CC BY
561
УДК 547.853.3:615.015
© М.А. Самотруева, А.А. Цибизова, А.Л. Ясенявская, А. А. Озеров, И.Н. Тюренков, 2015
Медико-биологические науки
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНОВ
Самотруева Марина Александровна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-960-865-11-78, e-mail: [email protected].
Цибизова Александра Александровна, старший преподаватель кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-908-619-88-54, e-mail: [email protected].
Ясенявская Анна Леонидовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры биологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-917-188-04-10, e-mail: [email protected].
Озеров Александр Александрович, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: 8 (8442) 94-39-00, e-mail: [email protected].
Тюренков Иван Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: 8 (8442) 978180, e-mail: [email protected].
Представлены данные литературы по вопросам изучения фармакологической активности различных представителей пиримидиновых производных. Принимая во внимание широкий спектр фармакологической активности наряду с высоким профилем лекарственной безопасности производных пиримидинов, данная группа веществ рассматривается как основа для синтеза новых потенциальных соединений, изучение эффективности которых является одной из задач, направленных на расширение арсенала лекарственных средств данной химической группы.
Ключевые слова: пиримидины, фармакологическая активность.
PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF PYRIMIDINE DERIVATIVES
Samotrueva Marina A., Dr. Sci. (Med.), Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-960-865-11-78; e-mail: [email protected].
Tsibizova Aleksandra A., Senior teacher of the Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-908-619-88-54; e-mail: [email protected].
Yasenyavskaya Anna L., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-917-188-04-10; e-mail: [email protected].
Ozerov Aleksandr A., Dr. Sci. (Chemical), Professor, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: 8 (8442) 94-39-00, e-mail: [email protected].
Tyurenkov Ivan N., Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: 8 (8442) 97-81-80, e-mail: [email protected].
This review article presents data of the literature concerning the study of the pharmacological activity of various representatives of pyrimidines. Pyrimidines possess a wide spectrum of pharmacological activity along with high safety profile of the drug. Currently this group of compounds is regarded as the basis for the synthesis of new potential compounds. Study of the efficacy of these compounds is one of the tasks aimed at expanding the arsenal of medicines of this chemical group.
Key words: pyrimidines, pharmacological activity.
Создание новых эффективных лекарственных препаратов является одним из приоритетных направлений в современной фармацевтической индустрии. Разработка инновационного лекарственного препарата всегда начинается с поиска нового биологически активного соединения с последующим подтверждением его эффективности и безопасности. Не теряет своей актуальности использование с этой целью в качестве первоисточника известных фармакологически активных веществ с хорошо изученной активностью [8]. Одним из перспективных и развивающихся направлений в данной области является поиск средств, близких по структуре к естественным пиримидинам. Как известно, пиримидиновые основания являются составной частью нуклеиновых кислот, в связи с чем их производные сочетают в себе несколько видов фармакологической активности. В ряде экспериментов установлено, что соединения этой группы обладают анаболической активностью, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы репаративной регенерации, стимулируют клеточные и гуморальные факторы иммунитета, активизируют лейко-и эритропоэз, а также эффективны в качестве противовирусных, противоопухолевых и других средств [6, 11].
Пиримидин представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положении
1 и 3.
Пиримидин
К природным пиримидиновым основаниям относятся пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (урацил), 2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин (тимин), 4-аминопиримидин-2- (1#)-он (цитозин), входящие в состав нуклеиновых кислот.
О О N112
УРацил тимин цитозин
К производным пиримидина относятся и синтетические лекарственные соединения, которые можно условно разделить на группы: производные (1Н, ЗН, 5Н)пиримидин-2,4,6-триона (барбитураты); пиримидин-2-она (цитозина), пиримидин-4,6-диона и пиримидин-2,4-диона (урацила) [5].
Производные пиримидина нашли свое применение в лечении инфекционных, хирургических, неврологических, онкологических и многих других заболеваний и представляют собой группу самых разнообразных химических веществ с широким спектром фармакологической активности. В связи с этим цель настоящего обзора литературы состоит в рассмотрении основных фармакологических эффектов соединений указанной химической группы.
Аналоги пиримидинов обладают широкой противоинфекционной направленностью фармакологического действия. Отмечается высокая активность этих препаратов как в отношении вирусов, микроорганизмов, грибков, так и в отношении паразитов. Производные пиримидинов являются доминирующими антиретровирусными препаратами и широко используются для лечения ВИЧ и СПИДа. Одним из механизмов их противовирусного действия является свойство метаболитов этих препаратов блокировать обратную транскриптазу вируса и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК [29].
Среди пиримидиновых производных следует отметить широко известный противовирусный препарат зидовудин - аналог тимидина.
о
Зидовудин (3 азидо-3 дезокситимидин). Синонимы: Азидотимидин, Азитидин АЗТ, Тимазид, Ретровир
Зидовудин является ингибитором и субстратом для вирусной обратной транскриптазы, поэтому его включение в состав вирусной ДНК блокирует дальнейший синтез провирусной ДНК [14]. Доказана эффективность этого лекарственного препарата на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и T-лимфотропные вирусы человека типов 1 и 2. Важно отметить, что зидовудин разрешен для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей, его применяют и для профилактики заражения плода от ВИЧ-инфицированной матери. Главные и очень важные преимущества этого препарата - отсутствие нейротоксичности и способность проникать в центральную нервную систему. Однако исследования последних лет указывают на то, что зидовудин характеризуется миелотоксическим побочным действием, вызывая угнетение кроветворения, проявляющееся обычно макроцитарной анемией и лимфопенией [36]. В настоящее время с целью увеличения эффективности препарата, длительности действия, повышения его концентрации в крови и снижения частоты побочных эффектов зидовудин применяется в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, а именно - с ламивудином.
Ламивудин ((2К-цис)-4-Амино-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]-2(1Н)-пиримидинон).
Синонимы: Зеффикс, Эпивир, Ладивин, Виролам
Ламивудин обладает расширенной противовирусной активностью и хорошим профилем безопасности. В клетках, пораженных вирусом, субстанция активируется, трансформируясь в ламивуди-на трифосфат, который ингибирует и обратную транскриптазу ВИЧ, и ДНК-полимеразу вирусов гепатита В и С. По данным H. Zhang и соавт. (2014), применение ламивудина для профилактики гепатита В на поздних сроках беременности у высоко виремичных матерей снижал риск заражения [39]. Несмотря на высокую эффективность, существенным недостатком этого препарата является его способность индуцировать мутацию вируса гепатита [3].
Аналоги иуклеозидов активны и в отношении вирусов герпеса.
о
носн,
У
он
Трифлуридин (5-трифторметил-2'-дезоксиуридин). Синоним: Вироптик
Трифлуридин - фторированный пиримидиновый нуклеозид, действующий на вирусы простого герпеса типов 1 и 2, цитомегаловирус, вирус осповакцины и в меньшей степени на некоторые аденови-
русы. Трифлуридин угнетает репликацию вирусной ДНК за счет необратимого ингибирования тимиди-латсинтазы - фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) с превращением его в тимидинмонофосфат. Однако, несмотря на высокую противовирусную эффективность, сегодня применение этого препарата ограничено, что объясняется его высокой токсичностью и возможностью индуцирования резистентности некоторых штаммов вирусов [32].
