CC BY
56
УДК 616.155.16:616.155.1:616.153.455.01]-092-036(048/8) DOI: 10.22141/2224-0721.16.1.2020.199131
Радченко О.М. G, Королюк О.Я. ©
Льв1вський нацональний медичний ун1верситет 1м. Данила Галицького, м. Льв1в, Укра'на
Глкований гемоглобш: мехашзми утворення та клшчне значення (огляд лiтератури i власш дослiдження)
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2020;16(1):69-75. doi: 10.22141/2224-0721.16.1.2020.199132
Резюме. PiBeHb глкованого гемоглобну (HbA1c) свдчить про вмст в органзмi юнцевих. продукт'в поси-леного глкозилювання (advanced glycation end products, AGE), однак на практиц потреба у його визначеннi недооц'тюеться. З метою обговорення д'агностичного та прогностичного значення HbA1c проведено огляд лтератури, проанал'зовано результати обстеження 116 хворих на iшемiчну хворобу серця з детальним анал'зом метабол'зму вуглево^в, включаючи проспективне спостереження за ними впродовж 40 мся-щв. Встановлено, що р'вень HbA1c св'щчить про вм'ют AGE, як стимулюють продукцию вльних радикал'в та окисну модифкацю протеМв i лЫд/в, зменшують клтинний транспорт, активують запальн'1 цитокни та хемоюни, викликають iмуннi реакцп та мутац'И, пдвищують активнсть молекул адгезп та порушують функцю рецептор '1в. Обговорюеться )х роль у патогенезi багатьох захворювань — артер'ально)' ппертензп, д'абетичних. судинних ускладнень, нефропати, атеросклерозу, хвороби Альцгеймера, деменцп, катаракти, передчасного старння, втрати м'язово)' маси, поганого загоення ран та злояксних пухлин тощо. За влас-ними даними, HbA1c е маркером незадовльного метаболiчного контролю впродовж остан^х трьох мюя^в, судинних ускладнень при цукровому дабет (ЦД), коронарно) патолог':)', дислiпiдемiй, ¡нсул'морезистентнос-т, системного запалення та високо)' ймов 'рност виникнення ЦД у найближч'1 три роки. Цей показник до-зволяе диференц':ювати гостру стресову та хрончну пперглкемП. Вм'ют HbA1c слд контролювати не тльки у хворих на ЦД, але й в ос'б похилого i старечого в':ку, кур^в, па^ен^в з атеросклеротичним ураженням судин та хел '1кобактерною '¡нфекц '1ею.
Ключовi слова: глкований гемоглобн; цукровий д'абет; iшемiчна хвороба серця; кардоваскулярний ризик
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Вступ
У 2019 рощ оприлюднено оновлеш бвропейсьы настанови щодо ведення дiабету, предiабету та сер-цево-судинних захворювань (ССЗ), яы не сттьки окреслили шдходи до дiагностики цукрового дiа-бету (ЦД), скшьки акцентували увагу на визначен-ш кардюваскулярного ризику та веденш пащенпв i3 супутшми ССЗ. Вщповщно до цих рекомендацш, (пре-^абет дiагностують як за глiкемiчними критерь ями (глiкемiя натще, через двi години шсля стандартного навантаження глюкозою або випадкова), так i за вмютом у кровi глтэваного гемоглобшу (HbAlc),
рiвень якого > 6,5 % е критерieм ЦД [1]. Однак власна практика показуе, що амейш лiкарi недостатньо обь знаш з потребою визначення i контролю НЬА1с [2— 4], який не входить до перелшу обов'язкових безко-штовних дослщжень, хоча i згадуеться у наказi МОЗ Укра!ни № 1118 вiд 21.12.2012 р. «Про затвердження та впровадження медико-технолопчних докуменпв зi стандартизаци медично! допомоги при ЦД 2-го типу». Це зумовлюе потребу обговорення дiагнос-тичного та прогностичного значення рiвня НЬА1с у практицi лiкаря загально! практики, що i стало метою ще! роботи.
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденцй: Радченко Олена MMpoaiaBiBHa, доктор медичних наук, професор, завщуюча кафедрою внутршньоТ медицини № 2, Лшвський нацюнальний медичний ушверситет iMeHi Данила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Львiв, 79010, Укра'на; e-mail: olradchenko@gmail.com; контактний тел. +380679396439.
For correspondence: Olena Radchenko, MD, PhD, Professor, Head of the Department of internal medicine 2, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Pekarska st., 69, Lviv, 79010, Ukraine;
e-mail: olradchenko@gmail.com; contact phone: +380679396439.
Full list of author information is available at the end of the article.
Матерiали та методи
Пошук за ключовими словами «глшований гемо-глобш», «HbAlc», «кiнцевi продукти посиленого rai-козилювання» (advanced glycation end products, AGE) в 6a3i PubMed та у вгтчизнянш перiодицi включив близько 38 000 посилань, з яких обрано публшаци про утворення HbAlc та кшшчш аспекти його ви-значення.
