1 = Ме, и2 = Е1 (в); 71 и1 = И, и2 = Е^ и3 = Ме, и4 = Ме (а), и1 = И, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = Е1 (б), и1 = И, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = СИ2СИ2РИ (в), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = И, и4 = Е1 (г), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = Ме, и4 = Ме (д), и1 = Ме, и2 = Е1, и3 = ЕІ, и4 = ЕІ (е).
я2
Нк ХЕ‘ЬОА» НХ X /“Vх
/V 2. АгСН0 ^^СНЛ ?
0Н , 43-46 АС20 49-52
РУ і
41, 42
Н202-№0Н
Н20 1
нК
47, 48
Н
•я2
К сЧ^
0^ 0АС
53-56
57-60
0
/V _ х
Ас0Н-Н20-йіохапе СН2-^2^Г
0
61-64
65-68
СНСИ
1. я2СНБгС00Е1/ гп/ ТНР
2. НС1<водн.)
69 а-в
В статье 34 описан синтез 6-фенилселени-лациклоуридиновых производных 75 и приведены данные об их антивирусной активности.
41, 43, 44, 47, 49, 50, 53, 54, 57, 58 и1 = ТБОМБРСИ2; 42, 45, 46, 48, 51, 52, 55, 56, 59, 60, 63, 64, 66, 68 и1 = Ме; 61, 62, 65, 66 и1 = ИРСИ2; 43-46, 53-56, 61-64 и2 = Е^ 49, 52, 57-60, 65-68 и2 = г-Рг; 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67 X = И; 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68 X = 3,5-диМе.
Построение урациловой структуры в работе 32 начинали от фенилацетонитрила с образованием в начале 3-оксоэфиров 69 а-в, которые превращали в 5-алкил-6-(арилметил)ура-цилы 70 а-в с помощью тиомочевины 33. Силилированные урацилы 70 а,в вводили в реакцию с ацеталями или 1,3-диоксоланами, получая в результате с высокими выходами ^-замещенные нуклеозиды 71.
ЯеРИ
ТБ0МЯ0
74 а-д
и-ВщКТУТГФ
Н0
0
нЛе
Ж X
ЯеРИ
ЧІ
Х^0Ч
75 а-д
С00Е1
72, 73, 74, 75 и = И (а), и = Ме (б), и = Б (в), и = С1 (г), и = Бг (д).
Авторы 26 предположили, что при условии сохранения общей структуры ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 его ароматический фрагмент может быть связан с остатком урацила не через положение 6, а через атом ^. Наиболее близкими структурами, соответствующими этому критерию являются 1-{[2-(фенокси)этокси]метил}урацилы (79-91), в состав цепи которых входят три метиленовые группы и два атома кислорода. Их синтез был осуществлен в соответствии с приведенной ниже схемой. Конденсация а-хлорэфиров
я
2. <я40)2СНК3/ ТМЯ й(Ые/ МеСИ
я
0
я
я
я
0
я
2
я
я
77 а,б с 2,4-бис(триметилсилокси)пиримиди-нами в условиях реакции Гилберта-Джонсона привела к целевым 1-{[2-(фенокси)этокси]ме-тил}урацилам 79—91.
OH
76 а,б
OSiMe3 N
OSiMe3
1 а,г,д, 4 а,б, 78 а,б
77 а,б
79-91
1 И1 = И2 = Н (а), И1 = Бг, И2 = Н (г), И1 = Ме,
И2 = Н (д); 4 И1 = Н, И2 = Ме (а), И1 = Бг, И2 = Ме (б); 78 И1 = И2 = Ме (а), И1 = Е^ И2 = Ме (б); 76, 77 И3 = С1 (а), И3 = Ме (б); 79 И1 = И2 = Н, И3 = С1; 80 И1 = Бг, И2 = Н, И3 = С1; 81 И1 = Ме, И2 = Н, И3 = С1; 82 И1 = Н, И2 = Ме, И3 = С1; 83 И1 = Бг, И2 = Ме, И3 = С1; 84 И1 = И2 = Ме, И3 = С1; 85 И1 = И2 = Н, И3 = Ме; 86 И1 = Бг, И2 = Н, И3 = Ме; 87 И1 = Ме, И2 = Н, И3 = Ме; 88 И1 = Н, И2 = Ме, И3 = Ме; 89 И1 = Бг, И2 = Ме, И3 = Ме; 90 И1 = И2 = И3 = Ме; 91 И1 = Е1, И2 = И3 = Ме.
1.3. Алкоксиалкилпроизводные урацила
Алкоксиалкилпроизводные урацила можно получить тремя путями:
1) подготовка алкилирующего агента и введение его в реакцию с основанием;
2) модификация №-алкил заместителя в ациклонуклеозиде;
3) введение заместителей в положение 5 или 6 пиримидинового кольца ациклонуклео-зидов.
По первому пути синтезирован ацикло-нуклеозид 94 с выходом 81% 35. Для получения алкилирующего агента был использован этил-(2-гидроксиметил)акрилат 92.