Пиримидиновое кольцо в своем составе имеет и такой общеизвестный, не потерявший своей актуальности препарат, как ацикловир, относящийся к аномальным нуклеозидам. Наиболее чувствительны к препарату вирусы простого герпеса типов 1 и 2, Варицелла-Зостер и Эпштейна-Барра. Ацикловир эффективен и в качестве профилактического средства в отношении цитомегаловирусной инфекции.
Механизм действия ацикловира основан на его фосфорилировании вирусной тимидинкиназой с образованием соответствующего монофосфата, ингибирующего ДНК-полимеразу, и конкурентно замещающего дезоксигуанозина трифосфат в синтезе ДНК вирусов [18].
Сегодня ведется большая работа по дальнейшей разработке противовирусных аналогов пиримидина, некоторые являются экспериментальными препаратами и находятся на стадии доклинических испытаний.
Высокоактивным антибактериальным производным пиримидина, обладающим широкими бактерицидными свойствами, является пипемидиновая кислота, относящаяся к препаратам группы хино-лонового ряда.
Пипемидиновая кислота (8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2-(1-пиперазинил)пиридо[2,3^]пиримидин-6-карбоновая кислота). Синонимы: Палин, Пиламин, Пимидель, Пипегал, Уропимид, Уротрактин
Механизм действия пипемидиновой кислоты обусловлен связью с ферментом ДНК-гиразой, который участвует в процессе редупликации ДНК, тем самым ингибируя репликацию ДНК-бактерий. Пипемидиновая кислота является одним из наиболее активных препаратов для лечения как острых, так и хронических инфекций мочевыводящих путей. Препарат обладает хорошими фармакокинети-ческими свойствами и спектром активности в отношении синегнойной палочки, золотистого стафилококка и псевдомонад [2].
Немаловажное значение имеет противомикробный препарат гексэтидин, являющийся производным пиримидина.
о
Ацикловир (2-Амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он). Синонимы: Виролекс, Зовиракс, Cycloviran, Milavir, Virolex
о
Гексэтидин (1,3-бис(2-Этилгексил)гексагидро-5-метил-5-пиримидинамин). Синонимы: Гексорал, Стоматидин
Антимикробное действие гексэтидина достигается путем торможения окислительных реакций метаболизма микробных клеток за счет конкурентного замещения тиамина. Гексэтидин оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие, обладает мощным противогрибковым и вируцидным эффектом, характеризуется высоким профилем безопасности. Препарат активен в отношении золотистого стафилококка, клостридии перфрингенс, микобактерии туберкулеза, кишечной палочки, клебсиелла пневмонии, грибков рода Сandida и др. Кроме того, он обладает местным анальгетиче-ским эффектом, что дает возможность его широкого применения при тонзиллофарингите. Сегодня лекарственные формы с гексэтидином также широко применяются в лечении гнойных раневых поверхностей в виде иммобилизованных форм [10].
Бифункциональный препарат изофон относится к производным гидразида изоникотиновой кислоты и метилурацила и характеризуется как иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью.
о
I
н
Изофон (Ы(6-метил-2,4,диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-Ы'-изоникотиноилгидразид гидрат). Синоним: Кристафон
Препарат проявляет иммуностимулирующую активность в отношении всех звеньев иммунной системы и одновременно воздействует на возбудителей туберкулеза, лепры, хламидиоза и уреаплаз-моза [27].
В настоящее время продолжается дальнейшее изучение влияния пиримидиновых производных на рост микобактериальных штаммов. Доказано ингибирующее воздействие на рост возбудителя туберкулеза новых 5-модифицированных пиримидиновых нуклеозидов [1]. При изучении биологической активности синтезированных веществ обнаружен новый тип соединений, обладающих высокой противотуберкулезной активностью - 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидины и их аналоги. Впервые обнаружена высокая активность 4-родано-5-нитропиримидинов в отношении мультирези-стентных грамположительных микроорганизмов и грибковых инфекций, выделенных из крови больных СПИДом [19].
Интерес представляют сульфаниламидные препараты с противомикробной активностью, повышение которой достигается замещением водорода сульфамоильной группы гетероциклами, в частности, остатками пиримидина.
осн.
Сульфадиметоксин (4-Амино-Ы-(2,6-диметокси-4-пиримидинил)бензолсульфонамид). Синонимы: Аристин, Висульфа, Сульфастон, Суперсульфа, Ультрасульфан, Фуксам
Механизм бактериостатического действия препаратов этой группы обусловлен структурным сходством сульфаниламидного фрагмента с пара-аминобензойной кислотой, что ведет к прекращению образования микроорганизмами фолиевой и дигидрофолиевой кислот, что, в свою очередь, ведет к нарушению синтеза нуклеиновых кислот [22].
Широкое применение сульфаниламидных препаратов привело к возникновению высокого уровня резистентности микроорганизмов, что подтолкнуло ученых к созданию комбинированного препарата - ко-тримоксазола, представляющего собой сочетание сульфаниламида - сульфаметокса-зола с производным диаминопиримидина - триметоприм.
о
К А
н3со
NN-80
NN
ын2
н3со
Сульфаметоксазол
Триметоприм
Противомикробное действие ко-тримоксазола обеспечивает принцип «двойной мишени»: сульфаметоксазол ингибирует дигидрофолатсинтетазу, а триметоприм - дигидрофолатредуктазу бактерий.
Аналоги пиримидинов обладают и весьма выраженной противогрибковой активностью. Флу-цитозин представляет собой фторированный пиримидин, используемый при лечении целого ряда системных микозов.
Механизм действия флуцитозина основан на конкурентном ингибировании метаболизма ура-цила, что приводит к нарушению синтеза белка клеткой, обеспечивая тем самым фунгистатическую активность препарата. Кроме того, в связи с подавлением активности тимидилатсинтазы происходит нарушение синтеза грибковой ДНК. Спектр противогрибковой активности данного препарата включает в себя возбудителей кандидоза, криптококкоза и хромобластомикоза.
Еще одним представителем производных пиримидиновых оснований является фторсодержа-щий азоловый антимикотик - вориконазол.
Вориконазол (альфаК,бета8)-альфа-(1И-1,2,4-Триазол-1-илметил)-альфа-(2,4-дифторфенил)-бета-метил-бета-(5-фтор-4-пиримидинил)этанол). Синоним: Вифенд
Противогрибковый механизм препарата связан с ингибированием деметилирования 14а-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, что, в свою очередь, тормозит биосинтез эр-гостерола. Вориконазол активен в отношении большинства возбудителей кандидоза, аспергилеза, а также грибов, характеризующихся низкой чувствительностью или резистентностью к антимикоти-кам, вызывающих системные микозы (в том числе гиалогифомикозы: акремониоз, пециломикоз, псевдоаллешериоз, скопуляриопсикоз, сцедоспориоз, триходермоз и узариоз) [24].
Пиримидин входит в структуру противомалярийного средства хлоридин.