Власне дослщження полягало в обстеженш та спо-стереженнi впродовж 40 мюящв 116 пацieнтiв (51 жшка, 65 чоловiкiв, медiана вiку — 63 роки) з iшемiчною хворобою серця (1ХС). Окрiм обстежень за протоколом, визначено HbAlc методом юнообмшно!' хроматогра-фй' (набiр HUMAN, Шмеччина), проведено стандарт-ний оральний глюкозотолерантний тест, визначено iнсулiн i С-пептид методом твердофазово!' ензимно!' iмуносорбцil (набори DRG Instrumentals GmbH, Hi-меччина). Чутливiсть печiнки до шсулшу оцiнювали за iндексами HOMA та QUIKI, чутливiсть периферiйних тканин — за шдексами Gutt, Cederholm i Matsuda; су-марну секрецiю шсулшу — за площею пiд кривою ш-сулiну (ППК 10_120.) та шдексом de Fronzo, ранню — за ППК 10_30., iндексами Wareham i Filips, пiзню — за ППК 130_120. та iндексом Stumvoll [5].
Статистичну обробку проводили непараметрични-ми методами (тест Фiшера i критерiй Манна — Уíтнi; коефщент Кендалла т для кореляцiй; кумулятивна частка виживання, F-тест Кокса за методом Капла-на — Меера), за рiвень значимостi приймали 0,05.
Клшчне дослiдження проводилось iз дотриманням передбачених у таких випадках заходiв безпеки для здоров'я пацieнта, захисту його прав, людсько!' пднос-ri та морально-етичних норм вiдповiдно до принципiв Гельсшсько!' декларацй' прав людини, Конвенцй' Ради бвропи про права людини i бiомедицини, вiдповiдних закошв Укра'ни; дозволу комiсií iз бюетики (протокол № 1 засiдання комюи з питань етики при Львiвському нацюнальному медичному унiверситетi iменi Данила Галицького вiд 24 сiчня 2019 року).
Результати
Утворення HbA1с — це фiзiологiчний процес неферментативного приеднання молекул моносахарвддв (глюкози, фруктози) до втьних амiногруп протеí'нiв, який вщбуваеться постiйно, повiльно та необоротно, але значно пришвидшуеться за умов високого рiвня глюкози. Внаслiдок цього виникають глiкованi протеши зi змiненими властивостями, здатнi реагувати з шшими бiлками, утворюючи незворотнi зв'язки через карбонiловi групи. Отже, утворюються велиы нероз-чиннi агрегати змшених протеí'нiв, вiдомi як глшоток-сини, або кiнцевi продукти посиленого глшозилюван-ня (AGE) [6]. DIiкозилюeться не лише гемоглобш, а й протеши нейрошв, ендотелiоцитiв, колагену, еласти-ну, ферменпв, iмунопротеlнiв. З вiком AGE накопи-чуються у багатьох тканинах. 1х надмiрне утворення пов'язують iз хворобою Альцгеймера, атеросклерозом та вшовою дегенерацieю макули, що переважають у старших вшових групах. Окрiм старшня, глшозилю-ванню сприяють курiння, хрошчний алкоголiзм, ожи-
ршня, хоча внески цих чинниив залишаються диску-сшними [7—9]. Отже, в умовах хрошчно1 гiперглiкемii та дй несприятливих факторiв, фiзiологiчний процес глiкозилювання значно пришвидшуеться та при-зводить до утворення надшру AGE, яи мають пряму ушкоджуючу даю.
Неферментативне глiкозилювання колагену шири призводить до вкорочення, витончення та втрати його структурованость Отже, рубщ будуть тоншими, а час загоення ран — довшим [10]. Гшкозилювання колагену IV типу, основного компонента базально1 мембрани клубочив нефронiв, призводить до змiни ii ультраструктури та пропускноi' здатностi з розвитком нефропатii [11].
Дисфункцiя мембран можлива i в iнших клггинах. Зокрема, посилення проникностi глюкози всередину еритроципв, сприяе не тiльки утворенню НЬА1с, а й виходу аденозинтрифосфатаз, що порушуе механiчнi властивостi еритроципв, послаблюе i'x еластичнiсть, знижуе осмотичну резистентнють, посилюе адгезiю та сприяе утворенню мiкротромбiв [12]. З-помiж уах показникiв загального аналiзу кровi НЬА1с прямо та iстотно корелював ттьки з шириною розподiлу ери-троципв (RDW) — iндексом гетерогенностi розмiрiв циркулюючих еритроцитiв [12], пiдвищення якого вказуе на порушення еритропоезу та разом з показ-никами MCV i МСНС використовуеться для уточнен-ня причини анемп. Цiкаво, що дослiдження останнix роыв вказують на кореляци RDW з маркерами запа-лення та окисного стресу, а також серцевою недостат-нютю, загальною i серцево-судинною смертнiстю у хворих на ЦД [13, 14].