НО^_ »-БиР^С ТБРРБС ЕЮ2^^ 85% ЕЮ2С—
92
DIBALH
C6H5CH3, -70 oC 79%
TBDPS'
HO-
CH2(OMe)2, LiBr, Í-C6H5CH3SO3H*
TBDPS'
H2SO4, Ac2O 58%
TBDPS ” ,O
AcO-
MeO-
93
Me
O
íV
N^O
H
Me
NH
NO
TBDPS
HO
O
По второму пути синтезированы соединения 97—105. Вначале производные урацила
95 а-д по модифицированному методу Гильберта-Джонсона были селективно алкилирова-ны по ^-положению с образованием бензоатов 96 а-д, гидролизом которых получили гидроксипроизводные 97 а-д, а обработкой
96 а,б раствором аммиака в метаноле — цити-диновые аналоги 98 а,б. При взаимодействии производных 97 а,б с SOCl2 или с дымящей азотной кислотой получают хлор-99 а,б и нитро-100 а,б производные соответственно. Тозилирование 97 а,б производили в сухом пиридине yO-TsCl. Тозилаты 101 а,б превращали в бром- или иодпроизводные (102 а,б и 103 а,б) действием LiBr или Nal. Азидпроиз-водные 104 а,б, полученные из тозилатов 101 а,б, восстанавливали Pd/C в соответствующие амины 105 а,б 36.
OMe MeO N
95 а-д
C6H5COO(CH 2)2OCH2Cl OMe
R
OMe
хУ
' N
O
NaOH
-COOC6H5
O^N'
hn
ON
O
U0^^^NH2 105 а,б
O
R
96 а-д 97 а-д 101 а,б
SOCI2 или LiBr или
NH3 HNO3 | Nal
nh2
N' O^N
hn
O^N
hn o^"n
UO^X
102 а,б, 103 а,б
OH l/O^,—X
98 а,б 99 а,б, 100 а,б
95, 96, 97 R = H (а), R = Me (б), R = Br (в), R = I (г), R = F (д); 98 R = H (а), R = Me (б); 99 R = H, X = Cl (а), R = Me, X = Cl (б); 100 R = H, X = ONO2 (а), R = Me, X = ONO2 (б); 101 R = H (а), R = Me (б); 102 R = H, X = Br (а), R = Me, X = Br (б); 103 R = H, X = I (а), R = Me, X = I (б); 104, 105 R = H (а), R = Me (б).
O
R
O
O
O
O
R
R
R
По третьему пути получены 6-замещенные ациклонуклеозиды 110 а-д и 111 а-д и аналоги гуанина.
6-Замещенные ациклонуклеозиды 110 а-д и 111 а-д синтезированы через ряд превращений из 1-[2(гидроксиэтокси)метил]урацилов 106 а-д 37.
О
Р .^ттт ^БиМе^КС NH
О
Р
N О 106 а-д
т1ааг°1е
107 а-д
N0
108 а-д
109 а-д
N О
110 а-д
111 а-д
N0 1. ЬРЛ, ТНК, -70 °С
Л 2. РИЗЗРИ или -70 °С
О
106, 107 И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д); 108, 110 X = БРЬ, И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д); 109, 111 X = I, И = Н (а), И = Б (б), И = С1 (в), И = Бг (г), И = Ме (д).
Серия замещенных урацилов 113-115, 118 — аналогов 9-[[2-гидрокси-1-(гидроксиме-тил)этокси]метил]гуанина (BI0LF-62) синтезирована и охарактеризована в работе 38. Полученные соединения обладают слабой активностью против вируса герпеса.
О
О
Бп
О
О0
О
HN
РаО (или БС13) HN
О
1.Лс2О HN
2.1С1
112
ОБп
N
Л
НО^/°\1
1. НМББ
2. БпО
О
С1
О
ОБп
ОН
Лс^П/О^| 113 г ^
1. Hg(OЛc)2 ОЛс
2. Аллил хлорид
3. Ы2РаС14
N
116
ра(ОЛс)2
СО2Ме
HN
ОН
Л
О
HN
N
35
НО^О\1
О
HN
А^^^СО2СНз
114
ОН
ЛсОП^
117
ОЛс
Н2
1. ОН-
2. ШБ
О
О
1.4. Аминопроизводные урацила
Урацил (35) и тимин (119) легко реагируют
39
с различными хлоралкиламидами кислот 39. В водно-ацетоновой среде, при 0 оС в присутствии щелочи образуются Ы^замещенные про-
изводные 121, 122. В присутствии триэтилами-на амидоалкилирование происходит по двум атомам азота цикла с образованием 1,3-диза-мещенного производного 123. Ы3-Замещенный урацил 126 удалось получить лишь после предварительной защиты ^-положения.
О СС13 О
Н
N^0
О
125
ОН'
О СС13 О
‘N'^0
Н
126
35 И = Н; 119 И = Ме; 120 И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И1 = СС13, И2 = С6Н5 (в), И1 = СС13, И2 = С4Н3О (г), И1 = Н, С6Н5 (д); И1 = СОС6Н5, И2 = С6Н5 (е); 121 И = Н, И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И = Н, И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И = Н, И1 = СС13, И2 = С6Н5 (в), И = Н, И1 = СС13,
И2 = С4Н3О (г), И = И1 = Н, И2 = С6Н5 (д), И = Н, И1 = СОС6Н5, И2 = С6Н5 (е); 122 И = Ме, И1 = СС13, И2 = С(СН3)3 (а), И = Ме, И1 = СС13, И2 = ОСН3 (б), И = Ме, И1 = СС13, И2 = С4Н3О (г), И = Ме, И1 = Н,
С6Н5 (д).