ын
н
Флуцитозин (4-Амино-5-фторпиримидин-2(1Н)-он). Синоним: Анкотил
Н3С-СН2 м мн
2
Хлоридин (2, 4-Диамино-5-пара-хлорфенил-6-этил-пиримидин). Синонимы: Дараприм, Пириметамин, Тиндурин
Хлоридин ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и блокирует синтез тетрагидрофолие-вой кислоты в дегидрофолиевую, избирательно действуя на эритроцитарные формы малярийного плазмодия. Препарат также оказывает химиотерапевтическое действие при токсоплазмозе.
Пиримидины характеризуются и антигельминтной активностью. Таким препаратом является пирантел, механизм действия которого связан с нарушением нервно-мышечной проводимости у гельминтов, оказывая непосредственное агонистическое действие в отношении никотиновых рецепторов ацетилхолина.
СНз ^
Пирантел (Е)-1,4,5,6-Тетрагидро-1-метил-2-[2-(2-тиенил)этенил]пиримидин). Синонимы: Комбантрин, Немоцид, Агуипирин, Бифантрел, Гельмекс
Пирантел широко применяется в лечении аскаридоза, анкилостомоза, некатороза, энтеробиоза и трихостронгилоидоза.
В последние годы появились экспериментальные данные о психотропных свойствах производных пиримидина. Традиционными седативными средствами со снотворным действием являются производные барбитуровой кислоты (барбитал натрий, фенобарбитал, этаминал-натрий и др.).
Барбитал натрий (5,5-диэтил-(1Н,3Н,5Н)пиримидин-2,4,6-трионамононатриевая соль).
Синонимы: Веронал-натрий, Мединал
Фенобарбитал (5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион). Синоним: Люминал
Этаминал натрий (5-этил-5-(2-амил)-барбитурат натрия). Синонимы: Нембутал натрия, Пентобарбитал
Фармакологическое действие препаратов обусловлено активацией ГАМК-эргической системы через взаимодействие с мембранами нейронов и последующим нарушением функции ионных каналов.
Выраженной антиконвульсивной активностью, позволяющей использовать препарат при купировании больших судорожных приступов, обладает примидон. Противосудорожный эффект препарата связан не только со снижением возбудимости нейронов в эпилептогенном очаге, но и с ингибиро-
ванием процесса окислительного дезаминирования биогенных аминов в связи с наличием антиокси-дантного эффекта [7].
Примидон (этил-5-фенилгексагидро-пиримидиндион-4,6). Синонимы: Гексамедин, Мисолин
Психотропный пиримидиновый препарат - буспирон, применяющийся для лечения состояний тревоги и неврозов, сочетает свойства анксиолитика и антидепрессанта, механизм действия которого связан со снижением функциональной активности серотонин-содержащих нейронов среднего мозга.
Буспирон (8-/4-/4-(2-Пиримидинил)-1-пиперазинил/бутил/-8-азаспиро/4.5/декан-7,9-дион).
Синоним: Спитомин
Кроме того, буспирон угнетает нейрональную передачу в структурах лимбико-ретикулярного комплекса головного мозга, оказывая также влияние на дофаминэргическую систему.
Широко используемым в стационарной и амбулаторной психиатрической практике является аналог пиримидина с нейролептической и антипсихотической активностью - рисперидон.
Рисперидон (3-/2-/4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидино/этил/-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-
пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он). Синонимы: Сперидан, Риссет, Торендо, Рисполюкс, Рилептид, Рисдонал
Антипсихотический эффект реализуется через блокаду дофаминэргических рецепторов мезо-лимбической и мезокортикальной систем и адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга [21].
В настоящее время ведутся активные исследования, направленные на изучение антидепрессивной активности новых производных гетероциклических нуклеозидов. Так, показано, что соединение 2,4-диметил-9-гидроксипиридо[1,2-а]пиримидиний хлорид сочетает в себе антидепрессивные и анксиолитические свойства, не вызывая при этом седативного действия и нарушения когнитивных функций [17].
Соединения, имеющие в своей структуре пиримидиновое кольцо, занимают ведущее положение в ряду противоопухолевых препаратов. По механизму действия пиримидиновые антиканцерогенные препараты делятся на антиметаболиты, алкилирующие средства, ингибиторы ферментов и противоопухолевые антибиотики.
Антиметаболическим действием обладают фторурацил, флуороурацил, цитарабин, капецита-бин, гемцитабин.
о
Фторурацил (5-Фтор-1-(тетрагидро-2-фуранил)-2,4(Ш,3Н)-тримидиндион). Синоним: Тегафур
Цитостатическое действие фторурацила обусловлено ингибированием тимидилатсинтазы и, как следствие, синтеза ДНК, в результате чего происходит подавление клеточной пролиферации [30].
Высокой эффективностью в лечении поражений центральной нервной системы при острых лейкозах обладает цитарабин - антагонист пиримидина.
он
Цитарабин (4-Амино-1-бета-Б-арабинофуранозил-2(1И)-пиримидинон). Синонимы: Алексан, Цитастадин, Цитозар
Противоопухолевая активность обусловлена ингибированием ДНК-полимеразы образующимся в организме цитарабинтрифосфатом. Кроме того, цитарабин характеризуется выраженным иммуно-депрессивным действием [34].
В лечении немелкоклеточного рака различных органов нашел свое применение гемцитабин -аналог дезоксицитидина.
Гемцитабин (2'-Дезокси-2',2'-дифторцитидин). Синоним: Гемзар
Противоопухолевое действие гемцитабина обусловлено образованием активных метаболитов -ди- и трифосфатом; дифосфат ингибирует рибонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК, а трифосфат встраивается в РНК, что в итоге приводит к подавлению репликации и гибели опухолевой клетки [20].
Представителем противоопухолевых антибиотиков, содержащим в своем составе пиримидино-вое ядро, является блеомицин, цитотоксический эффект которого связан с окислением дезоксирибо-зы, в результате чего происходят одно- и двухцепочечные разрывы ДНК. В соответствии с инструкцией, рекомендуется ограничивать применение блеомицина у лиц с заболеваниями легких в связи с высоким риском развития необратимого легочного фиброза.
Блеомицин ((3-{[(2'-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-Амино-2- [(1S)-3-амино-1-{[(2S)-2,3-диамино-3-оксопропил]амино}-3-оксопропил] -5-метилпиримидин-4-ил}-13-[{[(2R, 3S, 4S,5S, 6S)-3- {[(2R, 3S, 4S,5R, 6R)-4-(карбамоилокси)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} -4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} (Ш-имидазол-5-ил)метил]-9-гидрокси-5-[(Ш)-1-гидроксиэтил]-8,10-диметил-4,7,12,15-тетраоксо-3,6,11,14-тетраазапентадец-1-ил}-2,4'-би-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(диметилl)сульфоний). Синонимы: Бленамакс, Блеоцин, Пинъянмицин
Противоопухолевым препаратом с алкилирующим механизмом действия является допан.
Допан (5-[бис-(2-хлорэтил)амино]-6-метилурацил). Синоним: Хлорэтиламиноурацил
Следствием алкилирования является взаимодействие с нуклеофильными центрами белков и нуклеиновых кислот и, как следствие, блокирование митоза клеток не только в гиперплазированных тканях опухоли, но и в быстро пролиферирующих здоровых тканях. Большая чувствительность к препарату отмечается у клеток злокачественных опухолей лимфатической системы.