Нещодавно з'ясовано, що ймовiрним меxанiзмом структурних змш мембрани Бруха та виникнення вшово! дегенерацп макули е глiкозилювання фiбро-нектину [15], багатофункцiонального глшопротешу, що мютиться у позаклiтинному матриксi та вщграе важливу роль в адгезп, м^рацп, ростi й диферен-щаци клiтин i захисних реакцiяx — гемокоагуляцп, загоюваннi ран, елiмiнацil стороннього бшка тощо. Це один з компоненпв первинно1 матрицi епiтелiза-цп рани, куди з кра1в рани м^рують кератиноцити, що сприяе процесу грануляци [16]. В експеримен-тальнш твариннiй моделi дiабету встановлено, що фiбронектин вiдiграе роль лiганда для рецепторiв ш-тегрину, якi експресуються на поверхш кератиноци-тiв. Елкозилювання маскуе зв'язувальний сайт i порушуе взаемодш з iнтегрином [17], що розглядаеться як один з можливих меxанiзмiв поганого загоення ран у хворих на ЦД.
Епкотоксини стимулюють утворення активних форм кисню, викликаючи окисний стрес, впливають на апоптоз та посилюють експресш гешв, залучених у реалiзацiю xронiчниx запальних реакцiй [2, 6]. Дослщження ролi AGE у патогенезi дiабетичниx виразок стопи пiдтвердило i'x здатнють активувати макрофаги через сигнальний шлях NF-kB. Це викликае експре-сш макрофагами принаймнi 13 прозапальних цито-кiнiв i 10 xемокiнiв, активацш 11 антиапоптичних та супресiю трьох проапоптичних гешв, а також змен-
шуе експресiю двох рецепторiв, необхщних для ефек-тивного фагоцитозу — CD 36 та скавенджер-рецепто-piB 1-го типу класу B. Як джерело енерги активованi макрофаги використовують винятково глюкозу, вна-слiдок чого 1х метаболiчна активнiсть суттево збшь-шуеться. Отже, формуеться так званий персистуючий запальний фенотип макpофагiв, що пояснюе повшь-не завершення запалення i погане загоення хpонiчних дiабетичних виразок [18].
Внаслiдок глiкозилювання лшопроте'1шв акти-вуеться катаболiзм лшопроте1шв високо'1 щiльностi (ЛПВЩ), що значно зменшуе 1х концентpацiю. При-еднання глюкози змiнюе структуру аполшопротешу В (апоВ) — маркера захвату рецепторами лшопроте'1шв низько'1 щiльностi (ЛПНЩ). Атеpогеннiсть глтэзи-льованих апоВ суттево вища, як i здатнiсть до окис-нення. Утвореш глiкоокси-ЛПНЩ pозпiзнаються вже не класичними рецепторами, а так званими рецепто-pами-смiттяpами на макрофагах. 1х захват макрофагами посилюеться, але внутpiшньоклiтинний розпад вiдбуваеться повiльно. Це стимулюе перетворення макpофагiв у шнисп клiтини, що запускае або при-скорюе атерогенез, активуе агpегацiю тромбоципв та вивiльнення молекул адгезп до ендотелш [7, 19]. DIiкоокси-ЛПНЩ мають також iмуногеннi власти-востi — 1х комплекси з антитiлами ще бiльше сти-мулюють утворення тнистих клiтин та посилюють агpегацiю тромбоципв [7]. Неспpиятливi впливи AGE шдсумоваш на рис. 1.
З огляду на зазначене AGE вщграють роль у па-тогенезi найpiзноманiтнiших патолопчних станiв, зо-крема аpтеpiальноl гшертензп, судинних дiабетичних ускладнень, нефропатп, атеросклерозу коронарних i/або пеpифеpiйних аpтеpiй, хвороби Альцгеймера, деменцп та зниженнi когштивних функцiй, катарак-ти, передчасного старшня, втрати м'язово! маси та злоякюних пухлин [2, 6, 7, 20].
Лабораторним кpитеpiем процесу глiкозилювання е НЬА1с, хоча у науковiй лiтеpатуpi зараз обговорюеться клiнiчне значення шшого продукту глiкозилювання — глiкованого альбумшу. Визначення НЬА1с може про-водитись методами рщинно! катiон-обмiнноl хромато-графи пiд низьким тиском або електрофорезу. Нормою вважаеться 4—6 % вщ загального гемоглобiну, а критич-ним piвнем — 9,5 % [4, 6]. Проте, за нашими даними, високий нормальний вмют НЬА1с 5,7—6,0 % слщ також брати до уваги, оскшьки саме вiн виявився точкою вщ-сiку прогностичного аналiзу несприятливих подiй — виникнення ЦД та серцево-судинних ускладнень [2, 3, 21, 22]. Хибш результати вимipювання НЬА1с можуть зустpiчатись у ваптних, в осiб, якi вживають алкоголь, отати або великi дози астрину (ацетильований гемо-глобiн), та отруених свинцем, у пацiентiв iз хрошчною хворобою нирок та уpемiею, гемоглобшопапями, залi-зодефiцитною анемiею [2, 4].