Реакция 2(3)-(урацилил-1-)этил(пропил)-бромидов 127, 128 с монокарбобензоксиполи-метилендиаминами в ДМФА легко протекает при комнатной температуре и дает с хорошими выходами соответствующие гидробромиды 129 а-г, 130 а-г. После отщепления карбобен-зоксигруппы 33% раствором НВг в ледяной уксусной кислоте получены дигидробромиды 131 а-г, 132 а-г 40.
127, 128
О
ОМе
Ме
129 а-г
130 а-г
О
нА
(СН2)пЖ(ОН2)шЖ2 • 2НБг
131 а-г
132 а-г
127 п = 2; 128 п = 3; 129 п = 2, т = 3 (а), п = 2 т = 4 (б), п = 2, т = 5 (в), п = 2, т = 6 (г) 130 п = 3, т = 3 (а), п = 3, т = 4 (б), п = 3, т = 5 (в) п = 3, т = 6 (г); 131 п = 2, т = 3 (а), п = 2, т = 4 (б) п = 2, т = 5 (в), п = 2, т = 6 (г); 132 п = 3, т = 3 (а) п = 3, т = 4 (б), п = 3, т = 5 (в), п = 3, т = 6 (г).
1.5. Алкилпроизводные урацила
В работе 41 ключевым интермедиатом для получения ряда ациклических нуклеози-дов пиримидина служит 2,4-диметокси-6-ме-тилпиримидин (133). Конденсация его с ал-лилбромидом или бензилбромидом по модифицированному методу Гилберта-Джонсона дает смесь продуктов 134 и 135 или 141 и 142 соответственно.
N
-Л
О^к^Ме о^к^Ме МеО^Ы^"Ме
ОМе
N""4
а!.
141
133
О^ N Ме О^ N Ме
143 а-г
144
О
ОМе
N
+ Т
^ "Ме "Ме
135
О
ОМе
I
* ЮГ>1
2
НЫ || N^11 N
136
Он
137
12
138 а-г
О
НИ
Л
^^"■Ме N Ме
Он 139 а-г
Он
Он
Он
140
138, 139, 143 И1 = И2 = Н (а), И1 = Н, И2 = Ме (б) И1 = Н, И2 = (в), И1 = И2 = Ме (г).
+
Гидроксилированием соединения 135 ЫаС103 и 0в04 в водном метаноле получен рацемический диол 137. Деметилирование 135, 137, 142 водным ЫаОН или хлороводородом дает производные урацила 136, 140, 144. Ами-нирование 135, 137 и 142 метанольным раствором аммиака приводит к соответствующим ци-тозиновым аналогам 138 а, 139 а и 143 а. Эти же соединения были аминированы водными растворами метиламина, этиламина, диме-
41
тиламина .
Обработка тимина дибензилэпоксидом 145 дает Ы1-замещенные производные 146 вместе с небольшим количеством региоизомера и диалкилпроизводного. Снятие бензильной защиты позволяет получить тригидроксинук-леозид 147 42.
О
Вп^о
Вп
145
Ме
ОН ОН
146
147
Реакция Ы3-бензоилтимина с этил(2-ги-дроксиметил)акрилатом приводит к единственному аддукту 148, восстановление которого, сопровождающееся снятием защитной группы, позволяет получить аналог пенцикло-вира 149 (58%) 43.
В работах 44-46 сообщается о синтезе 5-за-мещенных пиримидинациклонуклеозидов 154 а-в.
ОН ОН 154 а-в
РЮС№
О __
Ме
N
Н
ОН 0
С02И РЬОСЭТ
N
БМР или MeCN 79%
НО
Ме
/У'
Са(БН4)2, ТН 2^3/Ме0Н 38%
ЕЮ2С
148
Для синтеза ациклического нуклеозида 152 был использован диметилитаконат 150. Реакцию проводили в щелочной среде и целевой продукт 151 был получен с удовлетворительным выходом. Снятие защитной группы привело к нуклеозиду 152 (53%) 43.
35 И = Н; 119 И = Ме; 153 И = Б; 154 И = Н (а), Ме (б), И = Б (б).
1.6. Алкенилпроизводные урацила
Синтез производного 157 осуществлялся по следующей схеме 42. Эпоксид 145, взаимодействуя с тимином, приводит к 146, которое с (КЮ)2РС1 и серой дает 155. Соединение 156 можно получить двумя способами: обработкой либо трет-амилоксидом натрия, либо трет-бутоксидом калия. Использование ВС13 дает целевой продукт 157.
Вп^ДО И9 ^ її 1) (ЕЮ^РСІ, і и
Вп^^№Но^^ 2) "8 о^/1
О
Ме
О
НС
ОВп
ОВп
Н^^у'Ме
^ ОВп ОВп
(ОЕ^^Рі
145
146
155
О
О
O
O
В работе 27 описано получение 5,6-дизаме-щенных урацилов 161 а,б исходя из 5-этилбар-битуровой кислоты 158.