Высокой терапевтической активностью обладает иматиниб - препарат первого поколения ингибиторов протеинкиназ. Проведенные клинические исследования препарата показали безопасность и высокую эффективность в лечении хронического миелолейкоза, гиперэозинофильного синдрома и/или хронического эозинофильного лейкоза.
Иматиниб (4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]^-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил] бензамид). Синонимы: Генфатиниб, Гистамель, Имаглив, Иматиб, Неопакс, Филахромин
Противоопухолевое действие реализуется путем блокирования аномального фермента протеин-тирозинкиназы, являющегося триггером опухолевой трансформации, что сопровождается подавлени-
ем пролиферации и индуцирования апоптоза лейкозных клеток [28].
Применение иматиниба существенно увеличивает срок жизни пациентов с миелолейкозом, но, как и большинство препаратов, не лишен такого недостатка, как возникновение к нему резистентности. В связи с этим был синтезирован ингибитор тирозинкиназ второго поколения - нилотиниб [37].
Нилотиниб (4-Метил-Ы-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-
ил)амино]бензамид). Синоним: Тасигна
Являясь ингибитором отдельных иматинибрезистентных мутантных форм тирозинкиназы, нилотиниб оказывает более высокое избирательное действие на лейкемические клетки [31].
Пиримидиновый цикл содержится в составе витаминов и витаминоподобных веществ. Так, оротовая кислота (витамин В13) обеспечивает синтез метионина и пиримидиновых нуклеотидов, а также участвует в метаболизме витамина В12, фолиевой и пантотеновой кислот, тем самым играя существенную роль в образовании белков, обеспечивая анаболическое действие и стимулируя регенераторные процессы в организме.
Оротовая кислота (1,2,3,6-Тетрагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинкарбоновая кислота).
Кроме того, оротовая кислота является транспортером катионов в клетку, повышая их клеточную биодоступность. Оказывает кардиопротективное, антиаритмическое и сосудорасширяющее действие. Кардиотропное действие обеспечивается повышением устойчивости кардимиоцитов к ишеми-ческим изменениям в связи с увеличением концентрации уридинфосфатов [16]. Ранее 8. У^ЬаИ и соавт. (2006) установили, что уридин-5'-трифосфат значительно снижает гибель кардиомиоцитов, индуцированную гипоксией через активацию пуринэргических Р2У рецепторов. Применение уридин-5'-трифосфат снижает уровень кальцификации митохондрий, демонстрируя кардипротекторное действие [38].
Доказано, что соли оротовой кислоты (калиевая и магниевая) используются в качестве переносчиков минералов, поскольку оротовая кислота повышает клеточную биодоступность катионов. В частности, сочетание магния и оротовой кислоты положительно влияет на энергетический метаболизм, структуру мышечной и соединительной ткани и сосудистый тонус, способствуя уменьшению содержания катехоламинов в плазме крови, существенно снижает гиперреактивность мышечной клетки, что обеспечивает противосудорожное действие [12].
В работах ряда авторов показано, что сочетание оротовой кислоты с магнием потенцирует кар-диопротективный эффект оротата магния. Вазодилатационное действие достигается способностью магния изменять мембранный потенциал клетки и увеличивать активность катехол О-метилтрансферазы, которая инактивирует катехоламины и снижает констрикцию гладких мышц микрососудов [12, 25].
Пиримидиновый цикл в своем составе содержит и витамин В1, обладающий метаболическим, иммуностимулирующим, антиоксидантным и ганглиоблокирующим действиями.
Многочисленные эффекты тиамина реализуются через его фосфорилирование с образованием
активной формы - тиаминпирофосфата. Витамин как лекарственный препарат существует в виде гидрофильной формы - тиамина гидрохлорид, тиамина бромид, тиамина мононитрат и липофильной формы - бенфотиамин.
Тиамина гидрохлорид
(3-/(4-Амино-2-метил-5-пиримидинил)метил/-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолия хлорид).
Синоним: Аневрин
Бенфотиамин (Б-/2-//(4-Амино-2-метил-5-пиримидинил) метил/формиламино/-1-/2-фосфоноокси)этил/-1-
пропенил/бензолкарботиоат). Синоним: Бенфогамма
Препараты тиамина считаются одними из важнейших компонентов лечения нейропатий различной этиологии: алкогольной, дисметаболической, в том числе и диабетической, а также радику-лопатий. Витамин В1 широко применяется в офтальмологии в составе комплексного лечения различных видов оптических нейропатий.
В связи с тем, что традиционные препараты витамина В1 являются водорастворимыми соединениями, отмечается относительная недостаточность их эффективности, связанная с ограничением всасывания данного препарата в кишечнике. Это послужило предпосылкой для разработки и внедрения в практику аллитиаминов, в частности, бенфотиамина, который полностью абсорбируется клетками кишечника, где быстро превращается в обычный тиамин [23].
Как отмечалось выше, производные пиримидина оказывают разностороннее терапевтическое действие. Так, к группе антигипертензивных средств относится производное пиримидина - минок-сидил, эффект которого достигается за счет периферического вазодилатирующего действия в связи с активацией калиевых каналов в мембранах клеток сосудистой стенки.
1МН,
Миноксидил (6-(1-Пиперидинил)-2,4-пиримидиндиамин-3-оксид). Синоним: Ригейн
Миноксидил оправдывает свое назначение в ходе лечения тяжелых форм артериальной гипер-тензии, резистентной к терапии другими гипотензивными средствами.
Широкое применение миноксидил нашел также в качестве стимулятора роста волос при андро-ген-зависимой аллопеции. В качестве возможных механизмов указанного действия приводятся усиление ангиогенеза в сосочках кожи, активизация цитопротекторной простагландинсинтазы-1, которая, в свою очередь, стимулирует рост волос и т.д. [33].
При изучении активности новых аналогов пиримидинов обнаружен еще один тип соединений, обладающих широким спектром действия, среди которых и антигипертензивное. По данным, полученным В. А. Макаровым (2003), оксо-диазоло[4,3-с1]пиримидины являются донорами оксида азота и
проявляют антигипертензивную и противоязвенную активность [19].
Выраженным диуретическим действием обладает другой представитель производных пирими-диндиона или аминоурацила - аллацил.
Аллацил угнетает канальцевую реабсорбцию в большей степени ионов натрия и в меньшей -хлора, не оказывая влияния на выделение ионов калия и на активность карбоангидразы и сукцинде-гидрогеназы почек, а также не вызывает изменений рН и сдвигов кислотно-щелочного равновесия. В связи со своим щадящим действием аллацил рекомендуется в качестве мочегонного средства больным с застойными явлениями при сердечно-сосудистой недостаточности и при циррозах печени средней тяжести с явлениями портальной гипертензии.
Одним из широко используемых лекарственных препаратов, представляющих собой производное пиримидо-пиримидина, является дипиридамол, характеризующийся вазодилатирующими, ангио-протективными, антитромбоцитарными и антиадгезивными свойствами.