КлМчне значення визначення HbAlc. Шдвищен-ня вмюту НЬА1с е маркером поганого метаболiчного контролю ЦД. Проте цим не обмежуеться його дiа-гностико-прогностичне значення. Вищi показники НЬА1с асоцiюються з атерогенними дислiпiдемiями, активащею симпатично! нервово! системи, судинни-ми ускладненнями ЦД, високим ризиком коронарно! патологГ! та атипового пеpебiгу 1ХС. Навiть високг нор-мальнi значення НЬА1с (> 5,7—6,0 %) вказують на шсу-лiноpезистентнiсть та високу ймовipнiсть виникнення ЦД упродовж найближчих трьох pокiв, дають можли-вють вiддифеpенцiювати гостру стресову гiпеpглiкемiю вщ хpонiчноl, що дозволяе оптимiзувати призначення гiпоглiкемiчних засобiв.
1. Перш за все НЬА1с вважаеться найкращим кри-теpiем якостi метаболiчного контролю у хворих на ЦД [4]. Проведет нами обстеження пащентав з його тд-вищенням показали iстотно вищi показники глiкемil, площi пiд кривою глюкози, нижчу вщповщь iнсулi-
Рисунок 1. Несприятливi впливи накопичення продукта гл'икозилювання
ну на глюкозу, нижч1 р1вн1 секреци шсулшу та меншу чутлив1сть до нього печшки 1 перифер1йних тканин [3, 21, 22]. Однак сл1д зважати на те, що НЬА1с не завжди в1ддзеркалюе р1вень глюкози кров1, оск1льки у трети-ни ос1б з еугл1кем1ею вм1ст НЬА1с був тдвищеним, а у п'ято! частини ошб з г1пергл1кем1ею натще значення НЬА1с вщповщали норм1 [4, 23]. Це подтвердили 1 влас-ш дан1, за якими значення НЬА1с перевищували 5,7 % лише у 62,5 % хворих на ЦД та, що бтьш важливо, у
16.7 % ошб з нормальними показниками глюкозотоле-рантного тесту, яю у даному контекст1 потребують особливо! уваги с1мейних л1кар1в.
2. Р1вень НЬА1с е маркером активност1 синдрому запалення, про що свщчить виявлений нами ютотно вищий вмют високочутливого С-реактивного протешу за умов тдвищення НЬА1с (27,4 [25,1; 33,8] проти 26,1 [15,1; 29,2] мг/л в ос1б з НЬА1с < 5,7 %; р = 0,021). На думку гонконгського дослщника Т.С.Т. Fong (2019), п1двищення маси тта активуе продукц1ю С-реактивного протешу, який пот1м самост1йно поси-люе процеси гл1козилювання та прискорюе утворен-ня НЬА1с [24].
3. Зростання р1вня НЬА1с нав1ть до високих нормальних значень (5,7—6 %) е чутливим прогнос-тичним маркером високого ризику цукрового д1абету впродовж найближчих трьох рок1в, що шдтверджено власним проспективним дослщженням. Виявилось, що прогноз суттево в1др1знявся у групах 1з р1зним значенням НЬА1с (х2 = 14,89; р = 0,0006): ЦД виник у
18.8 % ос1б з НЬА1с < 5,7 %; 60,0 % ос1б з НЬА1с 5,76 % та у 61,1 % з НЬА1с > 6 %, а кумулятивш част-ки виживання становили 72,7, 0 та 37,1 % вщповщ-но (тест Кокса: р1-2 = 0,056, р1-3 = 0,0003, р2-3 > 0,05) (рис. 2).
4. Шкований гемоглоб1н е маркером тсул1норе-зистентност1. За нашими даними, навпъ високий нормальний вмют НЬА1с (> 5,5 %) асоцшеться з1 зни-женням 1ндекс1в ви« (46,7 [39,8; 55,9] проти 58,3 [50,2; 73,9]; р < 0,0001), СеёегМт (31,5 [27,8; 38,7] проти 42,8 [34,0; 55,0]; р < 0,0001), Ма18иёа (2,64 [2,20; 3,96] проти 3,90 [2,85; 5,69]; р = 0,004), а отже, з1 знижен-ням чутливост перифершних тканин до шсулшу. Саме шсулшорезистентнють зумовлюе розвиток метабол1ч-ного синдрому, який патогенетично об'еднуе пору-шення вуглеводного й л1п1дного обм1ну з артер1альною г1пертенз1ею [3, 21, 22]. Цей аспект важливо брати до уваги в клшщ1, оскшьки зниження чутливост тканин до 1нсул1ну, яку можна д1агностувати вже за верхн1ми нормальними значеннями НЬА1с, завжди випереджае д1абетичну г1пергл1кем1ю.