OH
N^VEt
HO^N^OH
158
OMe N^N-Et
i II ArSH, Py
JL Jl 120 0C*
MeCT^^Cl
159
163
O» CT <б); O- <B); Q- <r);
O2N
(д);
<е);
<ж)
161 R1 = Et, R2 = H (a), R1 = Et, R2 = Me (б);
162 R1 = Me, R2 = H; 164 R = Ph, R1 = Et, R2 = H (a), R = 2-фурил, R1 = Et, R2 = H (б), R = 2-тиенил, R1 = Et, R2 = H (e), R = 5-нитро-2-тиенил, R1 = Et, R2 = H (г), R = 2-бензофураил, R1 = Et, R2 = H (d); 165 R = Ph, R1 = Et, R2 = Me (a), R = 2-фурил,
R1 = Et, R2 = Ме (б), R = 2
тиенил,
R1 = Et,
R2 = Ме (e); 166 R = Ph, R1 = Me, R2 = H (a), R = 3-пиридил, R1 = Me, R2 = H (б), R = 2-фурил, R1 = Me, R2 = H (e), R = 2-тиенил, R1 = Me, R2 = H (г), R = 5-нитро-2-тиенил, R1 = Me, R2 = H (d), R = 2-бензофураил, R1 = Me, R2 = H (e), R = циклогексил, R1 = Me, R2 = H (ж).
5 O
Et /R u^^VEt R
r=K TMSCl, Nal, || /
-w N S\_^ MeCN ^H
160 а,б 161 а,б R
160, 161 R = H (a), R = Me (б).
Реакции замещенных £-аллилацетатов 163 а -ж с О,О-бис-силилированными пирими-динами 161 а,б, 162, катализируемые Pd(0), приводят к целевым Ы*-аллилурацилам 164—166 с примесью М1,Ы3-диалкиланалогов (15-25 %) 27.
O
hn^r
H
161 а,б, 162
R2 1. HMDS, Ру
120 0С
- OAc 163 а-ж
R2
Pd(PPh3)4,PPh3, THF, 60 0C
O
hAr,R2
O^N
R2
164 а-д, 165 а-в 166 а-ж
Монозащищенный диеновый спирт 168 реагирует с Ы-3-бензоилтимином 167 в условиях реакции Митсунобу с образованием производного 169 (67%) 47. После снятия защиты получен диеновый аналог урацила 170.
OSiíBuPh2
o Jo
BzN^ír''Me PPh3 BzN
■A.J + r —~ X
OH
NH.OH-
O n"
H
O N
OSiíBuPh2
167 168
O
169
O
2. Синтез циклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов
Исходя из уридина и 5-метилуридина были получены ненасыщенные ациклические пиримидиновые аналоги 174 а,б, имеющие два асимметрических углеродных атома 48. Исходные соединения 171 а,б подвергают обработке избытком ТгС1 или 4,4'-ЭМТгС1 в пиридине
с образованием соответствующих тритилпро-изводных. Окислительное раскрытие цис-дио-ла в 2',3'-положениях соединений 172 а,б проводилось Ма1О4 в системе спирт — вода. Полученные альдегиды нестабильны, поэтому сразу проводилось их двойное олефинирование по Виттигу. Заключительной стадией было снятие защиты, которое осуществлялось 80% АсОН при 50 оС для 174 а и при комнатной температуре для 174 б.
О О
171 а,б
172 а,б
О
О
1. NaI04, ЕЮН/ Н20 Я1 ^ К
2 РЬ3РСН3Бг (-БцСК NH АсСН-Н?С (4:1), 50 °С-
4о1иеПе АсСН-Н2° («Х 20 °С
я2о
С N С ~ -О.
НС
МН ^О
173 а,б 174 а,6
171 И1 = Н (а), И1 = Ме (б); 172, 173 И1 = Н, И2 = ЭМТг (а), И1 = Ме, И2 = Тг (б); 174 И1 = Н (а), И1 = Ме (б).
Хлорированием (при —10 оС) 2-фторме-тилтетрагидрофурана (175) была получена смесь а-хлорэфиров 176 и 177 (5 : 1) 2.
ГЛ гл
Л'- / і °С
ТзОСН2 С
СІ2/ ку
ч^/'""сн2е -10 °С 175
+ Ос“
сі^оХн2б ^^гн^ 176 177
О
Ввиду нестабильности смесь без разделения использовали для алкилирования 2,4-бис-(триметилсилил)-производных урацила и 5-за-мещенных урацилов 1 а,б,д. В результате получена смесь цис- и транс-изомеров 2,5-диза-мещенных тетрагидрофуранов (178—180) а,б и 2,2-дизамещенные тетрагидрофураны 181—1832.
Работа 4 посвящена исследованию кар-боциклических 2',3'-дидезоксинуклеозидов. Синтез пирролидиновых аналогов пиримидиновых нуклеозидов 185—188 заключался в следующем.
(Ме0ьСНСН9С00М^ NaH/ БМБО/ 1 °С ,
N -NHC0NH2--
(X
I
185 Я- /-БиМе28І') 80% АсСН/ і
186 Я-Н У
(Еі0)?СНСНМеС00Е|/
1-БиОК/ 1-БиОН/ 1 °С ко—у |
\У
N '"о
187 Я- ?-БиМе28і.
188 Я-Н )
80% АсОН/ 1
Реакция мочевины 184 с метиловым эфиром 3,3-диметоксипропионовой кислоты приводит к образованию производного урацила 185, а с этиловым эфиром 3,3-диэтокси-2-ме-тилпропионовой кислоты — к соединению 187. Снятие защиты позволяет получить карбоцик-лические нуклеозиды 186, 188.
Конденсация силилированного 70 а с пентафуранозидом 190 и последующее снятие защиты дает нуклеозид 191 32.