В механизме действия препарата существенное значение имеет ингибирование фосфодиэстера-зы и повышение содержания цАМФ в тромбоцитах, что приводит к торможению их агрегации. Доказано, что препарат тормозит обратный захват аденозина эритроцитами, что сопровождается повышением его концентрации в крови, активацией аденилатциклазы и увеличением, в свою очередь, содержания цАМФ в тромбоцитах. Дипиридамол стимулирует высвобождение простациклина эндотели-альными клетками, угнетает образование тромбоксана А2. Вазодилатирующее действие проявляет в связи с ингибированием аденозиндезаминазы. Ангиопротективные свойства дипиридамола обусловлены влиянием его на эндотелий сосудов в связи с повышением синтеза простациклина и оксида азота. У дипиридамола отмечены такие свойства, как подавление пролиферации клеток сосудистой стенки, что позволяет ингибировать процесс формирования атеросклеротических бляшек [4].
Рассматриваемое производное пиримидина оказывает и иммуностимулирующее действие путем индукции сниженной продукции а- и у интерферонов, повышая тем самым неспецифическую резистентность организма [13].
Еще одним представителем производных 3-оксипиридина является мексидол, обладающий поликомпонентным спектром фармакологических эффектов (мембранотропные, антигипоксические, антиоксидантные, церебропротективные, ноотропные и адаптогенные) и многофакторным механизмом действия. Наиболее важными компонентами механизма действия препарата являются его анти-оксидантные, мембранотропные эффекты, способность модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов и восстанавливать нейромедиаторный баланс [9].
Аллацил (1-аллил-3-этил-6-аминурацил) Синонимы: Аминоместрадин. Аминометрамид. Катапирин. Миетин. Миктин
Дипиридамол (2,2',2",2"'-[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-ё] пиримидин 2,6-диил)динитрило]тетракис[этанол]). Синонимы: Курантил, Парседил, Пенселин, Персантин, Тромбонил
Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат). Синонимы: Мексифин, Мексидант, Мексикор
Лидирующее положение среди урикостатических препаратов занимает производное пирими-динов - аллопуринол.
Аллопуринол (1,5-Дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ё]пиримидин-4-он).
Синонимы: Аллупол, Пуринол, Ремид, Тиопуринол, Милурит
Препарат ингибирует ксантиноксидазу, нарушает трансформацию гипоксантина, что приводит к ограничению синтеза мочевой кислоты и в дальнейшем к постепенному снижению уратов в сыворотке крови, предотвращая их отложение в тканях. Аллопуринол показан в качестве патогенетического средства для лечения как острого, так и хронического подагрического артрита.
В последнее время рассматривается вопрос о необходимости включения урикодепрессоров в терапию больных сахарным диабетом 2 типа, которые нормализуют последствия нарушений пурино-вого обмена. Доказано, что применение аллопуринола приводит к нормализации мочекислого метаболизма и углеводного обмена.
Аналоги пиримидиннуклеозидов часто рассматриваются как препараты с иммунотропным, ан-тиоксидантным, регенерирующим и противовоспалительным действием. Классическими представителями этой группы являются метилурацил и оксиметилурацил.
Метилурацил (2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин2,4-Диоксо-5-гидрокси-6-метилурацил-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин). Синонимы: Метацил, Стизамет
Механизм действия окси- и метилурацила заключается в опосредованной активации синтеза нуклеиновых кислот путем ингибирования ферментов катаболизма пиримидинов, в частности, ури-динфосфорилазы. Наиболее сильное анаболическое действие эти препараты проявляют по отношению к органам желудочно-кишечного тракта, что объясняет широкое применение окси- и метилура-цила для ускорения заживления ран, язв, при хронических гастритах, патологии печени и снижении активности иммунной системы [35]. Оксиметилурацил обладает также выраженным гепатопротек-торным действием, проявляющимся в улучшении печеночного метаболизма, усилении антитоксической и экскреторной функции печени [26].
Метилурацилы обладают выраженной антиоксидантной активностью, позволяющей стабилизировать клеточные мембраны, активировать биоэнергетические процессы, усиливать действие анти-оксидантных ферментов.
Аналоги пиримидиннуклеозидов оказывают поливалентное влияние на иммуногенез, проявляющееся в индукции синтеза интерферонов, повышении фагоцитарной активности лейкоцитов.
Ксимедон (гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин), обладая свойствами эндогенных регулятор-ных пептидов, характеризуется по сравнению с метилурацилом более низкой токсичностью и высокой биодоступностью, что, несомненно, делает его перспективным при приеме внутрь.
■NCH2CH2OH
о
Ксимедон (N-ф -оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксопиримидин).
Ксимедон реализует фармакологическое действие несколькими путями. Активируя аденилат-циклазу, он приводит к накоплению цАМФ в клетке, тем самым стимулируя белоксинтетические процессы. Антиоксидантная активность ксимедона объясняется индуцированием активности микро-сомальных оксидаз печени. Иммунотропная и антимутагенная активность ксимедона опосредована воздействием препарата на содержание SH-групп в иммунокомпетентных клетках, в результате наблюдается активация внутриклеточных ферментных систем и синтеза ДНК, что приводит к стимуляции T- и B-звеньев иммунитета. Наряду с регенераторным и иммуностимулирующими эффектами ксимедон оказывает противовоспалительное действие, связанное с мембраностабилизирующим влиянием на клеточном уровне, опосредованное его антиоксидантными свойствами [15].
Заключение. Принимая во внимание широкий спектр фармакологической активности наряду с высоким профилем лекарственной безопасности производных пиримидинов, данная группа веществ в настоящее время рассматривается как основа для синтеза новых потенциальных соединений. В рамках сотрудничества ученых Астраханского и Волгоградского государственных медицинских университетов проводится изучение иммунофармакологических свойств производных пиримидинов, что направлено на расширение арсенала лекарственных средств данной химической группы.
Список литературы
1. Александрова, Л. А. Новые 5-модифицированные пиримидиновые нуклеозиды - ингибиторы роста микобактерий / Л. А. Александрова, Э. Р. Шмаленюк, С. Н. Кочетков, В. В. Ерохин, Т. Г. Смирнова, С. Н. Андреевская, Л. Н. Черноусова // Acta naturae. - 2010. - Т. 2, № 1 (4). - C. 115-118.
2. Алтынбеков, С. А. Биоэквивалентность капсулированных форм пипемидовой кислоты у добровольцев / С. А. Алтынбеков, Г. А. Джолдыгулов, В. Н. Серяков, Я. М. Будач, О. Э. Курилов, В. П. Жердев // Фарма-кокинетика и фармакодинамика. - 2012. - № 2. - С. 30-33.
3. Амбалов, Ю. М. Изучение влияния ламивудина на течение и исходы острого гепатита В / Ю. М. Амбалов, Л. П. Сизякина, О. И. Хоменко, И. Ю. Хоменко, А. А. Хрящиков // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - № 3. - С. 9-12.
4. Барышникова, Г. А. Дипиридамол в общетерапевтической практике / Г. А. Барышникова // Проблемы женского здоровья. - 2007. - Т. 2, № 1. - С. 88-97.
5. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. - Пятигорск, 1996. - 608 с.
6. Белов, А. Е. Токсико-фармакологические свойства новых производных пиримидина : автореф. дис. ... канд. ветеринар. наук / А. Е. Белов. - Уфа, 2000. - 20 с.