5. Гл1кований гемоглоб1н е маркером судинних ускладнень цукрового д1абету, оскшьки накопичення токсичних продукпв глшозилювання вщбуваеться та-кож субендотел1ально 1 шдвищуе проникн1сть ендо-тел1ю, адгезш кл1тин кров1, хемотаксис моноцит1в/ макрофапв до артер1ально! ст1нки, викликае прол1фе-рац1ю кл1тин гладких м'яз1в [4]. Описана пряма коре-ляц1я м1ж р1внем НЬА1с та судинним ендотел1альним фактором росту й ендотел1ном-1 [25], хоча 1 не вс1ма дослщниками вона п1дтверджена [11]. За шшими да-
ними, гл1козилювання порушуе ендотелшзалежну ре-лаксац1ю судин через зменшення да оксиду азоту [26] та пригн1чуе судинорозширювальн1 властивост1 ери-троцитав [27]. На нашу думку, саме це зумовлюе змшу кл1н1ки 1ХС за умов (пре-)д1абету, що проявляеться бтьш тривалими i/або атиповими нападами стенокар-ди [3, 21, 22]. Проте думка науковщв щодо впливу над-мiрного глiкозилювання на ураження судин не е одно-стайною. Описанi менш вираженi судиннi ураженш в осiб з високим рiвнем НЬА1с, нiж при незначному його шдвищенш [28], а також водсутнють зв'язку НЬА1с iз рiвнем пульсового тиску при ЦД [29]. Однак щ данi лише пiдкреслюють потребу звертати увагу на висоы нормальш показники НЬА1с та визначати тактику ведения таких пацiентiв.
6. Гшкований гемоглобiн е маркером атерогенних дислшдемш, оскшьки корелюе з рiвнями триглiцеридiв (ТГ), ЛПНЩ та атерогеннютю сироватки [7, 19]. Влас-ш дослiдження показали, що у хворих на 1ХС за умов НЬА1с > 5,7 % вмiст у кровi холестерину (ХС) ЛПВЩ був значно нижчим (0,95 [0,88; 1,08] проти 1,22 [0,93; 1,50] ммоль/л; р = 0,0003), а значення коефдаента ате-рогенност та вщношення ТГ/ХС ЛПВЩ — вищими (4,09 [3,36; 5,70] проти 3,67 [2,54; 5,14]; р = 0,039; 1,71 [1,43; 2,10] проти 1,22 [0,80; 1,92]; р = 0,0007 вщповщ-но). За даними Л.М. Стртьчук, шдекс ТГ/ХС ЛПВЩ пов'язаний з активащею системного запалення та синдромом ендогенно! штоксикаци (прямi кореляци з лейкоцитами кровi т = 0,41; р = 0,012 i загальним фь бриногеном т = 0,57; р = 0,006; креатиншом т = 0,42; р = 0,014 i сечовиною т = 0,40; р = 0,020) та схильнютю до гшеркоагуляци (обернений зв'язок з протромбшо-вим часом т = —0,49; р = 0,027) [30]. Iмовiрно, саме процеси глiкозилювання патогенетично пов'язують вiк, курiння, ЦД iз запуском атерогенезу та приско-ренням атеросклеротичного процесу, замикаючи по-рочне коло.
7. Разом iз холестеролемiею та гомоцистеlнемiею НЬА1с вважаеться незалежним прогностичним мета-болiчним маркером ризику коронарноЧ патологи, що
о Ускладнення а Цензуровав
— Група 1 — хворi зi значенням HbAlc < 5,7 %
— Група 2 — XBopi 3i значенням HbAlc 5,7-6,0 %
— Група 3 — XBopi 3i значенням HbAlc > 6 %
ан на вв
£
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0,1
*
4 о -Ш* kkAAA A,
0
° rv.
■■Ar ■■:
ö ■AA----- А
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Час (мюяф)
Рисунок 2. Крив '1 виживання без ЦД (метод Каплана — Меера) у хворих на 1ХС залежно вд вмсту глкованого гемоглобну
дозволяе оцiнити глобальний коронарний ризик не ттьки у хворих на ЦД, але й у Bcix iнших категорiй пацiентiв [4, 21].
8. Зростання рiвня HbAlc у хворих на коронар-ну патолопю до високих нормальних меж (5,5— 6,0 %) та понад норму вказуе на високу ймовiрнiсть атипового перебiгу mirnHHUx проявiв 1ХС, передусiм больових нападiв. За нашими даними, у таких па-щенпв удвiчi частiше спостерiгались атиповi прояви гострого коронарного синдрому (43,6 проти 22,1 %; р = 0,019), а тривалють ангшозних присту-шв була довшою (20 [15; 30] проти 15 [10; 20] хви-лин, р = 0,030).
9. Рiвень НЬА1с корелюе i3 симпатикотонiею, свiдченням чого е виявлеш нами iстотно вищi зна-чення частоти серцевих скорочень (88 [75; 100] проти 77 [65; 91] уд/хв; р = 0,031) та шдексу симпатично! активаци 55,5 [51,2; 60,5] проти 51,5 [46,8; 58,7] %; р = 0,041) у хворих на 1ХС за умов значень НЬА1с уже в межах високо! норми (> 5,7 %). Активащя симпатично! нервово! системи викликае тахшардш, артерь альну гiпертензiю, пiдвищуе кардiоваскулярний ризик i ризик смертi.