НО
С 1. НС1 / МеОН
ОН 2 >-БиРЬ,ЗіС1 ПМАР Ру,
?-ВиРЬ2$І(
ОН
ОН
189
ОСБОРЬ
190
1 И = Н(а), И = Б(б), И = Ме(д); 178 И = Н, цис- (а), транс- (б); 179 И = Ме, цис- (а), транс- (б);
180 И = Б, цис- (а), транс- (б); 181 И = Н;
182 И = Ме; 183 И = Б.
191
О
184
В условиях реакции Митсунобу 3-бензо-илурацил (192 а) и 3-бензоилтимин (192 б) реагируют с транс-спиртом 193 по азоту Ы1 кольца с образованием цис-циклобутилпроиз-водных 194 а,б. Соединения 194 а,б были превращены в цис-урацилы 195 а,б 10.
Л
(Г N
H
о
Ph3P, THF BzN OH 24ч, * І
MeNH2, EtOH 20 oC, 1ч
H
192 а,б
p/4 о^
193
¿à 194 а,б
HN^TTR 10%, Pd/ C HN I |l HCO2H MeOH I
^N^ 20 °C- 3ч ^N'
/\
Ph
HO^
192, 194, 195 И = Н (а), И = Ме (б).
Из ненасыщенного лактона 196, образованного из Д-маннозы, с помощью стереосе-лективного каталитического гидрирования получили насыщенный лактон 197. Он был превращен в 1-(2,3-дидеокси-2-фтор-^-^трео-пентафуранозил)тимин 203 — известный анти-ВИЧ препарат ^-2Б^^ 12.
TBDMSi D-mannose —
1. dibalh, 1ч
TBDMS<
F
196
197
78 °С > TBDMS^/^w, smto -n
(tms
N^vMe
J* J
2. AC2O, Py 0 °C, 8ч
vjoa°
TMS triflate h 0 °С, 3ч
Hi
о n ^ Y.
\ /.F
2. (h-Bu)4F, THF \ ¡S
198
1,3-Дигидробензо[с]фурановые нуклеози-ды 200 и 201 получены при взаимодействии циклического ацеталя 199 ( а- и ^-формы) с силилированным тимином14. Из образующейся смеси продуктов хроматографированием выделили /3-200 и а-201 аномеры.
1.
OSiMe3
^^V“e
X J
Me3SiO N
SnCl4, C2H4CI2
2. NaOH, dioxane H2O
200
Алкилированием 5-фторурацила бензилхлоридами в условиях межфазного катализа получены 202 и 203 49.
■Mi
203
о
R
о
h, Pd/ C
20 °C, 24ч
F
о
3. Синтез ониевых пиримидинсодержащих структур
В рядах моно- и бистетраалкиламмоние-вых производных, содержащих урациловый цикл на различном расстоянии от ониевых групп, обнаружен новый класс высокоизбирательных и необратимых ингибиторов ацетил-холинэстеразы 50-53.
Соединения 206 а-и синтезированы взаимодействием 1,6-бис(диметиламино)гексана (205 а) или 1,10-бис(диметиламино)декана (205 б) с соответствующими 1-ю-бромалкил-3,6-диметилурацилами (204 а- д) при кипячении в абсолютном метилэтилкетоне 50.
Ме
Ме
(СЫ2)пБг
204 а-д
О
Ме2К ( )ш ММе2
205 а,б
Ме К'
№
Л
Ме
Ме
О Ме
I.
О
Ме
I®
№
Л
№
I
(СЫ2)п
• 2 Бг
Ме
(СЫ2)п — N — ( )т
I I
Ме Ме
206 а-и
204 п = 3 (а), п = 4 (б), п = 5 (в), п = 6 (г), п = 7 (д);
205 т = 3 (а), т = 5 (б); 206 п = 3, т = 3 (а); п = 4,
т = 3 (б); п = 5, т = 3 (в); п = 6, т = 3 (г); п = 7,
т = 3 (д); п = 3, т = 5 (е); п = 4, т = 5 (ж); п = 6,
т = 5 (з); п = 7, т = 5 (и).
207, 208 И = о-Б (а), И = о-Бг (б), И = т-Бг (в) И = р-Бг (г), И = о-1 (д), И = т-Ы02 (е) И = р-Ы02 (ж), И = т-СЫ (з), И = о-ЫСБ (и) И = о-СН20СН3 (к), И = о-С(0)0СН3 (л) И = р-Б02Б (м), И = 3,4-ди-С1 (н), И = о,р-ди-Ы02 (о) И = о-Ы02, р-СН3 (п), И = о-Ы02, р-0СН3 (р) И = 3,4(-0СН20-) (с), И = 2,3-ди-СН30 (т) И = 3,4-ди-СН30 (у), И = 3,4(-0СН20-), 6-Ы02 (ф).
Производные 6-метилурацила 210-212, содержащие аммониевую группу при Ы1-атоме пиримидинового цикла, синтезированы действием замещенных бензилбромидов (209 а-в) на 3,6-диметил-1-[5-( диэтил амино)-пентил] урацил в абсолютном ацетонитриле при 20-80 оС 52:
О
Ме
1 • Бг
Ме^№ О Б*
(СЫ2)5- №_СН2-^=^
Е*
210-212
209 а, 210 И = Н; 209 б, 211 И = Ы02; 209 в, 212 И = Ме.