7. Богданов, Г. Н. Противосудорожные препараты как биоантиоксиданты в условиях стресса. / Г. Н. Богданов, Д. В. Мищенко, Р. А. Котельникова, Е. С. Фрог, И. И. Файнгольд, Л. В. Татьяненко, О. В. Доброхотова, Я. Р. Нарциссов // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 4. - С. 519-524.
8. Борисова, Н. С. Исследование взаимодействия янтарной и фумаровой кислот с урацилом и его производными / Н. С. Борисова, Г. И. Ишмуратова, О. И. Валиева, И. М. Борисов, Ю. С. Зимин, А. Г. Мустафин // Вестник Башкирского университета. - 2012. - Т. 17, № 4. - С. 1687-1690.
9. Воронина, Т. А. Мексидол : основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т. А. Воронина // Фарматека. - 2009. - № 6. - С. 28-31.
10. Геппе, Н. А. Роль местных антимикробных средств в терапии тонзиллофарингита у детей / Н. А. Геппе, И. А. Дронов // Доктор.Ру. - 2012. - № 9 (77). - С. 26-32.
11. Гимадиева, А. Р. Синтез и биологическая активность производных пиримидина / А. Р. Гимадиева, Ю. Н. Чернышенко, А. Г. Мустафин, И. Б. Абдрахманов // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 5-21.
12. Громова, О. А. Мышечные судороги, повышенная судорожная готовность : роли магния и оротовой кислоты / О. А. Громова, Е. Ю. Егорова, И. Ю. Торшин // Неврология. - 2013.- № 1 (302). - С. 24-25.
13. Долгушина, В. Ф. Влияние дипиридамола на цитокиновый профиль и интерфероны крови у женщин с герпесвирусной (ВПГ I, II) инфекцией и угрозой прерывания беременности в первом триместре / В. Ф. Долгушина, И. И. Долгушин, Е. В. Первушина, Д. Н. Гафурова // Уральский медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 12-16.
14. Зинченко, А. И. Основы молекулярной биологии вирусов и антивирусной терапии / А. И. Зинченко, Д. А. Паруль. - Минск : Высшая школа, 2003. - 174 с.
15. Измайлов, С. Г. Ксимедон : настоящее и будущее / С. Г. Измайлов, В. В. Паршиков // Нижегородский медицинский журнал. - 2002. - № 3. - С. 81-87.
16. Качаева, Е. В. Митохондриальный АТФ-чувствительный калиевый канал и его роль в адаптации организма к гипоксии : автореф. дис. ... канд. биол. наук. / Е. В. Качаева. - Пущино, 2007. - 22 с.
17. Козловская, М. М. Перспективный антидепрессант с анксиолитическим действием в ряду четвертичных солей пиридопиримидинов / М. М. Козловская, С. В. Никитин, Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2004. - Т. 4, № 1. - С. 575-580.
18. Коровина, А. Н. Поиск ингибиторов репликации вируса герпеса : 30 лет после ацикловира /
A. Н. Коровина, М. К. Куханова, С. Н. Кочетков // Бютехнолопя. - 2013. - Т. 6, № 4. - С. 78-85.
19. Макаров, В. А. Синтез и биологическая активность производных 4-нитропиразола и 5-нитропиримидина : автореф. дис. ... д-ра фарм. наук / В. А. Макаров. - М., 2003. - 42 с.
20. Матвеев, В. Б. Гемцитабин (цитогем) в лечении распространенного переходно-клеточного рака мочевого пузыря / В. Б. Матвеев, М. И. Волкова // Онкоурология. - 2008. - № 4. - С. 74-79.
21. Меркель, В. А. Социальные и клинические аспекты выбора антипсихотической терапии: применение препарата рисполюкс при комплексном лечении пациентов-хроников, страдающих шизофренией /
B. А. Меркель, Р. А. Черемин, А. Н. Куликова, Э. А. Смирнова, С. В. Стародубцев // Социальная и клиническая психиатрия. - 2011. - Т. 21, № 2. - С. 93-97.
22. Пашинян, А. Г. Терапия инфекций мочевыводящих путей / А. Г. Пашинян // Медицинский совет. -2011. - № 3-4. - С. 46-47.
23. Раменская, Г. В. Клинико-фармакологические аспекты применения препаратов витамина В1 с различной растворимостью в жирах и водных средах / Г. В. Раменская, О. А. Петухова, В. В. Смирнов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 4. - С. 67-70.
24. Рауш, Е. Р. Определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидоза к флуконазолу и во-риконазолу по международным стандартам / Е. Р. Рауш, И. В. Выборнова, Е. В. Шагдилеева, Н. В. Васильева, Т. С. Богомолова, С. Н. Хостелиди, Н. Н. Климко // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15, № 1. -
C. 60-63.
25. Степура, О. Б. Магния оротат при тяжелой застойной сердечной недостаточности / О. Б. Степура,
A. И. Мартынов // Медицинский совет. - 2012. - № 10. - С. 48-51.
26. Чернов, В. Н. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита печени стареющего организма при экспериментальной интоксикации тетрахлорметаном : автореф. дис. ... канд. мед. наук /
B. Н. Чернов. - М., 2007. - 23 с.
27. Чудецкая, Ю. В. Разработка новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли : автореф. дис. ... канд. хим. наук / Ю. В. Чудецкая. - Нижний Новгород, 2009. - 25 с.
28. Ai, J. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia who develop tyrosine kinase inhibitor-resistant BCR-ABL1 mutations. / J. Ai, R. V. Tiu. // Ther. Adv. Hematol. - 2014. - Vol. 5, № 4. - P. 107-120.
29. Coen, N. Spectrum of activity and mechanisms of resistance of various nucleoside derivatives against y-herpesviruses / N. Coen, S. Duraffour, D. Topalis, R. Snoeck, G. Andrei // Antimicrob. Agents Chemother. - 2014. -Vol. 58, № 12. - P. 7312-7323.
30. Ishikawa, T. Chemotherapy with enteric-coated tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma / T. Ishikawa // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 18. - P. 2797-2801.
31. Heaney, M. L. Sequencing treatment in chronic myeloid leukemia : the first choice may be the hardest / M. L. Heaney // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2014. - Vol. 12, № 8. - P. 502-508.
32. Hobden, J. A. In vitro synergism of trifluorothymidine and ganciclovir against HSV-1 / J. A. Hobden, M. Kumar, H. E. Kaufman, C. Clement, E. D. Varnell, P. S. Bhattacharjee, J. M. Hill // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2011. - Vol. 52, № 2. - P. 830-833.
33. Messenger, A. G. Minoxidil : mechanisms of action on hair growth / A. G. Messenger, J. Rundegren // Br. J. Dermatol. - 2004. - Vol. 150, № 10. - P. 186-194.
34. Pevnitskii, L. A. Genetic aspects of the action of immunosuppressive agents / L. A. Pevnitskii, V. M. Pisarev, L. Iu. Telegin, A. V. Tutel'ian // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. - 1992. - № 4. - P. 52-55.
35. Plecheva, D. V. Oxymethyluracil stimulates reparative regeneration of skin in rats / D. V. Plecheva, E. K. Alekhin // Eksp. Klin. Farmakol. - 2004. - Vol. 67, № 5. - P. 63-66.