10. Рiвень НЬА1с дозволяе диференцiювати гостру стресову гiперглiкемiю вiд хронiчно! при ЦД, а вщтак оптимiзувати призначення гiпоглiкемiчних засобiв [31]. Це особливо важливо у пацiентiв з гострим коро-нарним синдромом та шшими атеротромботичними ускладненнями (iнсульти, тромбози тощо), в яких часто виникають гострi стресовi гiперглiкемi! з нормаль-ним умiстом НЬА1с [21].
Кшшчне значення глiкованого гемоглобiну про-довжуе вивчатись. Новi перспективи вiдкрились тсля встановлення факту пiдвищення вмiсту НЬА1с в осiб, iнфiкованих Helicobacter pylori [32], що визначае додат-ковi напрямки наукових та клiнiчних дослщжень.
Висновки
1. Рiвень НЬА1с свщчить про вмiст в органiзмi АОЕ, якi стимулюють продукцiю вiльних радикалiв та окисну модифiкацiю бшив i лiпiдiв, зменшують клiтинний транспорт, активують запальнi цитокiни, викликають iмуннi реакцй' та мутацй', пiдвищують активнють молекул адгезй'.
2. Шкований гемоглобiн — маркер диференцiацi! гостро! стресово! гiперглiкемi! вiд хронiчно!, поганого метаболiчного контролю впродовж останшх трьох мiсяцiв, судинних дiабетичних ускладнень, шсулшо-резистентностi та ймовiрностi виникнення цукрового дiабету у найближчi 3 роки, а також атерогенно! дисль пiдемi!, системного запалення та атеросклеротичного ураження артерiй.
3. Вмiст НЬА1с слiд контролювати не тiльки у хворих на ЦД, але й в оаб похилого i старечого вiку, кур-цiв, пащентав з атеросклеротичним ураженням судин та хелшэбактерною iнфекцiею.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтересiв та власно! фiнансово! заць кавленостi при пiдготовцi дано! стати.
References
1. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486.
2. Radchenko OM. Glycosylated haemoglobin - metabolic marker of impairment. Problems of Endocrine Pathology. 2008;(1):104-107. (in Ukrainian).
3. Radchenko OM, Korolyuk OYa. Impaired glucose homeostasis in patients with coronary artery disease: changing views for 40 years. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2015;(66):95-98. doi: 10.22141/2224-0721.2.66.2015.75448. (in Ukrainian).
4. Kojic Damjanov S, Deric M, Eremic Kojic N. Glycated hemoglobin A1c as a modern biochemical marker of glucose regulation. MedPregl. 2014;67(9-10):339-344.
5. Korolyuk OYa, Radchenko OM, Horbach LO, Horbach MO. Pathogenetic mechanisms of glucose-insulin regulation in patients with coronary artery disease and concomitant disorders of carbohydrate metabolism. Medical Hydrology and Rehabilitation. 2010;(1):76-85. (in Ukrainian).
6. Office of Medical Products and Tobacco; Center for Devices and Radiological Health. Review criteria for assessment of glycohemoglobin (glycated or glycosylated) hemoglobin in vitro diagnostic devices. Available from: https://www.fda.gov/ regulatory-information/search-fda-guidance-documents/review-criteria-assessment-glycohemoglobin-glycated-or-glycosylated-hemoglobin-vitro-diagnostic. Accessed: March 22, 2018.
7. Alzahrani SH, Baig M, Aashi MM, Al-Shaibi FK, Alqa-rni DA, Bakhamees WH. Association between glycated hemoglobin (HbAlc) and the lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus at a tertiary care hospital: a retrospective study. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:1639-1644. doi:10.2147/DMSO. S222271.
8. Bala M, Meenakshi, Aggarwal S. Correlation of body mass index and waist/hip ratio with glycated hemoglobin in prediabetes. EJIFCC. 2019;30(3):317-324.
9. Urberg M, Shammas R, Rajdev K. The effects of cigarette smoking on glycosylated hemoglobin in nondiabetic individuals. JFam Pract. 1989;28(5):529-531.
10. Van Putte L, De Schrijver S, Moortgat P. The effects of advanced glycation end products (AGEs) on dermal wound healing and scar formation: a systematic review. Scars Burn Heal. 2016;2:2059513116676828. doi: 10.1177/2059513116676828.
11. Bruno CM, Meli S, Marcinno M, Ierna D, Sciacca C, Neri S. Plasma endothelin-1 levels and albumin excretion rate in normotensive, microalbuminuric type 2 diabetic patients. J Biol Regul Homeost Agents. 2002;16(2):114-117.
12. Bhutto AR, Abbasi A, Abro AH. Correlation of Hemoglobin A1c with Red Cell Width Distribution and Other Parameters of Red Blood Cells in Type II Diabetes Mellitus. Cureus. 2019;11(8):e5533. doi: 10.7759/cureus.5533.