Соединения 208 а-ф получены взаимодействием 1,3-бис[5-(диэтиламино)пентил]-6-ме-тилурацила с соответствующими бензилброми-дами (207 а-ф) в абсолютном ацетонитриле при 20-80 оС 51.
О
№
Л
(СЫ2)з№Е*2 к
+ 2
Ме N О
I
(СЫ2)з№Е*2
О
Е*
^^СЫ2Бг‘ 207 а-ф
г=\^ к
№
,(СЫ2)з— N
Х. Е* м<Т О е*
-^-ССЫт\_)
• 2 Бг3
I©
К
(СЫ2)5 — N ■ —СЫ2-^^ Е*
208 а-ф
В аналогичных условиях получены соединения 215-219:
213 а,б
214 а-г
О
Ме
Е*
I©
Ме
215-219
213 п = 5 (а), п = 7 (б); 214 И = Ы02 (а), И = СЫ (б), И = Ме (в), И = Бг (г); 215 И = Ы02, п = 5;
О
2
О
216 И = СЫ, п = 5; 217 И = Ме, п = 5; 218 И = Бг, п = 5; 219 И = Ы02, п = 7.
Бис-ониевые производные 6-метилураци-ла 222-224, содержащие бензилдиэтилалкил-аммониевые группы при Ы1 и Ы3 атомах пиримидинового цикла, синтезированы взаимодействием соответствующих 1,3-бис[ю-(ди-этиламино)алкил]-6-метилурацилов 220 а,б с замещенными бензилбромидами 214 а, 221:
Ме'^^О
I
(CЫ2)пNEt2
220 а,б
(CЫ2)пNEt2
+ 2 БгСЫ2
V X
214 а, 221
Е*
О
ДСЫ2)п-^СЫГ
Л„
// %
Е*
2 Бг
9 \
Ме "О Е*
I и
(СЫ2)п— СЫ;
I
Е*
222-224
220 п = 5 (а), п = 7 (б); 214 а И = Ы02; 221 И = Н;
222 И = Н, п = 5; 223 И = Ы02, п = 5; 224 И = Ы02, п = 7.
Соединения 226 а-с образованы взаимодействием о-нитробензилбромида (214 а) с соответствующими 1,3-бис[5-(диэтил-амино)пен-тил]урацилами 225 а-с, имеющими заместите-
53
ли в урациловом цикле 53.
О
К
К
N
А
.(СЫ:^!*
+ 2
N О
(CЫ2)5NEt2
225 а-с
О
214 а
СЫ2Бг ■
2 Бг
238, 239 И = И1 = Н (а); И = Н, И1 = Б (б); И = Н, И1 = Ме (в); И = Н, И1 = 0Ме (г); И = Н, И1 = Ы02 (д); И = Н, И1 = СЫ (е); И = Ме, И1 = Бг (ж);
И = Ме, И1 = СЫ (з); И = Ме, И1 = Ы02 (и); И = Ме, И1 = Ме2ЫБ02 (к); И = Ме, И1 = С6Н5СН2 (л); И = Ме, И1 = н-С4Н9 (м); И = Ме, И1 = н-С10Н21 (н); И = Ме, И1 = н-С16Н33 (о); И = 0Ме, И1 = Н (п); И = Ме0СН2, И1 = 0Ме (р); И = С6Н5, И1 = Н (с).
5. Биологическая активность
Известно, что производные урацила обладают широким спектром биологической активности 18, 20. Соединения, описанные в данном обзоре, были испытаны на противовирусную, противоопухолевую, противотуберкулезную и миорелаксантную активность. Данные по биологической активности обобщены в табл. 1. Приведенные в статьях 22, 24,30,3153,54 данные по зависимости структура - активность позволяют сделать следующие выводы.
1. В ряду ациклонуклеозидов 3, 5-7, 10, 11, проявляющих противовирусную активность, введение в положение 5 базовой структуры 1-(аллилоксиметил)урацила (3а) метиль-ной группы, фтора или хлора приводит к полной потере противогерпетической активности, а введение брома повышает токсичность соединения. Наличие метильной группы в положении 6 снижает противогерпетическую активность, но при этом появляется активность в отношении РС-вируса (респираторно-синцитиальный вирус). Теряется активность и при введении дополнительных заместителей в боковую цепь. Аналогичная зависимость наблюдается при переходе от моноаллилоксиал-килпроизводных к диаллилоксиалкилпроиз-водным. Необходимым условием наличия высокой активности является незамещенное положение Ы3 пиримидинового цикла, так, введение ацильного заместителя приводит к полной потере противовирусной активности базового соединения 3а. Важно и наличие двойной углерод-углеродной связи на конце боковой цепи. Так, насыщенный аналог 1-(ал-лилоксиметил)урацила (3а) проявил очень слабую активность в отношении вирусов герпеса 24.
2. Анти-ВИЧ активность аналогов НЕРТ повышается в случае замещения метильной группы в положении 5 урацилового кольца на более объемный алкильный заместитель 22,
замещения положений 3 и 5 6-фенильного
22
кольца на две метильные группы 22, удаления гидроксильной группы в 2-гидрокси(этокси)-метильном заместителе 54. Так, введение этильного и изопропильного заместителей в положение 5 повышает активность в 66 и 365
31
раз соответственно
О
К
N
Башкирский химический журнал. 2007. Том 14.