36. Wandeler, G. Zidovudine impairs immunological recovery on first-line antiretroviral therapy : collaborative analysis of cohort studies in southern Africa / G. Wandeler, T. Gsponer, L. Mulenga, D. Garone, R. Wood, M. Maskew, H. Prozesky, C. Hoffmann, J. Ehmer, D. Dickinson, M. A. Davies, M. Egger, O. Keiser // AIDS. - 2013. - Vol. 27, № 14. - P. 2225-2232.
37. Wei, J. Nilotinib is more potent than imatinib for treating plexiform neurofibroma in vitro and in vivo / J. Wei, M. Freytag, Y. Schober, W. A. Nockher, V. F. Mautner, R. E. Friedrich, P. W. Manley, L. Kluwe, A. Kurtz // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 10. - P. 1077.
38. Yitzhaki, S. Uridine-5'-triphosphate (UTP) reduces infarct size and improves rat heart function after myo-cardial infarct / S. Yitzhaki, A. Shainberg, Y. Cheporko, B. A. Vidne, A. Sagie, K. A. Jacobson, E. Hochhauser // Biochem. Pharmacol. - 2006. - Vol. 72, № 8. - P. 949-955.
39. Zhang, H. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice / H. Zhang, C. Q. Pan, Q. Pang, R. Tian, M. Yan, X. Liu // Hepatology. - 2014. -Vol. 60, № 2. - P. 468-476.
References
1. Aleksandrova L. A., Shmalenyuk E. R., Kochetkov S. N., Erokhin V. V., Smirnova T. G., Andreevskaya S. N., Chernousova L. N. Novye 5-modifitsirovannye pirimidinovye nukleozidy - ingibitory rosta miko-bakteriy [New 5-modified pyrimidine nucleosides - inhibitors of mycobacterial growth]. Acta naturae, 2010, vol. 2, no. 1 (4), pp. 115-118.
2. Altynbekov S. A., Dzholdygulov G. A., Seryakov V. N., Budach Ya. M., Kurilov O. E., Zherdev V. P. Bi-oekvivalentnost' kapsulirovannykh form pipemidovoy kisloty u dobrovol'tsev [Bioequivalence of encapsulated forms of pipemidic acid in volunteers]. Farmakokinetika i farmakodinamika [Pharmacokinetics and pharmacodynamics], 2012, no. 2, pp. 30-33.
3. Ambalov Yu. M., Sizyakina L. P., Khomenko O. I., Khomenko I. Yu., Khryashchikov A. A. Izuchenie vliyaniya lamivudina na techenie i iskhody ostrogo gepatita B [The study of the effect of lamivudine on the course and outcome of acute hepatitis B]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza [Medical Bulletin of the North Caucasus],
2008, no. 3, pp. 9-12.
4. Baryshnikova G. A. Dipiridamol v obshcheterapevticheskoy praktike. [Dipyridamole in general therapeutic practice]. Problemy zhenskogo zdorov' ya [Problems of female health], 2007, vol. 2, no. 1, pp. 88-97.
5. Belikov V. G. Farmatsevticheskaya khimiya [Pharmaceutical Chemistry] Pyatigorsk, 1996, 608 p.
6. Belov A. E. Toksiko-farmakologicheskie svoystva novykh proizvodnykh pirimidina. Avtoreferat dissertatsii kandidata veterinarnykh nauk [Toxic and pharmacological properties of the new pyrimidine derivatives. Abstract of thesis of Candidate of Veterinary Sciences]. Ufa, 2000, 20 p.
7. Bogdanov G. N., Mishchenko D. V., Kotel'nikova R. A., Frog E. S., Fayngol'd I. I., Tat'yanenko L. V., Dobrokhotova O. V., Nartsissov Ya. R. Protivosudorozhnye preparaty kak bioantioksidanty v usloviyakh stressa [Anticonvulsants as bioantioxidants in stress conditions]. Biomeditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry], 2009, vol. 55, no. 4, pp. 519-524.
8. Borisova N. S., Ishmuratova G. I., Valieva O. I., Borisov I. M., Zimin Yu. S., Mustafin A. G. Issledovanie vzaimodeystviya yantarnoy i fumarovoy kislot s uratsilom i ego proizvodnymi [Study of the interaction of succinic and fumaric acids with uracil and its derivatives]. Vestnik Bashkirskogo universiteta [Bulletin of Bashkir University], 2012, vol. 17, no. 4, pp. 1687-1690.
9. Voronina T. A. Meksidol: osnovnye neyropsikhotropnye effekty i mekhanizm deystviya [Meksidol: main neuropsychotropic effects and mechanism of action]. Farmateka [Pharmateka], 2009, no. 6, pp. 28-31.
10. Geppe N. A., Dronov I. A. Rol' mestnykh antimikrobnykh sredstv v terapii tonzillofaringita u detey [The role of local antimicrobial agents in the treatment of tonsillopharyngitis of children]. Doktor.Ru [Doctor.Ru], 2012, vol. 9, no. 77, pp. 26-32.
11. Gimadieva A. R. Chernyshenko Yu. N., Mustafin A. G., Abdrakhmanov I. B. Sintez i biologicheskaya ak-tivnost' proizvodnykh pirimidina [Synthesis and biological activity of the pyrimidine derivatives]. Bashkirskiy khimich-eskiy zhurnal [Bashkir Chemistry Journal], 2007, vol. 14, no. 3, pp. 5-21.
12. Gromova O. A. Egorova E. Yu., Torshin I. Yu. Myshechnye sudorogi, povyshennaya sudorozhnaya gotov-nost': roli magniya i orotovoy kisloty [Muscle cramps, increased convulsive readiness: the role of magnesium and orotic acid]. Nevrologiya [Neurology], 2013, no. 1 (302), pp. 24-25.
13. Dolgushina V. F., Dolgushin I. I., Pervushina E. V., Gafurova D. N. Vliyanie dipiridamola na tsitokinovyy profil' i interferony krovi u zhenshchin s gerpesvirusnoy (VPG I, II) infektsiey i ugrozoy preryvaniya beremennosti v pervom trimestre. [Effect of dipyridamole on the cytokine profile and blood interferons in women with herpes (HSV I, II) infection and the risk of miscarriage in the first trimester.]. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal [Ural Medical Journal],
2009, no. 3, pp. 12-16.
14. Zinchenko A. I., Parul' D. A. Osnovy molekulyarnoy biologii virusov i antivirusnoy terapii [Fundamentals of molecular biology of viruses and antiviral therapy], Minsk, Vysshaya shkola, 2003, 174 p.
15. Izmaylov S. G., Parshikov V. V. Ksimedon: nastoyashchee i budushchee [Xymedon: present and future]. Nizhegorodskiy medicinskiy zhurnal [Nizhny Novgorod Medical Journal], 2002, no. 3, pp. 81-87.
16. Kachaeva E. V. Mitokhondrial'noy ATF-chuvstvitel'nyy kalievyy kanal i yego rol' v adaptatsii organizma k gipoksii. Avtoreferat dissertatsii kandidata biologicheskikh nauk [Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel and its role in adaptation to hypoxia. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences], Pushchino, 2007, 22 p.