13. Al-Kindi SG, RefaatM, JayyousiA, Asaad N, Al Suwaidi J, Abi Khalil C. Red cell distribution width is associated with all-cause and cardiovascular mortality in patients with diabetes. BiomedRes Int. 2017;2017:5843702. doi:10.1155/2017/5843702.
14. Xanthopoulos A, Giamouzis G, Melidonis A, et al. Red blood cell distribution width as a prognostic marker in patients with heart failure and diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):81. doi: 10.1186/s12933-017-0563-1.
15. Thao MT, Gaillard ER. The glycation of fibronectin by glycolaldehyde and methylglyoxal as a model for aging in Bruch's membrane. Amino Acids. 2016;48(7):1631-1639. doi: 10.1007/
s00726-016-2222-3.
16. Berlanga-Acosta J, Schultz GS, López-Mola E, Guillen-Nieto G, García-Siverio M, Herrera-Martínez L. Glucose toxic effects on granulation tissue productive cells: the diabetics' impaired healing. Biomed Res Int. 2013;2013:256043. doi: 10.1155/2013/256043.
17. Jacobsen JN, Steffensen B, Häkkinen L, Krogfelt KA, Larjava HS. Skin wound healing in diabetic ß6 integrin-defi-cient mice. APMIS. 2010;118(10):753-764. doi: 10.1111/j.1600-0463.2010.02654.x.
18. Morey M, O'Gaora P, Pandit A, Hélary C. Hyperglycemia acts in synergy with hypoxia to maintain the proinflammatory phenotype of macrophages. PLoS One. 2019;14(8):e0220577. doi: 10.1371/journal.pone.0220577.
19. Bucala R, Makita Z, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(14):6434-6438. doi: 10.1073/pnas.90.14.6434.
20. Kanaya AM, Barrett-Connor E, Gildengorin G, Yaffe K. Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults: a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort. Arch Intern Med. 2004;164(12):1327-1333. doi: 10.1001/ archinte.164.12.1327.
21. Korolyuk OYa, Radchenko OM, Horbach LO, Horbach MO. Diagnostic approach to patients with ischemic heart disease and newly detected hyperglycemia. Circulation and haemostasis. 2011;(3-4):23-28. (in Ukrainian).
22. Radchenko OM, Korolyuk OYa. Pecularities of is-chemic heart disease course and treatment in patients with glucose metabolism impairment and diabetes mellitus. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2015;(70):11-15. doi: 10.22141/22240721.6.70.2015.72632. (in Ukrainian).
23. Murray AL, Jimenez-Navarrete MF. Calidad del control glicemico segun la hemoglobina glicosidada vs la glicemia en ayunas; analisis en una poblacion urbana y otra rural de diabeticos costarricenses. AMC. 2004 Sept;46(3):139-144 (in Spanish).
24. Fong TCT. Indirect effects of body mass index growth on glucose dysregulation via inflammation: causal moderated mediation analysis. Obes Facts. 2019;12(3):316-327. doi: 10.1159/000500422.
25. ItohM, KazikawaH, Itoh Y, et al. 2704 The relationship between glycemic control and plasma VEGF and ET-1 concentration in diabetic patients. In: Abstracts of the 18th International Diabetes Federation Congress. 2003, August 24-29; Paris, France. Diabetes Metab. 2003;29(2 Spec):4S7-4S464.
26. Angulo J, Sanchez-Ferrer CF, Peiro C, Marin J, Rodriguez-Manas L. Impairment of endothelium-dependent relaxation by increasing percentages of glycosylated human hemoglobin: possible mechanisms involved. Hypertension. 1996;28(4):583-592. doi: 10.1161/01.HYP.28.4.583.
27. James PE, LangD, Tufnell-Barret T, Milsom AB, Fren-neaux MP. Vasorelaxation by red blood cells and impairment in diabetes: reduced nitric oxide and oxygen delivery by glycated hemoglobin. Circ Res. 2004;94(7):976-983. doi: 10.1161/01. RES.0000122044.21787.01.
28. Stagnaro-Neri M, Stagnaro S. Semeiotica Biofisica: la manovra di Ferrero-Marigo nella diagnosi clinica della hiperin-sulinemia-insulinoresistenza. Acta Med Medit. 1997;13:125-136 (in Italian).
29. Ugalde-Canitrot A, Bajo-Martinez A, Bernal E. et al. 2703 Evaluation of endothelial function and extracellular matrix turnover in type 2 diabetic patients with elevated ambulatory blood pressure. In: Abstracts of the 18th International Diabetes Federation Congress. 2003, August 24-29; Paris, France. Diabetes Metab. 2003;29(2 Spec):4S7-4S464.
30. StrilchukLM. Calculated parameters of the lipidogram: modern scientific views and correlations with laboratory and instrumental indexes. AML. 2017;23(3):72-78. doi: 10.25040/ aml2017.03.072. (in Ukrainian).