Биологическая активность производных урацила
— нет активности; + слабая активность; ++ умеренная активность; +++ выраженная активность. РС-вирус — респираторно-синцитиальный вирус
№ соединения Лит. источ- ник Биологическая активность
Противови русная п/опухолевая и- туберкулезная Миорелак- сантная
осповак- цина Герпес-типа I РС-вирус Чума птиц энтеровирус ЕСНО-6 ротавирус ВИЧ-1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
За 24 +++
Зж 24 +
Зк 24 +
5а 24 + ++
10в 25 - +
Юг, 116 25 - ++
11д 25 +++ - ++ ++
40 30 -
61-64 31 ++
65 31 +++
66-68 31 ++
716 32 -
71 д 32 ++
71 ж 32 +
83, 89 26 ++
79, 85 26 +
80-82, 84, 86-88, 90, 91 26 -
94 35 - - -
976 36 ++
11 Од 37 ++
113-115, 118 38 -
121-126 39 -
131 а, в, 132а, 6 40 -
147 42 -
149, 152 43 - -
154а, 6 44 -
170 47 -
180 2 -
195 10 +
203 49 +
206 а-и 50 +
208а,е,з,к,л,у,ф 51 +++
208 г,ж,м,п,р 51 +
3. Разветвление алкильного заместителя в положении N-1 соединений 73 приводит к значительному снижению анти-ВИЧ-актив-ности, а в некоторых случаях к полной ее потере 30.
4. Существенное влияние на миорелак-сантную активность и «широту терапевтического действия» соединений оказывают заместители в урациловом цикле. Наибольшую активность, а также «широту терапевтического действия» проявляют соединения с малыми по объему заместителями (H, F, Br, CH3, CN, NO2, CH3O группы) в положениях 5 и 6 ура-цилового цикла, причем их электронное влияние на пиримидиновый цикл не играет определяющей роли. Увеличение объема заместителей или наличие длинных алифатических радикалов в положении 5 урацилового цикла сопряжено со снижением миорелаксантной активности и «широты терапевтического дей-
53
ствия» .
Таким образом, представленные данные о фармакологической активности производных урацила свидетельствуют о перспективности поиска лекарственных препаратов в ряду указанных соединений.
Литература
1. Ewing D. F., Glacon V., Mackenzie G., Postel D. // Tetrahedron.— 2003.— V. 59.— P. 941.
2. Каулиня Л. Т., Ягупольский Л. М., Кондратенко Н. В., Вечирко Е. П., Берзиня А. Э., Сили-ня В. Н., Лиепиньш Э.Э., Лидак М.Ю., Жук Р.А. // ХГС.- 1982.- № 2.- C. 256.
3. Nishyama S., Ueki S., Watanabe T., Yamamura S., Kato K., Takita T. // Tetrahedron Lett.-
1991.- V. 32, № 19.- P. 2141.
4. Harnden M. R., Jarvest R. L. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 31.- P. 3863.
5. Joros M. F., Noble S. A., Robertson C. A., Storer R. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 2.-P. 247.
6. Bamford M. J., Humber D. C., Storer R. // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32, № 2.- P. 271.
7. Huryn D. M., Sluboski B. S., Tam S. Y., Todaro L. J., Weigele M. // Tetrahedron Lett.-1989.- V. 30, № 46.- P. 6259.
8. Norlek D. W., Spanton S., Broder S., Mitsuya H. // Tetrahedron Lett.- 1989. - V. 30, № 46.-P. 6263.
9. Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. // J. Org. Chem.- 1997.- V. 62.- P. 88.
10. Frieden M., Giraud M., Reese C. B., Song Q. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.- 1998.- P. 2827.
11. Levin S., Sterin M., Magora A., Popescu A. // J. of Chromatography (A).- 1996.- V. 752. — P. 131.
12. Patrick T. B., Ye W. // J. Fluor. Chem.-1998.- V. 90.- P. 53.
13. Lee M., Lee D., Zhao Y., Newton M.G., Chun M.W., Chu C.K. // Tetrahedron Lett.— 1995.— V. 36.- № 20.- P. 3499.
14. Egron D., Perigaud C., Gosselin G., Aubertin A.-M., Faraj A., Seloudne M., Postel D., Len C. // Bioorg. &Med. Chem. Let.- 2003.- V. 131. — P. 4473.
15. Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П. А., Петров В. И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. / Под ред. В. И. Петрова. - Волгоград, 1996.- 451 с.
16. Кривоногов В. П., Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Зарудий Ф. С., Давыдова В. А., Исма-гилова А. Ф., Лазарева Д. Н., Спирихин Л. В. // Хим.-фарм. ж.- 1997.- Т. 31, № 6.- С. 23.
17. Лазарев В. Н., Фелистович Г. И. Пентоксил и его применение при аллейкиях.- Ленинград, 1954.
18. Камилов Ф. Х., Лазарева Д. Н., Плечев В. В. Пиримидины и их применение в медицине.— Уфа, 1992.- 156 с.
19. Гиллер С. А, Жук Р. А., Лидак М. Ю. // ДАН.- 1967.- Т. 176.- С. 332.
20. Преображенская М. Н. // ХГС.- 1985. — № 1.- С. 18.