17. Kozlovskaya M. M., Nikitin S. V., Molodavkin G. M., Voronina T. A. Perspektivnyy antidepressant s anksi-oliticheskim deystviem v ryadu chetvertichnykh soley piridopirimidinov [Perspective antidepressant with anxiolytic effects in a series of quaternary salts of pyridopyrimidines]. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya [Psy-chopharmacology and Biological Narcology], 2004, vol. 4, no. 1. pp. 575-580.
18. Korovina A. N., Kukhanova M. K., Kochetkov S. N. Poisk ingibitorov replikatsii virusa gerpesa: 30 let posle atsiklovira [Search of inhibitors of herpes virus replication: 30 years after acyclovir]. Biotekhnologiya [Biotehnology], 2013, vol. 6, no. 4, pp. 78-85.
19. Makarov V. A. Sintez i biologicheskaya aktivnost' proizvodnykh 4-nitropirazola i 5-nitropirimidina: Avtoreferat dissertatsii doktora farmokologicheskikh nauk [Synthesis and biological activity of derivatives of 4-nitropyrazole and 5-nitropyrimidine. Abstract of thesis of Doctor of Pharmacological Sciences], Moskva, 2003, 42 p.
20. Matveev V. B., Volkova M. I. Gemtsitabin (tsitogem®) v lechenii rasprostranennogo perekhodno-kletochnogo raka mochevogo puzyrya [Gemcitabine (tsitogem®) in the treatment of advanced transitional cell carcinoma of the bladder]. Onkourologiya [Oncourology], 2008, no. 4, pp. 74-79.
21. Merkel' V. A., Cheremin R. A., Kulikova A. N., Smirnova Je. A., Starodubtsev S. V. Sotsial'nye i kliniches-kie aspekty vybora antipsikhoticheskoy terapii: primenenie preparata rispolyuks pri kompleksnom lechenii patsientov-khronikov, stradayushchikh shizofreniey [Social and clinical aspects of the choice of antipsychotic therapy: use of the drug rispolyuks in complex treatment of chronic patients with schizophrenia]. Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya [Social and Clinical Psychiatry], 2011, vol. 21, no. 2, pp. 93-97.
22. Pashinyan A. G. Terapiya infektsiy mochevyvodyashchikh putey [Treatment of urinary tract infections]. Medicinskiy sovet [Medical Council], 2011, no. 3-4, pp. 46-47.
23. Ramenskaya G. V., Petukhova O. A., Smirnov V. V. Kliniko-farmakologicheskie aspekty primeneniya pre-paratov vitamina B1 s razlichnoy rastvorimost'yu v zhirakh i vodnykh sredakh [Clinico-pharmacological aspects of the use of vitamin B1 preparations with different solubility in fats and water environments]. Nevrologiya, neyropsikhiatri-ya, psikhosomatika [Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics.], 2012, no. 4, pp. 67-70.
24. Raush E. R., Vybornova I. V, Shagdileeva E.V., Vasil'eva N. V., Bogomolova T. S, Khostelidi S. N., Klim-ko N. N. Opredelenie chuvstvitel'nosti vozbuditeley invazivnogo kandidoza k flukonazolu i vorikonazolu po mezhdu-narodnym standartam [Determination of the sensitivity of pathogens of invasive candidiasis to fluconazole and voriconazole by international standards]. Problemy meditsinskoy mikologii [Problems of Medical Mycology], 2013, vol. 15, no. 1, pp. 60-63.
25. Stepura O. B., Martynov A. I. Magniya orotat pri tyazheloy zastoynoy serdechnoy nedostatochnosti [Magnesium orotate in severe congestive heart failure]. Meditsinskiy sovet [Medical Council], 2012, no. 10, pp. 48-51.
26. Chernov V. N. Perekisnoe okislenie lipidov i antioksidantnaya zashchita pecheni stareyushchego organizma pri eksperimental'noy intoksikatsii tetrakhlormetanom. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Lipid peroxidation and antioxidant protection of liver of the aging organism in experimental carbon tetrachloride intoxication. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences], Moscow, 2007, 23 p.
27. Chudetskaya, Yu. V. Razrabotka novykh lekarstvennykh preparatov na osnove kristafona i ego serebryanoy soli. Avtoreferat dissertatsii kandidata khimicheskikh nauk [The development of new drugs based on kristafon and its silver salt. Abstract of thesis of Candidate of Chemical Sciences], Nizhniy Novgorod, 2009, 25 p.
28. Ai J., Tiu R. V. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia who develop tyrosine kinase inhibitor-resistant BCR-ABL1 mutations. Ther. Adv. Hematol., 2014, vol. 5, no. 4, pp. 107-120.
29. Coen N., Duraffour S., Topalis D., Snoeck R., Andrei G. Spectrum of activity and mechanisms of resistance of various nucleoside derivatives against y-herpesviruses. Antimicrob. Agents Chemother., 2014, vol. 58, no. 12, pp. 7312-7323.
30. Ishikawa T. Chemotherapy with enteric-coated tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol., 2008, vol. 14, no. 18, pp. 2797-2801.
31. Heaney M. L. Sequencing treatment in chronic myeloid leukemia: the first choice may be the hardest. Clin. Adv. Hematol. Oncol., 2014, vol. 12, no. 8, pp. 502-508.
32. Hobden J. A., Kumar M., Kaufman H. E., Clement C., Varnell E. D., Bhattacharjee P. S., Hill J. M. In vitro synergism of trifluorothymidine and ganciclovir against HSV-1. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, vol. 52, no. 2, pp. 830-833.
33. Messenger A. G., Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth. Br. J. Dermatol., 2004, vol. 150, no. 10, pp. 186-194.
34. Pevnitskii L. A., Pisarev V. M., Telegin L. Iu., Tutel'ian A. V. Genetic aspects of the action of immunosuppressive agents. Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk., 1992, no. 4, pp. 52-55.
35. Plecheva D. V., Alekhin E. K. Oxymethyluracil stimulates reparative regeneration of skin in rats. Eksp. Klin. Farmakol., 2004, vol. 67, no. 5, pp. 63-66.
36. Wandeler G., Gsponer T., Mulenga L., Garone D., Wood R., Maskew M., Prozesky H., Hoffmann C., Ehmer J., Dickinson D., Davies M. A., Egger M., Keiser O. Zidovudine impairs immunological recovery on first-line antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohort studies in southern Africa. AIDS, 2013. vol. 27, no. 14, pp. 2225-2232.
37. Wei J., Freytag M., Schober Y., Nockher W. A., Mautner V. F., Friedrich R. E., Manley P. W., Kluwe L., Kurtz A.. Nilotinib is more potent than imatinib for treating plexiform neurofibroma in vitro and in vivo. PLoS One., 2014, vol. 9, no. 10, pp. 1077.
38. Yitzhaki S., Shainberg A., Cheporko Y., Vidne B. A., Sagie A., Jacobson K. A., Hochhauser E.. Uridine-5'-triphosphate (UTP) reduces infarct size and improves rat heart function after myocardial infarct. Biochem Pharmacol., 2006, vol. 72, no. 8, pp. 949-955.
39. Zhang H., Pan C. Q., Pang Q., Tian R., Yan M., Liu X. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice. Hepatology, 2014, vol. 60, no. 2, pp. 468-476.