31. Luethi N, Cioccari L, Tanaka A, et al. Glycated Hemoglobin A1c Levels Are Not Affected by Critical Illness. Crit Care Med. 2016;44(9):1692-1694. doi:10.1097/CCM.0000000000001656.
32. Chen J, Xing Y, Zhao L, Ma H. The Association between Helicobacter pylori Infection and Glycated Hemoglobin A in Diabetes: A Meta-Analysis. J Diabetes Res. 2019 Sep;2019:3705264. doi: 10.1155/2019/3705264.
OTpuMaHo/Received 28.10.2019 Pe^H30BaH0/Revised 26.11.2019 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 18.12.2019 ■
Information about authors
Olena Radchenko, MD, PhD, Professor, Head of the Department of internal medicine 2, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine; e-mail: olradchenko@gmail.com; contact phone: +380679396439; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0003-1108-963X
Olga Korolyuk, PhD, Associate Professor at the Department of internal medicine 2, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine; e-mail: olga_korolyuk@ukr.net; contact phone: +380679396439; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0003-4236-2061
Радченко Е.М., Королюк О.Я.
Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого, г. Львов, Украина
Гликированный гемоглобин: механизмы образования и клиническое значение (обзор литературы и собственные исследования)
Резюме. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) свидетельствует о содержании в организме конечных продуктов усиленного гликозилирования (advanced glycation end products, AGE), однако на практике необходимость в его определении недооценивается. С целью обсуждения диагностического и прогностического значения НЬА1с проведен обзор литературы, проанализованы результаты обследования 116 больных ишемической болезнью серца с детальным анализом метаболизма углеводов, включая проспективное
наблюдение за ними на протяжении 40 месяцев. Установлено, что уровень НЬА1с свидетельствует о содержании AGE, которые стимулируют продукцию свободных радикалов и окислительную модификацию белков и липидов, уменьшают клеточный транспорт, активируют воспалительные цитоки-ны и хемокины, вызывают иммунные реакции и мутации, повышают активность молекул адгезии и нарушают функцию рецепторов. Обсуждается их роль в патогенезе многих заболеваний — артериальной гипертензии, диабетических
сосудистых осложнений, нефропатии, атеросклероза, болезни Альцгеймера, деменции, катаракты, преждевременного старения, потери мышечной массы, плохого заживления ран и злокачественных опухолей и др. По собственным данным, НЬА1с является маркером неудовлетворительного метаболического контроля в течение последних трех месяцев, сосудистых осложнений сахарного диабета, коронарной патологии, дислипидемий, инсулинорезистентности, системного воспаления и высокой вероятности возникновения сахарного
диабета в ближайшие три года. Этот показатель позволяет дифференцировать острую стрессовою и хроническую гипергликемии. Содержание НЬА1с следует контролировать не только у больных сахарным диабетом, но и у лиц пожилого и старческого возраста, курящих, пациентов с атеросклероти-ческим поражением сосудов и хеликобактерной инфекцией. Ключевые слова: гликированный гемоглобин; сахарный диабет; ишемическая болезнь сердца; кардиоваскулярный риск
O.M. Radchenko, O.Ya. Korolyuk
Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
Glycated hemoglobin: mechanisms of formation and clinical significance (literature review and own researches)
Abstract. Although the level of glycated hemoglobin (HbAlc) indicates the body content of the advanced glycation end products, its value is underestimated in clinical practice. In order to discuss the diagnostic and prognostic value of HbAlc, we conducted a comprehensive literature review and analyzed the results of own investigation that included clinical examination and laboratory testing of 116 patients with coronary artery disease, with a detailed analysis of carbohydrate metabolism and subsequent follow-up period of up to 40 months. It was found that HbAlc level tends to represent the content of advanced glycation end products, which stimulate free radical production and oxida-tive modification of multiple proteins and lipids, reduce cellular transport, activate pro-inflammatory cytokines and chemokines, cause immune responses and mutations, increase the activity of adhesion molecules, and cause malfunction of receptors. Nowadays, the role of advanced glycation end products is discussed in the pathophysiology of different diseases, such as arterial hy-
pertension, diabetic vascular complications, nephropathy, atherosclerosis, Alzheimer's disease, dementia, cataract, premature aging, loss of muscle mass, poor wound healing, malignant tumors, etc. According to our data, HbAlc not only indicates poor metabolic control within the preceding 3 months, but also is a sensitive marker of vascular diabetic complications, atherogenic dyslipidemia, insulin resistance, systemic inflammation, coronary events, and the risk of transformation to diabetes mellitus during the next 3 years. Besides, HbAlc is an effective tool for differentiation of stress hyperglycemia, which frequently occurs in patients with acute cardiovascular events, and chronic hyper-glycemia caused by overt or latent glucose dysregulation. Blood HbAlc levels should be monitored not only in diabetic patients but also in elder people, smokers, patients with atherosclerotic arterial diseases, and Helicobacter pylori infection. Keywords: glycated hemoglobin; diabetes mellitus; coronary artery disease; cardiovascular risk