21. Петров В. И., Озеров А. А., Новиков М. С., Паннекуик К., Бальзарини Я., Де Клерк Э. // ХГС.- 2003.- № 9.- С. 1389.
22. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa H., Sekiya K., Nitta J., Baba H., Shigeta S., Walker R. T., De Clerq E., Miyasaka T. // J. Med. Chem.- 1992.- V. 35.- P. 337.
23. Mai A., Artico M., Sbardella G., Massa S., Loi A. G., Tramontano E., Scano P., La Colla P. // J. Med Chem.- 1995.- V. 38.- P. 3258.
24. Озеров А. А., Новиков М. С., Брель А. К., Андреева О. Т., Владыко Г. В., Бореко Е. И., Ко-робченко Л. В., Верветченко С. Г. // Хим.-фарм. ж.- 1991.- Т. 25.- № 8.- С. 44.
25. Новиков М. С., Озеров А. А., Брель А. К., Бореко Е. И., Коробченко Л. В., Владыко Г. В. // Хим.-фарм. ж.- 1994.- Т. 28.- № 2.- С. 26.
26. Новиков М. С., Озеров А. А., Орлова Ю. А., Букхайт Р. У. // ХГС.- 2005.- № 5.- С. 726.
27. Pontikis R., Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D. S., Monneret C. // J. Med. Chem.— 1997.- V. 40.- P. 1845.
28. Nakagawa I., Aki K., Hata T. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1983.- P. 1315.
29. Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D. S., Monneret C. // Tetrahedron Lett.- 1996. — V. 37.- № 7.- P. 1031.
30. Dolle V., Fan E., Nguyen C. H., Aubertin A. -M., Kirn A., Andreola M. L., Jamieson G., Tarrago-Litvak L., Bisagni E. // J. Med. Chem.- 1995. — V. 38.- P. 4679.
31. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya K., Inouye N., Baba M., Shigeta S., Walker R.T., De Clerq E., Miyasaka T. // J. Med. Chem.- 1995.- V. 38.- P. 2860.
32. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B., Vestergaard
B. F., Nielsen C. // J. Med. Chem.- 1996. — V. 39.- P. 2427.
33. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B. // Synthesis.— 1995.— P. 934.
34. Goudgaon N. M., Schinazi R. F. // J. Med. Chem.- 1991.- V. 34.- P. 3305.
35. Guillarme S., Legoupy S., Bourgougnon N., Aubertin A.-M., Huet F. // Tetrahedron.-2003.- V. 59.- P. 9635.
36. Abrams H. M., Ho L., Chu S. H. // J. Heterocyclic Chem.- 1981.- V. 18.- P. 947.
37. Miyasaka T., Tanaka H., Baba M., Hayakana H., Walker R. T., Balzarini J., De Clerq E. // J. Med. Chem.- 1989.- V. 32.- P. 2507.
38. Ogilvie K. K., Hamilton R. G., Gillen M. F., Radatus B. K. // Can. J. Chem.- 1984.-V. 62.- P. 16.
39. Хутова Б. М., Ключко С. В., Приказчикова Л. П. // ХГС.- 1991.- № 4.- C. 512.
40. Лулле И. Ж., Каган Т. И., Паэгле Р. А., Лидак М. Ю. // ХГС.- 1983.- № 11.-
C. 1540.
41. Bhat S. // Collect. Czech. Chem. Commun.-1993.- V. 58.- P 683.
42. Boesen T., Hadsen C., Pedersen D. S., Nielsen B. M., Petersen A. B., Petersen M. A., Munk M., Henriksen U., Nielsen C., Dahl O. // Org. Biomol. Chem.- 2004.- V. 2.- P. 1245.
43. Guillarme S., Legoupy S., Aubertin A.-M., Olicard C., Bourgougnon N., Huet F. // Tetrahedron.- 2003.- V. 59.- P. 2177.
44. Chu C. K., Cutler S. J. // J. Heterocyclic Chem.- 1986.- V. 23.- P. 289.
45. Ueda N., Kawabata T., Takemoto K. // J. Heterocyclic. Chem.- 1971.- V. 8.- P. 827.
46. Seita T., Kinoshita M., Imoto M. // Bull. Chem. Soc (Japan).- 1973.- V. 46.- P. 1572.
47. Hubert C., Alexandre C., Aubertin A.-M., Huet F. // Tetrahedron.- 2003.- V. 59.-P. 3127.
48. Ewing D. F., Glacon V., Mackenzie G., Len C. // Tetrahedron Lett.- 2002.- V. 43.- P. 989.
49. Alksnis E., Korneeva D., Lulevics E. // Chem. Heterocyclic Compounds.- 2001.- V. 37, № 6.-P. 743.
50. Зобов В. В., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Нафикова А. А. // Хим.-фарм. ж.- 2004.-Т. 38, № 10.- C. 20.
51. Зобов В. В., Петров К. А., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 4.- C. 13.
52. Зобов В. В., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х., Нафикова А. А., Латыпов Ш. К. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 5.- C. 15.
53. Зобов В. В., Петров К. А., Аслямова А. А., Березинский Л. А., Резник В. С., Акамсин В. Д., Галяметдинова И. В., Гиниятуллин Р. Х. // Хим.-фарм. ж.- 2005.- Т. 39, № 6.- C. 12.
54. Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M., Sekiya K., Nitta I., Baba M. // J. Med. Chem.-
1992.- V. 35.- P. 4713.